Dystrophie en motif

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• Les dystrophies en motif sont un groupe de maladies maculaires héréditaires caractérisées par l’accumulation de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR).
• Elles sont principalement causées par des mutations du gène PRPH2 (périphérine), mais plusieurs autres gènes comme BEST1, IMPG1/2 sont impliqués.
• La prévalence est estimée entre 1/7 400 et 1/8 200, et l’âge d’apparition se situe souvent entre 50 et 70 ans. ¹⁾
• Cinq sous-types sont classés : AOFVD, en ailes de papillon, réticulaire, pseudo-Stargardt, et fundus pulverulentus.
• Les complications importantes sont la néovascularisation choroïdienne (NVC) et l’atrophie géographique (AG), survenant respectivement dans 2,1 à 11,7 % et 21,3 à 26,9 % des cas. ¹⁾
• Il n’existe actuellement aucun traitement curatif. Pour les cas compliqués de NVC, l’anti-VEGF est efficace, évitant une perte de vision d’au moins 3 lignes dans 87,5 % des cas. ¹⁾
• Le diagnostic différentiel avec la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et la maladie de Best est cliniquement important.

1. Qu’est-ce que la dystrophie en motif ?

Les dystrophies en motif de l’EPR (Pattern Dystrophies of the RPE) sont un groupe de dégénérescences maculaires héréditaires caractérisées par l’accumulation de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), formant des lésions jaunes à gris-jaunes en motifs caractéristiques.

La prévalence est estimée entre 1/7 400 et 1/8 200. ¹⁾ L’âge d’apparition se situe souvent entre 50 et 70 ans, avec une prédominance féminine (57 à 66 %). ¹⁾ La transmission est souvent autosomique dominante (AD), mais des cas sporadiques existent.

Les sous-types sont classés en cinq catégories. La dystrophie vitelliforme maculaire de l’adulte (AOFVD) est la plus fréquente et la plus étudiée.

AOFVD

Dystrophie vitelliforme maculaire de l’adulte : sous-type le plus fréquent. Forme une lésion vitelliforme ronde, gris-jaune dans la macula.

4 stades : stade pré-œuf → stade œuf → stade pseudo-empyème → stade atrophique. ¹⁾

Dystrophie en aile de papillon

Butterfly-shaped dystrophy : Présente un motif pigmentaire en aile de papillon dans la macula.

Caractéristiques : Accumulation de pigments jaunes, oranges et noirs au niveau de l’EPR disposée en forme de papillon.

Dystrophie réticulaire

Reticular dystrophy : Présente un arrangement pigmentaire en réseau. Également associée à la dystrophie de Sjögren-Larsson.

Benign concentric annular MD : Sous-type rare montrant un motif concentrique.

Autres

Dystrophie de type Stargardt : Aspect du fond d’œil similaire à la maladie de Stargardt, mais de transmission autosomique dominante.

Dystrophie poudreuse (Fundus pulverulentus) : Fines altérations pigmentaires poudreuses dans la macula.

Q La dystrophie en motif est-elle une maladie qui conduit à la cécité ?

A

Dans de nombreux cas, la vision reste relativement bonne longtemps. Cependant, si une néovascularisation choroïdienne (NVC) ou une atrophie géographique survient, la baisse de vision progresse. Un suivi régulier est important. Voir la section « Traitements standards » pour plus de détails.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Les symptômes sont relativement légers et progressent lentement.

• Métamorphopsie (déformation) : l’une des plaintes les plus précoces. Elle est due à l’effet des lésions de l’EPR sur les photorécepteurs.
• Baisse légère de l’acuité visuelle : au début, la vision est souvent conservée. Elle peut diminuer rapidement en cas de complication par une NVC ou une atrophie.
• Scotome central : apparaît lorsque les lésions de l’EPR au niveau de la fovéa progressent.
• Troubles de la vision des couleurs : peuvent survenir en raison d’une diminution de la fonction maculaire.
• Troubles de la vision nocturne : rapportés dans certains sous-types.

