AOFVD
Adult-onset vitelliforme Makuladystrophie: Häufigster Subtyp. Bildet eine graugelbe, runde vitelliforme Läsion in der Makula.
4 Stadien : Prä-Ei-Stadium → Ei-Stadium → Pseudo-Eiter-Stadium → Atrophiestadium. 1)
Musterdystrophie
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was sind Musterdystrophien?
Abschnitt betitelt „1. Was sind Musterdystrophien?“Musterdystrophien des RPE (Pattern Dystrophies of the RPE) sind eine Gruppe erblicher Makuladegenerationen, bei denen sich Lipofuszin im retinalen Pigmentepithel (RPE) ansammelt und charakteristische gelbe bis graugelbe Musterläsionen bildet.
Die Prävalenz wird auf 1/7.400 bis 1/8.200 geschätzt. 1) Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen 50 und 70 Jahren, Frauen sind zu 57–66 % betroffen. 1) Die Vererbung erfolgt häufig autosomal-dominant (AD), es treten aber auch sporadische Fälle auf.
Die Subtypen werden in fünf Kategorien eingeteilt. Die Adult-onset vitelliforme Makuladystrophie (AOFVD) ist die häufigste und am besten untersuchte.
Schmetterlingsdystrophie
Butterfly-shaped dystrophy : Zeigt ein schmetterlingsflügelartiges Pigmentmuster in der Makula.
Merkmale : Ansammlung von gelben, orangen und schwarzen Pigmenten auf RPE-Ebene, die schmetterlingsförmig angeordnet sind.
Retikuläre Dystrophie
Reticular dystrophy : Zeigt eine netzartige Pigmentanordnung. Auch mit Sjögren-Larsson-Dystrophie assoziiert.
Benign concentric annular MD : Seltener Subtyp mit konzentrischem Muster.
Sonstige
Stargardt-ähnliche Dystrophie : Ähnlicher Fundusbefund wie bei Morbus Stargardt, aber autosomal-dominante Vererbung.
Pulverförmige Dystrophie (Fundus pulverulentus) : Feine pulverförmige Pigmentveränderungen in der Makula.
Q
Führt die Musterdystrophie zur Erblindung?
A
In vielen Fällen bleibt das Sehvermögen relativ lange erhalten. Wenn jedoch eine CNV (choroidale Neovaskularisation) oder geografische Atrophie auftritt, schreitet der Sehverlust fort. Regelmäßige Nachsorge ist wichtig. Details siehe Abschnitt « Standardbehandlungen ».
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die Symptome sind relativ mild und schreiten langsam voran.
- Metamorphopsie (Verzerrtsehen) : eine der frühesten Beschwerden. Entsteht durch die Auswirkung der RPE-Schädigung auf die Photorezeptoren.
- Leichter Sehverlust : anfangs ist das Sehvermögen oft erhalten. Kann bei Komplikation durch CNV oder Atrophie schnell abnehmen.
- Zentralskotom : tritt auf, wenn die RPE-Schädigung in der Fovea fortschreitet.
- Farbsehstörung : kann aufgrund einer verminderten Makulafunktion auftreten.
- Nachtsehstörung : bei einigen Subtypen berichtet.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die Stadieneinteilung der AOFVD umfasst 4 Stadien. 1) Nachfolgend sind die Merkmale der einzelnen Stadien aufgeführt.
| Stadium | Bezeichnung | Hauptbefunde |
|---|---|---|
| 1 | Prävitelliform | FAF-Hyperfluoreszenzpunkte, OCT normal bis leichte Veränderungen |
| 2 | Vitelliform | Grau-gelbe runde homogene Läsion, deutliche Hyperfluoreszenz im FAF |
| Stadium 3 | Pseudo-Eiter-Phase | Verflüssigung und Schichtung der dotterartigen Substanz |
| Stadium 4 | Atrophiephase | RPE- und Photorezeptoratrophie, geografische Atrophie |
Bei einseitiger AOFVD wurde ein Zusammenhang mit pachychoroidalen Erkrankungen mit verdickter Aderhaut (SCT 355–669 μm) berichtet. 2)
Q
Kann die Erkrankung nur auf einem Auge auftreten?
