Distrofi Pola

Poin-poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Distrofi pola adalah istilah umum untuk penyakit makula herediter di mana lipofuscin menumpuk di epitel pigmen retina (RPE).
• Penyebab utama adalah mutasi gen PRPH2 (periferin), tetapi beberapa gen lain seperti BEST1 dan IMPG1/2 juga terlibat.
• Prevalensi diperkirakan 1/7.400–8.200, dan onset sering terjadi pada usia 50–70 tahun. ¹⁾
• Diklasifikasikan menjadi 5 subtipe (AOFVD, kupu-kupu, retikular, mirip Stargardt, dan seperti tepung).
• Komplikasi penting termasuk neovaskularisasi koroid (CNV) dan atrofi geografis (GA), masing-masing terjadi pada 2,1–11,7% dan 21,3–26,9%. ¹⁾
• Saat ini belum ada terapi kuratif. Pada kasus dengan CNV, terapi anti-VEGF efektif, mencegah penurunan visus ≥3 baris pada 87,5% kasus. ¹⁾
• Diferensiasi klinis dari degenerasi makula terkait usia (AMD) dan penyakit Best penting dilakukan.

1. Apa itu Distrofi Pola

Distrofi pola (Pattern Dystrophies of the RPE) adalah istilah umum untuk penyakit degenerasi makula herediter yang ditandai dengan akumulasi lipofuscin di epitel pigmen retina (RPE), menyebabkan lesi pola kuning hingga abu-abu kekuningan yang khas.

Prevalensi diperkirakan 1/7.400–8.200. ¹⁾ Onset sering pada usia 50–70 tahun, dengan 57–66% kasus adalah wanita. ¹⁾ Sering menunjukkan pewarisan autosomal dominan (AD), tetapi kasus sporadis juga ada.

Subtipe diklasifikasikan menjadi 5 jenis utama. Distrofi makula vitelliform onset dewasa (AOFVD) adalah yang paling umum dan paling banyak diteliti.

AOFVD

Distrofi makula vitelliform onset dewasa: Subtipe paling umum. Membentuk lesi vitelliform bulat abu-abu kekuningan di makula.

4 tahap penyakit: tahap pre-vitelliform → tahap vitelliform → tahap pseudohypopyon → tahap atrofi. ¹⁾

Distrofi Kupu-kupu

Butterfly-shaped dystrophy: Pola pigmen seperti sayap kupu-kupu di makula.

Karakteristik: Akumulasi pigmen kuning, oranye, dan hitam di tingkat RPE tersusun seperti kupu-kupu.

Distrofi Retikular

Reticular dystrophy: Susunan pigmen seperti jaring. Juga terkait dengan Sindrom Sjögren-Larsson.

Benign concentric annular MD: Subtipe langka dengan pola konsentris melingkar.

Lainnya

Distrofi mirip Stargardt: Gambaran fundus mirip penyakit Stargardt tetapi dengan pewarisan AD.

Distrofi bubuk (Fundus pulverulentus): Perubahan pigmen halus seperti bubuk di makula.

Q Apakah distrofi pola menyebabkan kebutaan?

A

Pada banyak kasus, penglihatan tetap baik relatif lama. Namun jika terjadi CNV (neovaskularisasi koroid) atau atrofi geografis, penglihatan menurun. Pemantauan rutin penting. Detail lihat «Pengobatan standar».

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala relatif ringan dan progresif lambat.

• Metamorfopsia (distorsi): Salah satu keluhan paling awal. Terjadi akibat gangguan RPE yang memengaruhi fotoreseptor.
• Penurunan ketajaman penglihatan ringan: Pada tahap awal, penglihatan sering masih terjaga. Dapat menurun cepat dengan adanya CNV atau atrofi.
• Skotoma sentral: Muncul ketika gangguan RPE di fovea telah lanjut.
• Kelainan penglihatan warna: Dapat terjadi akibat penurunan fungsi makula.
• Gangguan penglihatan malam: Telah dilaporkan pada beberapa subtipe.

