Distrofia em Padrão

Pontos-chave em Resumo

Resumo desta Doença

• Distrofias de padrão são um termo geral para doenças maculares hereditárias nas quais a lipofuscina se acumula no epitélio pigmentar da retina (EPR).
• A principal causa são mutações no gene PRPH2 (periferina), mas vários outros genes como BEST1 e IMPG1/2 também estão envolvidos.
• A prevalência é estimada em 1/7.400–8.200, e o início ocorre frequentemente entre 50–70 anos. ¹⁾
• Classifica-se em 5 subtipos (AOFVD, em asa de borboleta, reticular, semelhante a Stargardt e pulverulento).
• Complicações importantes incluem neovascularização de coroide (CNV) e atrofia geográfica (AG), ocorrendo em 2,1–11,7% e 21,3–26,9%, respectivamente. ¹⁾
• Atualmente não existe terapia curativa. Nos casos com CNV, a terapia anti-VEGF é eficaz, prevenindo a perda de ≥3 linhas de visão em 87,5% dos casos. ¹⁾
• A diferenciação clínica da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e da doença de Best é importante.

1. O que são Distrofias de Padrão

Distrofias de padrão (Pattern Dystrophies of the RPE) são um termo geral para doenças degenerativas maculares hereditárias caracterizadas pelo acúmulo de lipofuscina no epitélio pigmentar da retina (EPR), resultando em lesões padronizadas amarelas a amarelo-acinzentadas características.

A prevalência é estimada em 1/7.400–8.200. ¹⁾ O início ocorre frequentemente entre 50–70 anos, com 57–66% dos casos sendo mulheres. ¹⁾ Frequentemente apresenta herança autossômica dominante (AD), mas casos esporádicos também existem.

Os subtipos são classificados em 5 tipos principais. A distrofia macular viteliforme de início adulto (AOFVD) é a mais comum e a mais estudada.

AOFVD

Distrofia macular viteliforme de início adulto: Subtipo mais comum. Forma uma lesão viteliforme circular amarelo-acinzentada na mácula.

4 estágios da doença: pré-viteliforme → viteliforme → pseudohiopicente → atrófico. ¹⁾

Distrofia em Borboleta

Butterfly-shaped dystrophy: Padrão de pigmento semelhante a asas de borboleta na mácula.

Características: Acúmulo de pigmento amarelo, laranja e preto no nível do EPR disposto em forma de borboleta.

Distrofia Reticular

Reticular dystrophy: Disposição de pigmento em rede. Também associada à Síndrome de Sjögren-Larsson.

Benign concentric annular MD: Subtipo raro com padrão anular concêntrico.

Outros

Distrofia tipo Stargardt: Aspecto de fundo semelhante à doença de Stargardt, mas com herança AD.

Distrofia pulverulenta (Fundus pulverulentus): Alterações pigmentares finas e pulverulentas na mácula.

Q A distrofia padrão causa cegueira?

A

Na maioria dos casos, a visão permanece boa por um período relativamente longo. No entanto, se ocorrer CNV (neovascularização coroidal) ou atrofia geográfica, a visão piora. O acompanhamento regular é importante. Detalhes em «Tratamento padrão».

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Os sintomas são relativamente leves e progridem lentamente.

• Metamorfopsia (distorção): Uma das queixas mais precoces. Ocorre devido ao efeito do distúrbio do EPR sobre os fotorreceptores.
• Leve redução da acuidade visual: No início, a visão geralmente é preservada. Pode diminuir rapidamente com a presença de CNV ou atrofia.
• Escotoma central: Aparece quando o distúrbio do EPR na fóvea está avançado.
• Anomalia na visão de cores: Pode ocorrer devido à diminuição da função macular.
• Distúrbio da visão noturna: Relatado em alguns subtipos.

Achados Clínicos

O estadiamento da AOFVD é dividido em 4 estágios. ¹⁾ Abaixo estão as características de cada estágio.

Estágio	Nome	Principais Achados
Estágio 1	Pré-viteliforme	Ponto hiperautofluorescente na FAF, OCT normal a alterações leves
Estágio 2	Viteliforme	Lesão homogênea circular cinza-amarelada, hiperautofluorescência acentuada na FAF
Estágio 3	Fase pseudo-hipópio	Liquefação e separação de camadas do material semelhante à gema de ovo
Estágio 4	Fase atrófica	Atrofia do EPR e fotorreceptores, atrofia geográfica

Na AOFVD unilateral, foi relatada associação com condições relacionadas à paquicoroide com espessura coroidal (SCT) de 355–669 μm. ²⁾

Q A lesão pode aparecer em apenas um olho?