A
Normalerweise beidseitig, aber es wurden auch einseitige AOFVD-Fälle berichtet. Bei einseitigen Fällen wird ein Zusammenhang mit Pachychoroid (Aderhautverdickung) vermutet, und die Abgrenzung zum Morbus Best ist besonders wichtig. 2)
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Musterdystrophien sind hauptsächlich erbliche Erkrankungen, aber die verursachenden Gene sind vielfältig, und sporadische Fälle sind nicht selten.
Die wichtigsten verursachenden Gene sind unten aufgeführt.
- PRPH2 (Peripherin/RDS) : das häufigste verursachende Gen. Mutationen werden bei 2–18 % der Fälle identifiziert. 1) Es kodiert ein Strukturprotein der Außensegment-Diskusmembran von Photorezeptoren.
- BEST1 (Bestrophin 1) : auch als VMD2-Gen bezeichnet. Es ist das verursachende Gen des Morbus Best (vitelliforme Makuladegeneration) und kann einen AOFVD-ähnlichen Phänotyp aufweisen. 1)
- IMPG1 und IMPG2 : kodieren für interphotorezeptorale Matrix-Proteoglykane. Sie zeigen einen ähnlichen Phänotyp wie PRPH2-Mutationen. 1)
- Andere Gene und Phänokopien : Ein AOFVD-ähnlicher Phänotyp kann durch mehrere Genanomalien entstehen. Die Abgrenzung zum Morbus Best und Morbus Stargardt ist wichtig. 1)
Da nur bei 2–18 % aller Fälle PRPH2-Mutationen identifiziert werden, bleibt das ursächliche Gen in vielen Fällen unidentifiziert. 1)
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Die Diagnose der Pattern-Dystrophie erfolgt durch eine Kombination charakteristischer Fundusbefunde und verschiedener ergänzender Untersuchungen. Die Abgrenzung zur altersbedingten Makuladegeneration und zum Morbus Best ist von größter Bedeutung.
Wichtigste Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „Wichtigste Untersuchungsmethoden“- Fundus-Autofluoreszenz (FAF) : Bereiche mit Lipofuszinablagerung zeigen eine Hyperfluoreszenz, die das Ausmaß und die Aktivität der Läsionen erkennen lässt. Sie spielt eine zentrale Rolle in der Diagnostik. 1)
- Fluoreszenzangiographie (FA) : Nützlich zum Nachweis und zur Aktivitätsbeurteilung von CNV. Die Transmissions- und Blockierungsmuster der Fluoreszenz bestätigen die Pathologie. 1)
- Indocyaningrün-Angiographie (ICGA) : Wird zur Beurteilung der Aderhautgefäße und des Zusammenhangs mit einer Pachychoroidea eingesetzt. 1)
- Optische Kohärenztomographie (OCT) : Beurteilt die Schnittstruktur der Netzhautschichten. Bestätigt die Schichttrennung von vitelliformem Material, RPE-Atrophie und Veränderungen der Photorezeptorschicht. 1)
- OCT-Angiographie (OCTA) : Ermöglicht den Nachweis von CNV ohne Kontrastmittel. Beurteilt CNV anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von Flusssignalen. 1)
- Elektroretinographie (ERG) : Bei der Pattern-Dystrophie ist sie normal oder leicht abnormal.
- Elektrookulographie (EOG) : Beim Morbus Best zeigt sie eine deutliche Verminderung (Arden-Quotient < 1,5), bei der AOFVD ist sie jedoch in der Regel normal. 1, 2) Dieser Unterschied ist das wichtigste Unterscheidungsmerkmal zum Morbus Best.