Temuan Klinis

Stadium AOFVD diklasifikasikan menjadi 4 tahap. ¹⁾ Berikut adalah karakteristik masing-masing tahap.

Stadium	Nama	Temuan Utama
Stadium 1	Pre-viteliform	Titik hiperautofluoresen pada FAF, OCT normal hingga perubahan ringan
Stadium 2	Viteliform	Lesi homogen bulat abu-abu kekuningan, hiperautofluoresen nyata pada FAF
Stadium 3	Fase pseudohypopion	Pencairan dan pemisahan lapisan materi seperti kuning telur
Stadium 4	Fase atrofi	Atrofi RPE dan fotoreseptor, atrofi geografis

Pada AOFVD unilateral, telah dilaporkan hubungan dengan kondisi terkait pachychoroid dengan ketebalan koroid (SCT) 355–669 μm. ²⁾

Q Apakah lesi dapat muncul hanya pada satu mata?

A

Biasanya bilateral, namun AOFVD unilateral juga telah dilaporkan. Pada kasus unilateral, diduga terkait dengan pachychoroid (penebalan koroid), dan diferensiasi dari penyakit Best sangat penting. ²⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Distrofi pola terutama merupakan penyakit genetik, namun gen penyebabnya beragam, dan kasus sporadis tidak jarang.

Berikut adalah gen penyebab utama.

• PRPH2 (Periferin/RDS): Gen penyebab paling sering. Mutasi ditemukan pada 2–18% kasus. ¹⁾ Mengkode protein struktural membran diskus segmen luar fotoreseptor.
• BEST1 (Bestrofin 1): Juga disebut gen VMD2. Merupakan gen penyebab penyakit Best (degenerasi makula seperti kuning telur), dan dapat menunjukkan fenotip mirip AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 dan IMPG2: Mengkode proteoglikan matriks interreseptor. Menunjukkan fenotip mirip dengan mutasi PRPH2. ¹⁾
• Gen lain / Fenokopi: Fenotipe mirip AOFVD dapat disebabkan oleh beberapa kelainan gen. Penting untuk membedakannya dari penyakit Best, penyakit Stargardt, dan lainnya. ¹⁾

Karena mutasi PRPH2 hanya ditemukan pada 2-18% dari seluruh kasus, gen penyebab masih belum teridentifikasi pada banyak kasus. ¹⁾

Genetika dan Dampak pada Keluarga

Distrofi pola sering diturunkan secara autosomal dominan, dengan kemungkinan 50% diturunkan dari orang tua ke anak. Jika ada anggota keluarga dengan gejala serupa, silakan berkonsultasi dengan dokter spesialis mata dan pertimbangkan konseling genetik. Deteksi dini dapat dilakukan melalui pemeriksaan fundus rutin.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis distrofi pola didasarkan pada kombinasi temuan fundus yang khas dan berbagai pemeriksaan penunjang. Diferensiasi dari degenerasi makula terkait usia dan penyakit Best merupakan hal terpenting.

Metode Pemeriksaan Utama

• Autofluoresensi Fundus (FAF): Area akumulasi lipofuscin menunjukkan hiperfluoresensi, memungkinkan penilaian luas dan aktivitas lesi. Memainkan peran sentral dalam diagnosis. ¹⁾
• Angiografi Fluoresein (FA): Berguna untuk mendeteksi neovaskularisasi koroid (CNV) dan menilai aktivitasnya. Pola hiperfluoresensi dan hipofluoresensi mengonfirmasi kondisi. ¹⁾
• Angiografi Hijau Indosianin (ICGA): Digunakan untuk mengevaluasi pembuluh darah koroid dan hubungan dengan pachychoroid. ¹⁾
• Tomografi Koherensi Optik (OCT): Mengevaluasi struktur penampang lapisan retina. Memastikan pemisahan lapisan material kuning telur, atrofi RPE, dan perubahan lapisan fotoreseptor. ¹⁾
• Angiografi OCT (OCTA): Dapat mendeteksi CNV tanpa zat kontras. CNV dievaluasi berdasarkan ada tidaknya sinyal aliran. ¹⁾
• Elektroretinografi (ERG): Pada distrofi pola, biasanya normal atau hanya kelainan ringan.
• Elektrookulografi (EOG): Pada penyakit Best, menunjukkan penurunan signifikan (rasio Arden <1,5), tetapi biasanya normal pada AOFVD. ^{1, 2)} Perbedaan ini merupakan titik diferensiasi terpenting dari penyakit Best.