A

Geralmente é bilateral, mas também foram relatados casos unilaterais de AOFVD. Em casos unilaterais, sugere-se associação com paquicoroide (espessamento coroidal), e a diferenciação da doença de Best é particularmente importante. ²⁾

3. Causas e Fatores de Risco

A distrofia padrão é principalmente uma doença genética, mas os genes causadores são diversos, e casos esporádicos não são raros.

Abaixo estão os principais genes causadores.

• PRPH2 (Periferina/RDS): O gene causador mais frequente. Mutações são identificadas em 2–18% dos casos. ¹⁾ Codifica uma proteína estrutural da membrana dos discos do segmento externo dos fotorreceptores.
• BEST1 (Bestrofina 1): Também chamado de gene VMD2. É o gene causador da doença de Best (degeneração macular viteliforme), e pode apresentar fenótipo semelhante à AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 e IMPG2: Codificam proteoglicanos da matriz inter-fotorreceptora. Apresentam fenótipo semelhante às mutações do PRPH2. ¹⁾
• Outros genes / Fenocópias: Um fenótipo semelhante ao AOFVD pode ser causado por múltiplas anormalidades genéticas. É importante diferenciar da doença de Best, doença de Stargardt, entre outras. ¹⁾

Como mutações no PRPH2 são identificadas em apenas 2-18% de todos os casos, o gene causador permanece não identificado em muitos casos. ¹⁾

Genética e Impacto na Família

A distrofia padrão é frequentemente herdada de forma autossômica dominante, com 50% de chance de transmissão de pais para filhos. Se houver membros da família com sintomas semelhantes, consulte um oftalmologista especializado e considere aconselhamento genético. A detecção precoce é possível com exames de fundo de olho regulares.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico da distrofia padrão é baseado na combinação de achados fundoscópicos característicos e vários exames complementares. A diferenciação da degeneração macular relacionada à idade e da doença de Best é a mais importante.

Principais Métodos de Exame

• Autofluorescência de Fundo (FAF): Áreas de acúmulo de lipofuscina mostram hiperfluorescência, permitindo avaliar a extensão e atividade da lesão. Desempenha um papel central no diagnóstico. ¹⁾
• Angiografia Fluoresceínica (FA): Útil para detectar neovascularização coroidal (CNV) e avaliar sua atividade. Padrões de hiperfluorescência e bloqueio confirmam a condição. ¹⁾
• Angiografia com Verde de Indocianina (ICGA): Usada para avaliar os vasos coroidais e a associação com paquicoroide. ¹⁾
• Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Avalia a estrutura das camadas retinianas em corte transversal. Confirma a separação da camada de material viteliforme, atrofia do EPR e alterações na camada de fotorreceptores. ¹⁾
• Angiografia por OCT (OCTA): Pode detectar CNV sem contraste. A CNV é avaliada pela presença ou ausência de sinal de fluxo. ¹⁾
• Eletrorretinografia (ERG): Na distrofia padrão, geralmente é normal ou com apenas anormalidades leves.
• Eletro-oculografia (EOG): Na doença de Best, mostra redução acentuada (razão de Arden <1,5), mas é geralmente normal na AOFVD. ^{1, 2)} Essa diferença é o ponto de diferenciação mais importante da doença de Best.

Exames Especiais

A imagem multiespectral (MSI) é útil na avaliação de lesões da AOFVD. Pode avaliar o EPR e os fotorreceptores em detalhes na faixa de comprimento de onda de 550-850 nm, sendo excelente na identificação de áreas de destruição do EPR com alta refletividade nodular. ⁴⁾

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da distrofia padrão é importante, pois um erro diagnóstico pode afetar significativamente o plano de tratamento.

Doença	Principais pontos de diferenciação	EOG
Doença de Best (VMD2)	Início precoce, lesão viteliforme proeminente	Redução acentuada
Degeneração macular exsudativa relacionada à idade	Idade avançada, drusas	Normal
Doença de Stargardt	Relacionado ao ABCA4, frequentemente início precoce	Normal a reduzido

Q Qual a diferença entre a distrofia padrão e a degeneração macular relacionada à idade (DMRI)?

A

As lesões amarelo-acinzentadas da AOFVD são semelhantes às drusas da DMRI, sendo facilmente confundidas, especialmente em casos de início tardio. As características da AOFVD são EOG normal, história familiar e padrão hiperfluorescente característico na FAF. ^{1, 2)}

5. Tratamento Padrão

Atualmente não existe tratamento curativo para a distrofia padrão. O principal objetivo do tratamento é lidar com as complicações (CNV e atrofia geográfica) e manter a função visual.

Tratamento da Neovascularização de Coroide (CNV) Complicada

A CNV ocorre em 2,1 a 11,7% dos casos. ¹⁾ A terapia anti-VEGF (bevacizumabe, ranibizumabe, aflibercepte) é a principal opção para CNV.