Spezielle Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Spezielle Untersuchungen“Die Multispektralbildgebung (MSI) ist für die Beurteilung von AOFVD-Läsionen nützlich. Sie ermöglicht eine detaillierte Bewertung des RPE und der Photorezeptoren im Wellenlängenbereich von 550–850 nm und eignet sich hervorragend zur Identifizierung von RPE-Zerstörungsbereichen mit knotigen Hyperreflexionen. 4)
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Die Differenzialdiagnose von Musterdystrophien ist wichtig, da eine Fehldiagnose die Behandlungsstrategie erheblich beeinflussen kann.
| Erkrankung | Wichtigste Unterscheidungsmerkmale | EOG |
|---|---|---|
| Best-Krankheit (VMD2) | Früher Beginn, ausgeprägte dotterartige Läsionen | Deutlich vermindert |
| Exsudative altersbedingte Makuladegeneration | Hohes Alter, Drusen | Normal |
| Stargardt-Krankheit | ABCA4-assoziiert, oft früher Beginn | Normal bis vermindert |
Q
Was ist der Unterschied zwischen der Pattern-Dystrophie und der altersbedingten Makuladegeneration (AMD)?
A
Die grau-gelben, dotterartigen Läsionen der AOFVD ähneln den Drusen der AMD, was besonders bei älteren Patienten zu Verwechslungen führen kann. Charakteristisch für die AOFVD sind ein normales EOG, eine positive Familienanamnese und ein typisches, musterartiges Hyperfluoreszenzmuster in der Fundusautofluoreszenz (FAF). 1, 2)
5. Standardtherapie
Abschnitt betitelt „5. Standardtherapie“Derzeit gibt es keine kausale Therapie für die Pattern-Dystrophie. Das Hauptziel der Behandlung ist die Behandlung von Komplikationen (CNV, geografische Atrophie) und die Erhaltung der Sehfunktion.
Behandlung bei choroidaler Neovaskularisation (CNV)
Abschnitt betitelt „Behandlung bei choroidaler Neovaskularisation (CNV)“Eine CNV tritt bei 2,1–11,7 % der Fälle auf. 1) Die Anti-VEGF-Therapie (Bevacizumab, Ranibizumab, Aflibercept etc.) ist die wichtigste Behandlungsoption bei CNV.
Durch die Anti-VEGF-Therapie konnte bei 87,5 % der Fälle ein Sehverlust von 3 oder mehr Zeilen verhindert werden. 1)
Die photodynamische Therapie (PDT) ist bei CNV im Rahmen einer Pattern-Dystrophie Berichten zufolge unwirksam. 1)
Bei AOFVD mit ePVAC-ähnlichen Läsionen (exsudativer perifovealer vaskulärer anomaler Komplex) wurde über eine schlechte Reaktion auf die Anti-VEGF-Therapie berichtet. Es wird die Hypothese einer pachychoroidbedingten Gefäßkompression aufgestellt. 3)
Management der geografischen Atrophie (GA)
Abschnitt betitelt „Management der geografischen Atrophie (GA)“Eine geografische Atrophie tritt bei 21,3–26,9 % der Fälle auf. 1) Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, um das Fortschreiten zu verlangsamen; die Überwachung ist die Grundlage.
Sehrehabilitation
Abschnitt betitelt „Sehrehabilitation“Für Patienten mit fortgeschrittener Sehverschlechterung ist die Low-Vision-Rehabilitation mit Lupen, Blendschutzbrillen und Sehhilfen für Sehbehinderte sinnvoll.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen“Das zentrale pathologische Merkmal der Pattern-Dystrophie ist die abnorme Ansammlung von Lipofuszin im RPE.
Mechanismus der Lipofuszin-Akkumulation
Abschnitt betitelt „Mechanismus der Lipofuszin-Akkumulation“Lipofuszin ist ein Komplex aus oxidierten Lipiden und Proteinen, der vom RPE während des Recyclings der Photorezeptor-Außensegmente nicht vollständig verarbeitet werden konnte. Es sammelt sich auch bei normalem Altern an, aber bei der Pattern-Dystrophie führt eine genetische Veranlagung zu einer übermäßigen Ansammlung.
