Паттерн-дистрофия

Основные моменты

Ключевые моменты этого заболевания

• Паттерн-дистрофии — это группа наследственных макулярных заболеваний, характеризующихся накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС).
• В основном они вызваны мутациями гена PRPH2 (периферин), но также вовлечены несколько других генов, таких как BEST1, IMPG1/2.
• Распространенность оценивается в 1/7 400–8 200, возраст начала чаще всего 50–70 лет. ¹⁾
• Выделяют пять подтипов: AOFVD, бабочковидная, ретикулярная, псевдо-Штаргардта и порошкообразная.
• Важными осложнениями являются хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) и географическая атрофия (ГА), возникающие в 2,1–11,7% и 21,3–26,9% случаев соответственно. ¹⁾
• В настоящее время не существует этиотропного лечения. При осложнении ХНВ эффективна анти-VEGF-терапия, предотвращающая снижение зрения на 3 и более строк в 87,5% случаев. ¹⁾
• Дифференциальная диагностика с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и болезнью Беста клинически важна.

1. Что такое паттерн-дистрофия?

Паттерн-дистрофии ПЭС (Pattern Dystrophies of the RPE) — это группа наследственных макулярных дегенераций, характеризующихся накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС), что приводит к образованию характерных желтых или серо-желтых паттерновых поражений.

Распространенность оценивается в 1/7 400–1/8 200. ¹⁾ Возраст начала чаще всего 50–70 лет, женщины составляют 57–66%. ¹⁾ Наследование часто аутосомно-доминантное (АД), но встречаются и спорадические случаи.

Подтипы делятся на пять категорий. Вителлиформная макулярная дистрофия взрослых (AOFVD) является наиболее частой и наиболее изученной.

AOFVD

Вителлиформная макулярная дистрофия взрослых: наиболее частый подтип. Формирует серо-желтое круглое вителлиформное поражение в макуле.

4 стадии : пре-желточная → желточная → псевдо-гнойная → атрофическая. ¹⁾

Дистрофия в виде бабочки

Butterfly-shaped dystrophy : В макуле наблюдается пигментный рисунок, напоминающий крылья бабочки.

Особенности : Накопление желтого, оранжевого и черного пигмента на уровне РПЭ, расположенное в форме бабочки.

Сетчатая дистрофия

Reticular dystrophy : Сетчатое расположение пигмента. Также связана с дистрофией Шегрена-Ларссона.

Benign concentric annular MD : Редкий подтип с концентрическим рисунком.

Другие

Дистрофия, подобная болезни Штаргардта : Картина глазного дна, сходная с болезнью Штаргардта, но с аутосомно-доминантным наследованием.

Порошкообразная дистрофия (Fundus pulverulentus) : Мелкие порошкообразные пигментные изменения в макуле.

Q Приводит ли паттерн-дистрофия к слепоте?

A

Во многих случаях зрение сохраняется относительно долго. Однако при развитии ХНВ (хориоидальная неоваскуляризация) или географической атрофии потеря зрения прогрессирует. Важно регулярное наблюдение. Подробнее см. раздел «Стандартные методы лечения».

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Симптомы относительно легкие и медленно прогрессируют.

• Метаморфопсия (искажение) : одна из самых ранних жалоб. Возникает из-за влияния повреждения РПЭ на фоторецепторы.
• Легкое снижение остроты зрения : на начальных стадиях зрение часто сохранено. Может быстро ухудшаться при присоединении ХНВ или атрофии.
• Центральная скотома : появляется при прогрессировании повреждения РПЭ в области фовеа.
• Нарушение цветового зрения : может возникать вследствие снижения функции макулы.
• Нарушение ночного зрения : описано при некоторых подтипах.

Клинические признаки

Стадирование AOFVD включает 4 стадии. ¹⁾ Ниже приведены характеристики каждой стадии.

Стадия	Название	Основные признаки
1	Превителлиформная	Точки гиперфлуоресценции на ФАФ, ОКТ в норме или с легкими изменениями
2	Вителлиформная	Серо-желтое круглое однородное поражение, выраженная гиперфлуоресценция на ФАФ
3 стадия	Псевдогнойная стадия	Разжижение и расслоение желткоподобного вещества
4 стадия	Атрофическая стадия	Атрофия РПЭ и фоторецепторов, географическая атрофия

При односторонней AOFVD сообщается о связи с пахихороидальными состояниями с утолщением сосудистой оболочки (SCT 355–669 мкм). ²⁾

Q Может ли заболевание поражать только один глаз?

A

Обычно заболевание двустороннее, но описаны и односторонние случаи AOFVD. При односторонних случаях предполагается связь с пахихороидом (утолщением сосудистой оболочки), и особенно важна дифференциация с болезнью Беста. ²⁾

3. Причины и факторы риска

Паттерн-дистрофии являются в основном наследственными заболеваниями, но вызывающие гены разнообразны, и спорадические случаи нередки.