Signes cliniques

La classification en stades de l’AOFVD comporte 4 stades. ¹⁾ Les caractéristiques de chaque stade sont décrites ci-dessous.

Stade	Nom	Principales observations
1	Pré-vitelliforme	Points hyperfluorescents en FAF, OCT normal à modifications légères
2	Vitelliforme	Lésion ronde homogène gris-jaune, hyperfluorescence marquée en FAF
Stade 3	Phase de pseudo-empyème	Liquéfaction et stratification de la substance vitelliforme
Stade 4	Phase atrophique	Atrophie de l’EPR et des photorécepteurs, atrophie géographique

Dans l’AOFVD unilatérale, une association avec une pachychoroïde (épaisseur choroïdienne de 355 à 669 μm) a été rapportée. ²⁾

Q La maladie peut-elle toucher un seul œil ?

A

Habituellement bilatérale, mais des cas unilatéraux d’AOFVD ont été rapportés. Dans les cas unilatéraux, une association avec une pachychoroïde (épaississement choroïdien) est suggérée, et la distinction avec la maladie de Best est particulièrement importante. ²⁾

3. Causes et facteurs de risque

Les dystrophies en motifs sont principalement des maladies héréditaires, mais les gènes responsables sont divers et les cas sporadiques ne sont pas rares.

Les principaux gènes responsables sont indiqués ci-dessous.

• PRPH2 (périphérine/RDS) : le gène le plus fréquemment impliqué. Des mutations sont identifiées dans 2 à 18 % des cas. ¹⁾ Il code une protéine structurale des disques des segments externes des photorécepteurs.
• BEST1 (bestrophine 1) : également appelé gène VMD2. C’est le gène responsable de la maladie de Best (dystrophie maculaire vitelliforme) et peut présenter un phénotype similaire à l’AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 et IMPG2 : codent des protéoglycanes de la matrice inter-photorécepteurs. Ils présentent un phénotype similaire aux mutations de PRPH2. ¹⁾
• Autres gènes et phénocopies : Un phénotype de type AOFVD peut résulter de plusieurs anomalies génétiques. La distinction avec la maladie de Best et la maladie de Stargardt est importante. ¹⁾

Étant donné que des mutations de PRPH2 ne sont identifiées que dans 2 à 18 % de tous les cas, le gène causal reste non identifié dans de nombreux cas. ¹⁾

Hérédité et impact familial

La dystrophie en motifs est souvent héréditaire autosomique dominante, avec une probabilité de transmission de 50 % d’un parent à l’enfant. Si des membres de votre famille présentent des symptômes similaires, veuillez consulter un ophtalmologiste et envisager un conseil génétique. Un dépistage précoce est possible grâce à des examens réguliers du fond d’œil.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic de la dystrophie en motifs repose sur une combinaison de signes caractéristiques du fond d’œil et de divers examens complémentaires. La distinction avec la dégénérescence maculaire liée à l’âge et la maladie de Best est primordiale.

Principales méthodes d’examen

• Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : Les zones d’accumulation de lipofuscine présentent une hyperfluorescence, permettant d’évaluer l’étendue et l’activité des lésions. Elle joue un rôle central dans le diagnostic. ¹⁾
• Angiographie à la fluorescéine (FA) : Utile pour détecter et évaluer l’activité des néovaisseaux choroïdiens (CNV). Les motifs de transmission et de blocage de la fluorescence confirment la pathologie. ¹⁾
• Angiographie au vert d’indocyanine (ICGA) : Utilisée pour évaluer les vaisseaux choroïdiens et la relation avec la pachychoroïde. ¹⁾
• Tomographie par cohérence optique (OCT) : Évalue la structure en coupe des couches rétiniennes. Confirme la séparation des couches de substance vitelliforme, l’atrophie de l’EPR et les modifications des photorécepteurs. ¹⁾
• Angiographie OCT (OCTA) : Permet de détecter les CNV sans agent de contraste. Évalue les CNV par la présence ou l’absence de signal de flux. ¹⁾
• Électrorétinographie (ERG) : Dans la dystrophie en motifs, elle est normale ou légèrement anormale.
• Électro-oculographie (EOG) : Dans la maladie de Best, elle montre une diminution marquée (rapport d’Arden < 1,5), mais dans l’AOFVD, elle est généralement normale. ^{1, 2)} Cette différence est le point clé de distinction avec la maladie de Best.