Auswirkungen von PRPH2-Mutationen
Abschnitt betitelt „Auswirkungen von PRPH2-Mutationen“PRPH2 (Peripherin) ist ein Membranprotein, das an den Enden der Diskmembranen der Photorezeptor-Außensegmente exprimiert wird und die Integrität der Diskstruktur aufrechterhält. Eine Funktionsstörung von PRPH2 führt zu einer Fehlbildung und Degeneration der Außensegmente, erhöht die metabolische Belastung des RPE und fördert die Lipofuszin-Akkumulation. 1)
Auswirkungen von BEST1 (Bestrophin-1)-Mutationen
Abschnitt betitelt „Auswirkungen von BEST1 (Bestrophin-1)-Mutationen“BEST1 ist ein Ca²⁺-aktivierter Cl⁻-Kanal, der auf der basolateralen Membran des RPE exprimiert wird. Mutationen stören die Ca²⁺-Homöostase im RPE, was zu einer abnormalen Phagozytose der Außensegmente, Lipofuszin-Akkumulation und Bildung von vitelliformem Material führt. 1)
Pachychoroid- und Gefäßkompressionshypothese
Abschnitt betitelt „Pachychoroid- und Gefäßkompressionshypothese“Bei einseitigen AOFVD-Fällen wird eine verdickte Aderhaut (Pachychoroid) beobachtet, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Kompression der Aderhautgefäße den Blutfluss zum RPE und zu den Photorezeptoren beeinträchtigt. 2, 3) Auch OCTA-Analysen haben Anomalien des Aderhautblutflusses gezeigt, und die Verbindung zum Pachychoroid-assoziierten Krankheitsspektrum wird untersucht. 1)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Bewertung mittels Multispektralbildgebung (MSI)
Abschnitt betitelt „Bewertung mittels Multispektralbildgebung (MSI)“MSI ist eine nicht-invasive Technik, die die Netzhaut über einen breiten Wellenlängenbereich von 550–850 nm abbildet. Bei der Beurteilung von AOFVD-Läsionen können damit RPE-Veränderungen und die räumliche Verteilung von Photorezeptorschäden sichtbar gemacht werden, die mit OCT schwer zu erfassen sind.
Yuan M et al. (2022) führten MSI an drei Augen mit AOFVD durch und identifizierten bei Aufnahmen im Infrarotbereich (850 nm) RPE-Zerstörungsbereiche mit knotigen Hyperreflexionen. 4) Aufnahmen im kurzen Wellenlängenbereich (550 nm) stellten das Ausmaß der Läsionen deutlicher dar und zeigten im Vergleich mit der FAF, dass eine präzise Kartierung von Regionen mit RPE-Funktionsverlust möglich ist.
Stadieneinteilung und automatische Diagnose mittels Deep Learning
Abschnitt betitelt „Stadieneinteilung und automatische Diagnose mittels Deep Learning“Die KI-gestützte Analyse von OCT- und FAF-Bildern schreitet voran. Es wird an der automatischen Identifizierung von AOFVD-Läsionen, der Stadieneinteilung und der Vorhersage der Atrophieprogression geforscht, und eine Validierung in großen Kohorten wird erwartet. 1)
Suche nach ursächlichen Genen durch Whole-Exome-Sequenzierung (WES)
Abschnitt betitelt „Suche nach ursächlichen Genen durch Whole-Exome-Sequenzierung (WES)“Bei herkömmlichen gezielten Genpanel-Tests bleiben viele Fälle von Musterdystrophie ungeklärter Ursache. Durch umfassende Analysen wird erwartet, dass neben PRPH2 weitere Gene und Phänokopien entdeckt werden. 1) Dadurch wird auch die Aufklärung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen erwartet.
Q
Wird Gentherapie in Zukunft möglich sein?
A
Bei Fällen, bei denen das ursächliche Gen wie eine PRPH2-Mutation identifiziert wurde, wird eine Gentherapie mit Adeno-assoziierten Viren (AAV) in der Grundlagenforschung untersucht. Derzeit ist sie jedoch noch nicht klinisch anwendbar und nicht als Standardbehandlung etabliert.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
- Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
- Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
- Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.