Distrofia en patrón

Puntos clave de un vistazo

Aspectos destacados de esta enfermedad

• Las distrofias en patrón son un grupo de enfermedades maculares hereditarias caracterizadas por la acumulación de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina (EPR).
• Son causadas principalmente por mutaciones en el gen PRPH2 (periferina), pero también están implicados múltiples genes como BEST1, IMPG1/2.
• La prevalencia se estima en 1/7.400–8.200, y la aparición es más frecuente entre los 50 y 70 años. ¹⁾
• Se clasifican en cinco subtipos: AOFVD, en forma de mariposa, reticular, similar a Stargardt y pulverulento.
• Las complicaciones importantes incluyen la neovascularización coroidea (NVC) y la atrofia geográfica (AG), que ocurren en el 2,1–11,7% y el 21,3–26,9% de los casos, respectivamente. ¹⁾
• Actualmente no existe un tratamiento curativo. La terapia anti-VEGF es eficaz para la NVC, evitando una pérdida de 3 o más líneas de agudeza visual en el 87,5% de los casos. ¹⁾
• Clínicamente, es importante diferenciarla de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la enfermedad de Best.

1. ¿Qué son las distrofias en patrón?

Las distrofias en patrón del EPR son un grupo de degeneraciones maculares hereditarias caracterizadas por lesiones patrón de color amarillo a gris amarillento debido a la acumulación de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina (EPR).

La prevalencia se estima en 1/7.400–8.200. ¹⁾ La edad de aparición es más frecuente entre los 50 y 70 años, y las mujeres representan el 57–66% de los casos. ¹⁾ La herencia suele ser autosómica dominante (AD), pero también existen casos esporádicos.

Los subtipos se clasifican ampliamente en los siguientes cinco tipos. La distrofia viteliforme foveomacular de inicio en el adulto (AOFVD) es la más frecuente y la más estudiada.

AOFVD

Distrofia viteliforme foveomacular de inicio en el adulto: el subtipo más común. Forma una lesión viteliforme redonda de color gris amarillento en la mácula.

4 etapas: previteliforme → viteliforme → seudohippopión → atrófica. ¹⁾

Distrofia en mariposa

Distrofia en mariposa: Presenta un patrón de pigmento en forma de alas de mariposa en la mácula.

Características: Acumulación de pigmento amarillo, naranja y negro a nivel del EPR dispuesto en forma de mariposa.

Distrofia reticular

Distrofia reticular: Presenta una disposición reticular del pigmento. También asociada con el síndrome de Sjögren-Larsson.

DM anular concéntrica benigna: Un subtipo raro que muestra un patrón de anillos concéntricos.

Otros

Distrofia similar a Stargardt: Hallazgos de fondo de ojo similares a la enfermedad de Stargardt, pero con herencia autosómica dominante.

Distrofia pulverulenta (Fundus pulverulentus): Cambios pigmentarios finos y pulverulentos en la mácula.

Q ¿La distrofia de patrón causa ceguera?

A

En muchos casos, la visión se conserva durante un tiempo relativamente largo. Sin embargo, si se complica con CNV (neovascularización coroidea) o atrofia geográfica, la pérdida de visión progresa. Es importante un seguimiento regular. Para más detalles, consulte la sección “Tratamiento estándar”.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Los síntomas son relativamente leves y progresan lentamente.

• Metamorfopsia (distorsión): Una de las quejas más tempranas. Causada por daño a los fotorreceptores debido a disfunción del EPR.
• Pérdida leve de agudeza visual: La agudeza visual a menudo se conserva en etapas tempranas. Puede disminuir rápidamente con CNV o atrofia.
• Escotoma central: Aparece cuando el daño del EPR en la fóvea progresa.
• Anomalía de la visión cromática: Puede ocurrir debido a la disminución de la función macular.
• Alteración de la visión nocturna: Reportada en algunos subtipos.

Hallazgos clínicos

La estadificación de AOFVD se clasifica en 4 etapas. ¹⁾ A continuación se describen las características de cada etapa.

Etapa	Nombre	Hallazgos principales
1	Previteliforme	Puntos hiperautofluorescentes en FAF, OCT normal a cambios leves
2	Viteliforme	Lesión homogénea redonda gris-amarillenta, hiperautofluorescencia marcada en FAF
Etapa 3	Etapa de pseudohipopión	Licuefacción y estratificación del material similar a la yema
Etapa 4	Etapa atrófica	Atrofia del EPR y fotorreceptores, atrofia geográfica

En la AOFVD unilateral, se ha reportado una asociación con condiciones relacionadas con paquicoroides acompañadas de coroides engrosada (SCT 355–669 μm). ²⁾

Q ¿Puede aparecer la lesión en un solo ojo?

A

Generalmente es bilateral, pero también se ha reportado AOFVD unilateral. Los casos unilaterales sugieren una asociación con paquicoroides (engrosamiento coroideo), y la diferenciación de la enfermedad de Best es particularmente importante. ²⁾

3. Causas y factores de riesgo

La distrofia en patrón es principalmente una enfermedad hereditaria, pero los genes causantes son diversos y los casos esporádicos no son infrecuentes.