Examens spéciaux

L’imagerie multispectrale (IMS) est utile pour l’évaluation des lésions de l’AOFVD. Elle permet d’évaluer en détail l’EPR et les photorécepteurs dans la bande de longueurs d’onde de 550 à 850 nm, et excelle dans l’identification des zones de destruction de l’EPR avec des hyperréflectivités nodulaires. ⁴⁾

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel des dystrophies en motif est important, car une erreur de diagnostic peut avoir un impact majeur sur la stratégie thérapeutique.

Maladie	Principaux éléments de différenciation	EOG
Maladie de Best (VMD2)	Début précoce, lésions vitelliformes marquées	Diminution marquée
Dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative	Âge avancé, drusen	Normal
Maladie de Stargardt	Lié à ABCA4, souvent début précoce	Normal à diminué

Q En quoi la dystrophie en motifs diffère-t-elle de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ?

A

Les lésions vitelliformes gris-jaune de l’AOFVD ressemblent aux drusen de la DMLA, ce qui prête à confusion, surtout chez les patients âgés. Les caractéristiques de l’AOFVD sont un EOG normal, des antécédents familiaux et une hyperfluorescence en motifs typique à l’autofluorescence du fond d’œil (FAF). ^{1, 2)}

5. Traitement standard

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la dystrophie en motifs. L’objectif principal du traitement est de gérer les complications (CNV, atrophie géographique) et de maintenir la fonction visuelle.

Traitement en cas de néovascularisation choroïdienne (NVC)

La NVC complique 2,1 à 11,7 % des cas. ¹⁾ Le traitement anti-VEGF (bévacizumab, ranibizumab, aflibercept, etc.) est l’option thérapeutique principale pour les cas compliqués de NVC.

Il a été rapporté que le traitement anti-VEGF permet d’éviter une perte de vision d’au moins 3 lignes dans 87,5 % des cas. ¹⁾

La thérapie photodynamique (PDT) serait inefficace pour la NVC dans la dystrophie en motifs. ¹⁾

Dans l’AOFVD avec lésion de type ePVAC (complexe vasculaire anormal exsudatif périfovéolaire), des cas de faible réponse au traitement anti-VEGF ont été rapportés. L’hypothèse d’une compression vasculaire liée à la pachychoroïde a été proposée. ³⁾

Prise en charge de l’atrophie géographique (AG)

L’atrophie géographique est observée dans 21,3 à 26,9 % des cas. ¹⁾ Il n’existe actuellement aucun traitement établi pour ralentir sa progression ; la surveillance est la règle.

Réadaptation visuelle

Pour les patients dont la vision a diminué, la réadaptation basse vision à l’aide de loupes, de verres filtrants et d’aides pour malvoyants est utile.

Points d’attention dans le traitement

• Il a été rapporté que la PDT pour la dystrophie en motifs est insuffisamment efficace contre la NVC. ¹⁾
• Dans les cas de décollement séreux de la rétine dû à une compression mécanique, comme dans l’ePVAC, l’efficacité du traitement anti-VEGF peut être limitée. ³⁾
• Au stade d’atrophie géographique, les options thérapeutiques efficaces sont rares, d’où l’importance d’un suivi régulier et d’une détection précoce des complications.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La pathologie centrale de la dystrophie en motifs est l’accumulation anormale de lipofuscine dans l’EPR.