Основные вызывающие гены перечислены ниже.

• PRPH2 (периферин/RDS) : наиболее частый вызывающий ген. Мутации выявляются в 2–18% случаев. ¹⁾ Кодирует структурный белок дисковых мембран наружных сегментов фоторецепторов.
• BEST1 (бестрофин 1) : также называется геном VMD2. Является вызывающим геном болезни Беста (вителлиформной макулярной дистрофии) и может иметь фенотип, сходный с AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 и IMPG2 : кодируют протеогликаны межфоторецепторного матрикса. Имеют фенотип, сходный с мутациями PRPH2. ¹⁾
• Другие гены и фенокопии : Фенотип, подобный AOFVD, может возникать при нескольких генетических аномалиях. Важно дифференцировать с болезнью Беста и болезнью Штаргардта. ¹⁾

Поскольку мутации PRPH2 выявляются только в 2–18% всех случаев, во многих случаях причинный ген остается неидентифицированным. ¹⁾

Наследование и влияние на семью

Паттерн-дистрофия часто наследуется по аутосомно-доминантному типу с вероятностью передачи 50% от родителя к ребенку. Если у членов вашей семьи есть подобные симптомы, пожалуйста, проконсультируйтесь с офтальмологом и рассмотрите возможность генетического консультирования. Регулярные осмотры глазного дна позволяют выявить заболевание на ранней стадии.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз паттерн-дистрофии ставится на основании сочетания характерных изменений глазного дна и различных вспомогательных исследований. Наиболее важной задачей является дифференциация с возрастной макулярной дегенерацией и болезнью Беста.

Основные методы обследования

• Аутофлуоресценция глазного дна (ФАФ) : Участки накопления липофусцина дают гиперфлуоресценцию, позволяя оценить протяженность и активность поражений. Играет центральную роль в диагностике. ¹⁾
• Флуоресцентная ангиография (ФА) : Полезна для выявления и оценки активности хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Паттерны трансмиссионной и блокирующей флуоресценции подтверждают патологию. ¹⁾
• Ангиография с индоцианином зеленым (ИЦЗА) : Используется для оценки сосудов хориоидеи и связи с пахихориоидеей. ¹⁾
• Оптическая когерентная томография (ОКТ) : Оценивает послойную структуру сетчатки. Подтверждает расслоение слоев вителлиформного вещества, атрофию пигментного эпителия сетчатки и изменения слоя фоторецепторов. ¹⁾
• ОКТ-ангиография (ОКТА) : Позволяет выявлять ХНВ без контрастного вещества. Оценивает ХНВ по наличию или отсутствию сигнала потока. ¹⁾
• Электроретинография (ЭРГ) : При паттерн-дистрофии она нормальна или незначительно изменена.
• Электроокулография (ЭОГ) : При болезни Беста наблюдается выраженное снижение (коэффициент Ардена < 1,5), но при AOFVD обычно в норме. ^{1, 2)} Это различие является ключевым для дифференциации с болезнью Беста.

Специальные исследования

Мультиспектральная визуализация (MSI) полезна для оценки поражений AOFVD. Она позволяет детально оценить ПЭС и фоторецепторы в диапазоне длин волн 550–850 нм и отлично подходит для выявления участков разрушения ПЭС с узловыми гиперрефлективными образованиями. ⁴⁾

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика патерн-дистрофий важна, так как ошибочный диагноз может существенно повлиять на тактику лечения.

Заболевание	Основные дифференциальные признаки	ЭОГ
Болезнь Беста (VMD2)	Раннее начало, выраженные желточные поражения	Выраженное снижение
Экссудативная возрастная макулярная дегенерация	Пожилой возраст, друзы	Норма
Болезнь Штаргардта	Связана с ABCA4, часто раннее начало	Норма или снижение

Q Чем патерн-дистрофия отличается от возрастной макулярной дегенерации (ВМД)?

A

Серовато-желтые желткоподобные очаги при AOFVD напоминают друзы при ВМД, что может приводить к путанице, особенно у пожилых пациентов. Характерными признаками AOFVD являются нормальная ЭОГ, наличие наследственного анамнеза и типичная узорчатая гиперфлуоресценция при ФАГ. ^{1, 2)}

5. Стандартное лечение

В настоящее время не существует этиотропного лечения патерн-дистрофии. Основная цель лечения — борьба с осложнениями (ХНВ, географическая атрофия) и сохранение зрительных функций.

Лечение при хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ)

ХНВ осложняет 2,1–11,7% случаев. ¹⁾ Основным вариантом лечения при ХНВ является анти-VEGF терапия (бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт и др.).