Pemeriksaan Khusus

Pencitraan multispektral (MSI) berguna untuk mengevaluasi lesi AOFVD. Ini dapat menilai RPE dan fotoreseptor secara detail dalam rentang panjang gelombang 550-850 nm, dan unggul dalam mengidentifikasi area destruksi RPE dengan reflektifitas tinggi nodular. ⁴⁾

Diagnosis Banding

Diagnosis banding distrofi pola penting, karena kesalahan diagnosis dapat sangat mempengaruhi rencana pengobatan.

Penyakit	Poin diferensiasi utama	EOG
Penyakit Best (VMD2)	Onset muda, lesi seperti kuning telur yang jelas	Penurunan signifikan
Degenerasi makula basah terkait usia	Usia lanjut, drusen	Normal
Penyakit Stargardt	Terkait ABCA4, sering onset muda	Normal hingga menurun

Q Apa perbedaan antara distrofi pola dan degenerasi makula terkait usia (AMD)?

A

Lesi kuning keabu-abuan pada AOFVD mirip dengan drusen pada AMD, sehingga sering tertukar, terutama pada kasus onset lanjut. Ciri khas AOFVD adalah EOG normal, riwayat keluarga, dan pola hiperfluoresen khas pada FAF. ^{1, 2)}

5. Terapi Standar

Saat ini belum ada terapi kuratif untuk distrofi pola. Tujuan utama terapi adalah menangani komplikasi (CNV dan atrofi geografis) serta mempertahankan fungsi penglihatan.

Terapi untuk Komplikasi Neovaskularisasi Koroidal (CNV)

CNV terjadi pada 2,1–11,7% kasus. ¹⁾ Terapi anti-VEGF (bevasizumab, ranibizumab, aflibercept) adalah pilihan utama untuk CNV.

Terapi anti-VEGF dilaporkan mencegah penurunan visus ≥3 baris pada 87,5% kasus. ¹⁾

Terapi fotodinamik (PDT) dilaporkan tidak efektif untuk CNV pada distrofi pola. ¹⁾

Pada AOFVD dengan lesi mirip ePVAC, respons terhadap terapi anti-VEGF buruk pada beberapa laporan. Hipotesis kompresi vaskular terkait pachychoroid telah diajukan. ³⁾

Manajemen Atrofi Geografis (GA)

Atrofi geografis ditemukan pada 21,3–26,9% kasus. ¹⁾ Saat ini belum ada terapi yang terbukti menghambat progresinya; observasi adalah dasar penanganan.

Rehabilitasi Penglihatan

Pada kasus dengan penurunan visus lanjut, rehabilitasi low vision menggunakan kaca pembesar, kacamata pelindung cahaya, dan alat bantu low vision bermanfaat.

Catatan Penting dalam Terapi

• PDT dilaporkan tidak cukup efektif untuk CNV pada distrofi pola. ¹⁾
• Pada kasus dengan ablasi retina serosa akibat kompresi mekanis seperti terkait ePVAC, efek terapi anti-VEGF mungkin terbatas. ³⁾
• Pada tahap lanjut atrofi geografis, pilihan pengobatan yang efektif terbatas, sehingga pemantauan rutin dan deteksi dini komplikasi sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya secara Detail

Patogenesis utama distrofi pola adalah akumulasi lipofuscin yang abnormal di epitel pigmen retina (RPE).