Mécanisme d’accumulation de la lipofuscine

La lipofuscine est un complexe de lipides oxydés et de protéines que l’EPR n’a pas réussi à traiter lors du recyclage des segments externes des photorécepteurs. Elle s’accumule également avec le vieillissement normal, mais dans la dystrophie en motifs, des facteurs génétiques entraînent une accumulation excessive.

Effets des mutations de PRPH2

PRPH2 (périphérine) est une protéine membranaire exprimée aux extrémités des disques des segments externes des photorécepteurs, maintenant l’intégrité de la structure des disques. Une anomalie de la fonction de PRPH2 entraîne une dysplasie et une dégénérescence des segments externes, augmentant la charge métabolique sur l’EPR et favorisant l’accumulation de lipofuscine. ¹⁾

Effets des mutations de BEST1 (bestrophine 1)

BEST1 est un canal Cl⁻ activé par le Ca²⁺ exprimé sur la membrane basale de l’EPR. Les mutations perturbent l’homéostasie du Ca²⁺ dans l’EPR, entraînant une anomalie de la phagocytose des segments externes, une accumulation de lipofuscine et la formation de matériel vitelliforme. ¹⁾

Hypothèse de la pachychoroïde et de la compression vasculaire

Dans les cas unilatéraux d’AOFVD, une choroïde épaisse (pachychoroïde) est observée, et l’hypothèse d’une compression des vaisseaux choroïdiens perturbant le flux sanguin vers l’EPR et les photorécepteurs a été proposée. ^{2, 3)} Des analyses par OCTA ont également rapporté des anomalies du flux sanguin choroïdien, attirant l’attention sur le lien avec le spectre des maladies liées à la pachychoroïde. ¹⁾

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7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Les informations suivantes sont actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels concernant les développements médicaux futurs.

Évaluation par imagerie multispectrale (IMS)

L’IMS est une technique non invasive qui photographie la rétine sur une large bande de longueurs d’onde de 550 à 850 nm. Dans l’évaluation des lésions de l’AOFVD, elle permet de visualiser les modifications de l’EPR et la distribution spatiale des dommages aux photorécepteurs, difficiles à détecter par OCT.

Yuan M et al. (2022) ont réalisé une IMS sur trois yeux atteints d’AOFVD et ont identifié des zones de destruction de l’EPR avec des hyperréflectivités nodulaires lors de l’imagerie en infrarouge (850 nm). ⁴⁾ L’imagerie en courte longueur d’onde (550 nm) a permis de délimiter plus clairement l’étendue des lésions et, en comparaison avec l’AF, a montré qu’il est possible de cartographier précisément les zones de perte de fonction de l’EPR.

Classification par stade et diagnostic automatique par apprentissage profond

L’analyse par IA des images OCT et AF progresse. Des recherches sont en cours pour l’identification automatique des lésions d’AOFVD, la classification par stade et la prédiction de la vitesse de progression de l’atrophie, et une validation sur de grandes cohortes est attendue. ¹⁾

Recherche de gènes responsables par séquençage complet de l’exome (WES)

De nombreux cas de dystrophie en motif restent d’origine inconnue avec les panels de gènes ciblés conventionnels. L’analyse exhaustive devrait permettre de découvrir des gènes autres que PRPH2 et des phénocopies. ¹⁾ Cela devrait également permettre d’élucider les relations entre génotype et phénotype (corrélations génotype-phénotype).

Q La thérapie génique sera-t-elle possible à l'avenir ?

A

Pour les cas où le gène responsable, comme une mutation de PRPH2, a été identifié, une thérapie de remplacement génique utilisant un virus adéno-associé (AAV) est à l’étude au stade de la recherche fondamentale. Cependant, à l’heure actuelle, elle n’a pas encore atteint l’application clinique et n’est pas établie comme traitement standard.

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8. Références

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.