A terapia anti-VEGF relatou evitar a perda de ≥3 linhas de acuidade visual em 87,5% dos casos. ¹⁾

A terapia fotodinâmica (PDT) é relatada como ineficaz para CNV na distrofia padrão. ¹⁾

Em AOFVD com lesões semelhantes a ePVAC, a resposta à terapia anti-VEGF foi fraca em alguns relatos. A hipótese de compressão vascular relacionada à paquicoroide foi proposta. ³⁾

Manejo da Atrofia Geográfica (GA)

A atrofia geográfica é encontrada em 21,3 a 26,9% dos casos. ¹⁾ Atualmente não há terapia estabelecida para retardar sua progressão; a observação é a base.

Reabilitação Visual

Em casos com perda visual avançada, a reabilitação de baixa visão com lupas, óculos de proteção contra luz e dispositivos auxiliares é útil.

Pontos de Atenção no Tratamento

• A PDT é relatada como insuficientemente eficaz para CNV na distrofia padrão. ¹⁾
• Em casos com descolamento seroso da retina devido à compressão mecânica, como associado a ePVAC, o efeito da terapia anti-VEGF pode ser limitado. ³⁾
• No estágio avançado de atrofia geográfica, as opções de tratamento eficaz são escassas, portanto, o acompanhamento regular e a detecção precoce de complicações são importantes.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

A patogênese central da distrofia padrão é o acúmulo anormal de lipofuscina no epitélio pigmentar da retina (EPR).

Mecanismo de Acúmulo de Lipofuscina

A lipofuscina é um complexo de lipídios oxidados e proteínas que o EPR não conseguiu processar durante a reciclagem dos segmentos externos dos fotorreceptores. Também se acumula no envelhecimento normal, mas na distrofia padrão, ocorre acúmulo excessivo devido a fatores genéticos.

Efeito das Mutações no PRPH2

PRPH2 (periferina) é uma proteína de membrana expressa nas bordas dos discos dos segmentos externos dos fotorreceptores, mantendo a integridade da estrutura do disco. A disfunção do PRPH2 causa malformação e degeneração dos segmentos externos, aumentando a carga metabólica no EPR e promovendo o acúmulo de lipofuscina. ¹⁾

Efeito das Mutações no BEST1 (Bestrofina 1)

BEST1 é um canal de Cl⁻ ativado por Ca²⁺ expresso na membrana basal do EPR. Mutações prejudicam a homeostase do Ca²⁺ no EPR, levando a anormalidades na fagocitose dos segmentos externos, acúmulo de lipofuscina e formação de material semelhante à gema. ¹⁾

Hipótese da Paquicoroide e Compressão Vascular

Em casos unilaterais de AOFVD, observa-se coroide espessa (paquicoroide), e foi proposta a hipótese de que a compressão dos vasos coroidais prejudica o fluxo sanguíneo para o EPR e fotorreceptores. ^{2, 3)} Análises com OCTA também relataram anormalidades no fluxo sanguíneo coroidal, e a associação com o espectro de doenças relacionadas à paquicoroide tem sido destacada. ¹⁾

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Avaliação por Imagem Multiespectral (MSI)

MSI é uma técnica não invasiva que fotografa a retina em uma ampla faixa de comprimentos de onda de 550 a 850 nm. Na avaliação de lesões da AOFVD, pode visualizar alterações no EPR e distúrbios dos fotorreceptores que são difíceis de captar pela OCT.

Yuan M et al. (2022) realizaram MSI em 3 olhos com AOFVD e identificaram áreas de destruição do EPR com alta refletividade nodular na imagem infravermelha (850 nm). ⁴⁾ A imagem em comprimento de onda curto (550 nm) delineou a extensão da lesão mais claramente, e mostrou que o mapeamento preciso das áreas de perda de função do EPR é possível em comparação com a FAF.

Classificação de Estágio e Diagnóstico Automático por Deep Learning

A análise por IA de imagens de OCT e FAF está avançando. Estão sendo estudadas aplicações para identificação automática de lesões de AOFVD, classificação de estágio e predição da velocidade de progressão da atrofia, e espera-se validação em grandes coortes. ¹⁾

Busca por Genes Causadores por Sequenciamento do Exoma Completo (WES)

Muitos casos de distrofia padrão permanecem sem causa identificada após o exame convencional de painel de genes alvo. A análise abrangente deve levar à descoberta de outros genes além do PRPH2 e fenótipos imitadores. ¹⁾ Isso também deve elucidar a correlação genótipo-fenótipo.

Q A terapia genética será possível no futuro?

A

Em casos com gene causador identificado, como mutação no PRPH2, a terapia de reposição gênica usando vírus adeno-associado (AAV) está sendo estudada em fase de pesquisa básica. No entanto, atualmente ainda não chegou à aplicação clínica e não está estabelecida como tratamento padrão.

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8. Referências

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.