Los principales genes causantes se enumeran a continuación.

• PRPH2 (periferina/RDS): El gen causante más frecuente. Se identifican mutaciones en el 2–18% de los casos. ¹⁾ Codifica una proteína estructural de la membrana del disco del segmento externo del fotorreceptor.
• BEST1 (bestrofina 1): También llamado gen VMD2. También es el gen causante de la enfermedad de Best (distrofia macular viteliforme) y puede presentar un fenotipo similar a la AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 e IMPG2: Codifican proteoglicanos de la matriz inter-fotorreceptora. Presentan un fenotipo similar a las mutaciones de PRPH2. ¹⁾
• Otros genes/fenocopias: Los fenotipos similares a AOFVD pueden deberse a múltiples anomalías genéticas. Es importante diferenciar de la enfermedad de Best y la enfermedad de Stargardt. ¹⁾

Dado que solo se identifican mutaciones de PRPH2 en el 2–18% de todos los casos, el gen causante permanece sin identificar en muchos casos. ¹⁾

Genética e impacto familiar

La distrofia en patrón suele ser autosómica dominante, con un 50% de probabilidad de herencia de padres a hijos. Si tiene familiares con síntomas similares, considere consultar a un oftalmólogo y recibir asesoramiento genético. Los exámenes regulares de fondo de ojo permiten la detección temprana.

4. Diagnóstico y métodos de exploración

El diagnóstico de la distrofia en patrón se realiza combinando los hallazgos característicos del fondo de ojo con diversas pruebas complementarias. La diferenciación de la degeneración macular asociada a la edad y la enfermedad de Best es el problema más importante.

Principales métodos de exploración

• Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): Los sitios de acumulación de lipofuscina muestran hiperfluorescencia, lo que permite evaluar la extensión y actividad de la lesión. Desempeña un papel central en el diagnóstico. ¹⁾
• Angiografía fluoresceínica (FA): Útil para detectar CNV y evaluar la actividad. La condición se confirma mediante patrones de fluorescencia de transmisión y bloqueo en la lesión. ¹⁾
• Angiografía con verde de indocianina (ICGA): Se utiliza para evaluar los vasos coroideos y la asociación con paquicoroide. ¹⁾
• Tomografía de coherencia óptica (OCT): Evalúa la estructura transversal de las capas retinianas. Confirma la separación de capas del material viteliforme, la atrofia del EPR y los cambios en la capa de fotorreceptores. ¹⁾
• Angiografía por OCT (OCTA): Permite la detección de CNV sin agente de contraste. La CNV se evalúa por la presencia o ausencia de señal de flujo. ¹⁾
• Electrorretinografía (ERG): En la distrofia en patrón, permanece normal o con anomalías leves.
• Electrooculografía (EOG): La enfermedad de Best muestra una reducción marcada (relación de Arden <1.5), pero la AOFVD suele ser normal. ^{1, 2)} Esta diferencia es el punto de distinción más importante con la enfermedad de Best.

Exploraciones especiales

La imagen multiespectral (MSI) es útil para evaluar las lesiones en AOFVD. Permite evaluar en detalle el EPR y los fotorreceptores en la banda de 550–850 nm y es excelente para identificar áreas de destrucción del EPR con hiperreflectividad nodular. ⁴⁾

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la distrofia en patrón es importante, ya que un diagnóstico erróneo puede afectar significativamente la estrategia de tratamiento.

Enfermedad	Principales características diferenciales	EOG
Enfermedad de Best (VMD2)	Inicio juvenil, lesiones viteliformes prominentes	Marcadamente reducido
Degeneración macular exudativa asociada a la edad	Edad avanzada, drusas	Normal
Enfermedad de Stargardt	Relacionado con ABCA4, a menudo de inicio juvenil	Normal a reducido

Q ¿En qué se diferencia la distrofia de patrón de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)?

A

Las lesiones viteliformes gris-amarillentas de la AOFVD se asemejan a las drusas de la degeneración macular asociada a la edad, por lo que se confunden fácilmente, especialmente en casos de inicio tardío. El EOG normal, los antecedentes familiares y la hiperautofluorescencia característica en patrón en la FAF son características de la AOFVD. ^{1, 2)}

5. Tratamiento estándar

Actualmente no existe un tratamiento curativo para la distrofia de patrón. El objetivo principal del tratamiento es manejar las complicaciones (CNV, atrofia geográfica) y mantener la función visual.

Tratamiento de la neovascularización coroidea (CNV)

La CNV ocurre en el 2.1–11.7% de los casos. ¹⁾ La terapia anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, etc.) es la principal opción de tratamiento para la CNV.