Сообщается, что анти-VEGF терапия позволяет предотвратить снижение остроты зрения на 3 и более строк в 87,5% случаев. ¹⁾

Фотодинамическая терапия (ФДТ) неэффективна при ХНВ на фоне патерн-дистрофии. ¹⁾

При AOFVD с поражением, напоминающим ePVAC (экссудативный перифовеолярный сосудистый аномальный комплекс), сообщалось о случаях слабого ответа на анти-VEGF терапию. Выдвинута гипотеза о сосудистой компрессии, связанной с пахихориоидеей. ³⁾

Ведение географической атрофии (ГА)

Географическая атрофия наблюдается в 21,3–26,9% случаев. ¹⁾ В настоящее время не существует установленного лечения, замедляющего ее прогрессирование; основой является наблюдение.

Зрительная реабилитация

Для пациентов с прогрессирующим снижением зрения полезна реабилитация слабовидящих с использованием луп, светозащитных очков и вспомогательных средств для слабовидящих.

Предостережения в лечении

• Сообщается, что ФДТ при патерн-дистрофии недостаточно эффективна против ХНВ. ¹⁾
• В случаях серозной отслойки сетчатки, вызванной механической компрессией, например, при ePVAC, эффективность анти-VEGF терапии может быть ограничена. ³⁾
• На стадии географической атрофии эффективные методы лечения ограничены, поэтому важны регулярное наблюдение и раннее выявление осложнений.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Центральным патологическим процессом при патерн-дистрофии является аномальное накопление липофусцина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС).

Механизм накопления липофусцина

Липофусцин представляет собой комплекс окисленных липидов и белков, которые ПЭС не смог полностью переработать в процессе рециклинга наружных сегментов фоторецепторов. Он накапливается и при нормальном старении, но при патерн-дистрофии генетические факторы приводят к избыточному накоплению.

Влияние мутаций PRPH2

PRPH2 (периферин) — это мембранный белок, экспрессирующийся на краях дисковых мембран наружных сегментов фоторецепторов и поддерживающий целостность структуры дисков. Нарушение функции PRPH2 приводит к дисплазии и дегенерации наружных сегментов, увеличивая метаболическую нагрузку на ПЭС и способствуя накоплению липофусцина. ¹⁾

Влияние мутаций BEST1 (бестрофин-1)

BEST1 — это Ca²⁺-активируемый Cl⁻-канал, экспрессирующийся на базальной мембране ПЭС. Мутации нарушают гомеостаз Ca²⁺ в ПЭС, что приводит к аномалиям фагоцитоза наружных сегментов, накоплению липофусцина и образованию вителлиформного материала. ¹⁾

Гипотеза пахихориоида и сосудистой компрессии

При односторонних случаях AOFVD наблюдается утолщенная сосудистая оболочка (pachychoroid), и была выдвинута гипотеза, что компрессия хориоидальных сосудов нарушает кровоток к ПЭС и фоторецепторам. ^{2, 3)} Анализы с помощью ОКТА также выявили аномалии хориоидального кровотока, что привлекает внимание к связи со спектром заболеваний, связанных с пахихориоидом. ¹⁾

---

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Оценка с помощью мультиспектральной визуализации (МСВ)

МСВ — это неинвазивный метод, который позволяет получать изображения сетчатки в широком диапазоне длин волн 550–850 нм. При оценке поражений AOFVD он позволяет визуализировать изменения пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и пространственное распределение повреждений фоторецепторов, которые трудно выявить с помощью ОКТ.

Yuan M и соавт. (2022) провели МСВ трех глаз с AOFVD и выявили участки разрушения ПЭС с узловыми гиперрефлективными образованиями при съемке в инфракрасном диапазоне (850 нм). ⁴⁾ Съемка в коротковолновом диапазоне (550 нм) позволила более четко определить границы поражения и, в сравнении с АФ, показала возможность точного картирования участков потери функции ПЭС.

Стадирование и автоматическая диагностика с помощью глубокого обучения

Анализ изображений ОКТ и АФ с помощью ИИ активно развивается. Исследуются возможности автоматического выявления поражений AOFVD, стадирования и прогнозирования скорости прогрессирования атрофии, ожидается валидация на крупных когортах. ¹⁾

Поиск причинных генов с помощью полного секвенирования экзома (WES)

При использовании традиционных таргетных генных панелей многие случаи патерн-дистрофии остаются с невыясненной причиной. Ожидается, что комплексный анализ позволит обнаружить другие гены, помимо PRPH2, и фенокопии. ¹⁾ Это также должно способствовать выяснению связей между генотипом и фенотипом (генотип-фенотипические корреляции).

Q Будет ли возможна генная терапия в будущем?

A

Для случаев, когда выявлен причинный ген, например мутация PRPH2, на стадии фундаментальных исследований рассматривается генная заместительная терапия с использованием аденоассоциированных вирусов (AAV). Однако на данный момент она не достигла клинического применения и не утверждена в качестве стандартного лечения.

---

8. Список литературы

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.