Mekanisme Akumulasi Lipofuscin

Lipofuscin adalah kompleks lipid teroksidasi dan protein yang tidak dapat diproses oleh RPE selama daur ulang segmen luar fotoreseptor. Lipofuscin juga terakumulasi pada penuaan normal, tetapi pada distrofi pola, terjadi akumulasi berlebihan karena faktor genetik.

Pengaruh Mutasi PRPH2

PRPH2 (periferin) adalah protein membran yang diekspresikan di ujung diskus segmen luar fotoreseptor dan mempertahankan integritas struktur diskus. Disfungsi PRPH2 menyebabkan malformasi dan degenerasi segmen luar fotoreseptor, meningkatkan beban metabolik pada RPE, dan mempercepat akumulasi lipofuscin. ¹⁾

Pengaruh Mutasi BEST1 (Bestrofin 1)

BEST1 adalah saluran Cl⁻ yang diaktifkan Ca²⁺ yang diekspresikan di membran basal RPE. Mutasi menyebabkan gangguan homeostasis Ca²⁺ di RPE, yang mengakibatkan abnormalitas fagositosis segmen luar, akumulasi lipofuscin, dan pembentukan material seperti kuning telur. ¹⁾

Hipotesis Pachychoroid dan Kompresi Vaskular

Pada kasus AOFVD unilateral, ditemukan koroid yang tebal (pachychoroid), dan diajukan hipotesis bahwa kompresi pembuluh darah koroid mengganggu aliran darah ke RPE dan fotoreseptor. ^{2, 3)} Analisis OCTA juga melaporkan kelainan aliran darah koroid, dan hubungannya dengan spektrum penyakit terkait pachychoroid menjadi perhatian. ¹⁾

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penilaian dengan Pencitraan Multispektral (MSI)

MSI adalah teknik non-invasif yang mengambil gambar retina pada rentang panjang gelombang broadband 550-850 nm. Dalam evaluasi lesi AOFVD, MSI dapat memvisualisasikan perubahan RPE dan gangguan fotoreseptor yang sulit ditangkap oleh OCT.

Yuan M dkk. (2022) melakukan MSI pada 3 mata dengan AOFVD dan mengidentifikasi area destruksi RPE dengan reflektivitas tinggi nodular pada pencitraan inframerah (850 nm). ⁴⁾ Pencitraan pada panjang gelombang pendek (550 nm) menunjukkan batas lesi lebih jelas, dan menunjukkan bahwa pemetaan presisi area kehilangan fungsi RPE dimungkinkan dengan perbandingan terhadap FAF.

Klasifikasi Stadium dan Diagnosis Otomatis dengan Deep Learning

Analisis menggunakan AI pada gambar OCT dan FAF semakin maju. Sedang diteliti aplikasi untuk identifikasi otomatis lesi AOFVD, klasifikasi stadium, dan prediksi kecepatan progresi atrofi, dan diharapkan validasi pada kohort besar. ¹⁾

Pencarian Gen Penyebab dengan Whole Exome Sequencing (WES)

Banyak kasus distrofi pola yang masih tidak diketahui penyebabnya setelah pemeriksaan panel gen target konvensional. Analisis komprehensif diharapkan dapat menemukan gen selain PRPH2 dan fenokopi. ¹⁾ Hal ini juga diharapkan dapat menjelaskan hubungan genotipe-fenotipe.

Q Apakah terapi gen akan mungkin dilakukan di masa depan?

A

Pada kasus dengan gen penyebab yang teridentifikasi seperti mutasi PRPH2, terapi penggantian gen menggunakan virus adeno-associated (AAV) sedang diteliti pada tahap penelitian dasar. Namun saat ini belum mencapai aplikasi klinis dan belum ditetapkan sebagai terapi standar.

---

8. Referensi

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.