Se ha informado que la terapia anti-VEGF evita una pérdida de 3 o más líneas de agudeza visual en el 87.5% de los casos. ¹⁾

Se ha informado que la terapia fotodinámica (TFD) es ineficaz para la CNV en la distrofia de patrón. ¹⁾

En AOFVD con lesiones similares a complejo vascular anómalo perifoveal exudativo (ePVAC), hay informes de casos con escasa respuesta a la terapia anti-VEGF. Se ha propuesto una hipótesis de compresión vascular relacionada con paquicoroide. ³⁾

Manejo de la atrofia geográfica (AG)

La atrofia geográfica se observa en el 21.3–26.9% de los casos. ¹⁾ Actualmente no existe un tratamiento establecido para retardar su progresión, y la observación es el estándar.

Rehabilitación visual

Para pacientes con pérdida progresiva de la visión, la rehabilitación de baja visión con lupas, gafas tintadas y ayudas para baja visión es útil.

Precauciones del tratamiento

• Se ha informado que la TFD para la distrofia de patrón es insuficientemente efectiva para la CNV. ¹⁾
• En casos con desprendimiento seroso de retina debido a compresión mecánica, como los asociados con ePVAC, la eficacia de la terapia anti-VEGF puede ser limitada. ³⁾
• En la etapa avanzada de atrofia geográfica, las opciones de tratamiento efectivo son escasas, por lo que es importante el seguimiento regular y la detección temprana de complicaciones.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

La patología central de la distrofia en patrón es la acumulación anormal de lipofuscina en el EPR.

Mecanismos de acumulación de lipofuscina

La lipofuscina es un complejo de lípidos oxidados y proteínas que el EPR no puede procesar completamente durante el reciclaje de los segmentos externos de los fotorreceptores. Se acumula incluso con el envejecimiento normal, pero en la distrofia en patrón, la acumulación excesiva ocurre debido a factores genéticos.

Efectos de las mutaciones de PRPH2

PRPH2 (periferina) es una proteína de membrana expresada en el borde de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores, manteniendo la integridad de la estructura del disco. La función anormal de PRPH2 conduce a disgenesia y degeneración del segmento externo de los fotorreceptores, aumentando la carga metabólica sobre el EPR y promoviendo la acumulación de lipofuscina. ¹⁾

Efectos de las mutaciones de BEST1 (Bestrofina 1)

BEST1 es un canal de Cl⁻ activado por Ca²⁺ expresado en la membrana basolateral del EPR. Las mutaciones alteran la homeostasis del Ca²⁺ en el EPR, lo que lleva a una fagocitosis anormal del segmento externo, acumulación de lipofuscina y formación de material similar a la yema. ¹⁾

Hipótesis de paquicoroide y compresión vascular

En casos unilaterales de AOFVD se observa una coroides gruesa (paquicoroide), y se ha propuesto la hipótesis de que la compresión de los vasos coroideos afecta el flujo sanguíneo al EPR y los fotorreceptores. ^{2, 3)} Los análisis con OCTA también han reportado anomalías en el flujo sanguíneo coroideo, llamando la atención sobre su asociación con el espectro de enfermedades relacionadas con la paquicoroide. ¹⁾

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)

Para pacientes: Asegúrese de leer

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para expertos sobre futuros desarrollos médicos.

Evaluación mediante imágenes multiespectrales (MSI)

La MSI es una técnica no invasiva que captura imágenes de la retina utilizando longitudes de onda de banda ancha de 550 a 850 nm. En la evaluación de lesiones de AOFVD, puede visualizar cambios en el EPR y la distribución del daño fotorreceptor que son difíciles de detectar con OCT.

Yuan M et al. (2022) realizaron MSI en tres ojos con AOFVD e identificaron áreas de destrucción del EPR con hiperreflectividad nodular utilizando imágenes de longitud de onda infrarroja (850 nm). ⁴⁾ Las imágenes de longitud de onda corta (550 nm) delinearon la extensión de la lesión más claramente, y la comparación con FAF permitió un mapeo preciso de las áreas de pérdida de función del EPR.

Clasificación por etapas y diagnóstico automatizado mediante aprendizaje profundo

El análisis basado en IA de imágenes de OCT y FAF está avanzando. Se investiga su aplicación en la identificación automática, clasificación por etapas y predicción de la velocidad de progresión de la atrofia en lesiones de AOFVD, y se espera su validación en cohortes grandes. ¹⁾

Búsqueda de genes causantes mediante secuenciación completa del exoma (WES)

Muchos casos de distrofia en patrón permanecen sin explicación mediante los paneles de genes dirigidos convencionales. Se espera que el análisis exhaustivo impulse la búsqueda de genes distintos de PRPH2 y fenocopias. ¹⁾ Esto también permitirá dilucidar las correlaciones genotipo-fenotipo.

Q ¿Será posible la terapia génica en el futuro?

A

Para los casos con genes causantes identificados, como mutaciones en PRPH2, se está investigando la terapia de reemplazo génico con virus adenoasociados (AAV) en fase de investigación básica. Sin embargo, actualmente no ha alcanzado la aplicación clínica y no está establecida como tratamiento estándar.

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8. Referencias

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.