Distrofia macular de Carolina del Norte

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de esta enfermedad

• La distrofia macular de Carolina del Norte (NCMD) es una displasia macular congénita con herencia autosómica dominante.
• Las mutaciones de ADN no codificante en el locus MCDR1 del cromosoma 6 son la causa principal, implicando la desregulación del gen PRDM13.
• Las lesiones son congénitas, bilaterales simétricas y esencialmente no progresivas.
• Aproximadamente un tercio de los pacientes son asintomáticos, y la agudeza visual suele ser mejor de lo esperado según la gravedad de los hallazgos.
• Un electrorretinograma de campo completo y la visión cromática normales son útiles para diferenciar de otras enfermedades retinianas hereditarias.
• La pérdida progresiva de la visión ocurre cuando se complica con neovascularización coroidea (NVCM).
• No existe un tratamiento curativo eficaz; la administración de anti-VEGF para la NVCM y la atención de baja visión son los pilares del tratamiento.

1. ¿Qué es la distrofia macular de Carolina del Norte?

La distrofia macular de Carolina del Norte (North Carolina Macular Dystrophy; NCMD) es una de las distrofias maculares, un grupo de enfermedades degenerativas retino-coroidales hereditarias que afectan principalmente a la mácula. Es una displasia macular congénita, no progresiva, con herencia autosómica dominante y penetrancia completa.

Historia y denominación

Se informó por primera vez hace unos 50 años en una gran familia de Carolina del Norte. Inicialmente fue descrita por Lefler, Wadsworth y Sidbury como “degeneración macular hereditaria y aminoaciduria”. Sin embargo, la asociación con aminoaciduria no fue consistente, y el nombre de “síndrome” resultó ser un nombre inapropiado. Posteriormente, Small reevaluó el fenotipo de la misma familia, y en el Atlas de Enfermedades Maculares de Gass, se denominó “distrofia macular de Carolina del Norte” debido al efecto fundador.

Epidemiología

Se considera una enfermedad rara, pero se han reportado más de 50 familias en todo el mundo. Se han identificado familias afectadas en Estados Unidos, Europa, Centroamérica, Australia, Nueva Zelanda, Corea, Turquía y China, por lo que el nombre “Carolina del Norte” no está geográficamente limitado.

Otros nombres

También se conoce con los siguientes nombres:

• Síndrome de Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Distrofia foveal progresiva dominante
• Distrofia del epitelio pigmentario areolar central (CAPED)

Se ha demostrado que CAPED y la “degeneración central del epitelio pigmentario y coroides autosómica dominante (ADCPECD)” son ramas familiares de la familia NCMD original.

Q ¿Qué tan rara es la NCMD?

A

Se han reportado más de 50 familias en todo el mundo. Se ha confirmado no solo en Estados Unidos sino también en Europa, Asia, Oceanía y otras regiones, y no es una enfermedad tan localizada como sugiere el nombre “Carolina del Norte”.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Los síntomas subjetivos de la NCMD varían mucho según la gravedad de la lesión.

• Asintomático: Aproximadamente un tercio de los pacientes no presenta síntomas subjetivos.
• Deficiencia visual central leve: Se observa en otro tercio.
• Deficiencia visual central leve a moderada: Se observa en otro tercio.
• Deficiencia visual central grave: Se observa en pocos casos, generalmente debido a CNVM.

La agudeza visual suele ser mejor de lo que se esperaría por la apariencia de la lesión. Varía ampliamente desde 20/20 (1.0) hasta menos de 20/400 (0.05). A menos que se desarrolle CNVM, generalmente es estable durante toda la vida. La visión cromática suele ser normal.

Hallazgos clínicos

Existe una gran diversidad fenotípica en las lesiones maculares. Las lesiones son congénitas y simétricas en ambos ojos. Generalmente se clasifican en grados 1 a 3.

Grado 1

Drusas centrales: Depósitos de color blanco amarillento, pequeños a medianos, dispersos en el área central.

Agudeza visual: A menudo se mantiene relativamente buena.

Grado 2

Drusas confluentes y lesiones viteliformes: Las drusas se fusionan, presentando una lesión viteliforme en el área central.

Agudeza visual: Puede acompañarse de una leve disminución.

Grado 3

Lesión similar a coloboma: Defecto central grande con atrofia que se deprime hacia la coroides o la esclerótica. A menudo se acompaña de fibrosis subretiniana circundante.

Agudeza visual: Aunque parece grave, algunos casos pueden mantener una visión de 20/40 (0.5).

Las lesiones similares a coloboma de grado 3 suelen centrarse ligeramente temporal a la mácula. Algunos pacientes pueden parecer tener estrabismo al ajustar la fijación.

Por qué se conserva la visión incluso en el grado 3

Las lesiones similares a coloboma suelen centrarse temporal a la mácula, y parte de la fóvea puede estar preservada. Una característica de la NCMD es la discrepancia entre la gravedad aparente y la función visual real.

Q ¿Es la NCMD una enfermedad progresiva?

A

Las lesiones maculares en la NCMD son congénitas y esencialmente no progresivas. Sin la complicación de CNVM, la visión a menudo se mantiene estable durante toda la vida. Sin embargo, si se desarrolla CNVM, puede provocar una pérdida progresiva de la visión (ver sección «Tratamiento estándar»).

3. Causas y factores de riesgo

La NCMD es una anomalía congénita del desarrollo de la mácula causada por factores genéticos.

Loci y genes causantes

La NCMD involucra principalmente dos loci genéticos.

• Locus MCDR1 (cromosoma 6): Presente en la mayoría de los afectados. Es causado por una mutación de ADN no codificante en un sitio de unión hipersensible a DNasa I corriente arriba del gen PRDM13, que se cree que conduce a una desregulación del gen PRDM13 a través de cambios en la estructura de la cromatina.
• Locus MCDR3 (cromosoma 5): Involucra una región duplicada que contiene el gen IRX1.

El producto del gen PRDM13 es un factor de transcripción expresado en la retina neural en desarrollo (particularmente en células amacrinas). El producto del gen IRX1 también es un factor de transcripción involucrado en el desarrollo, pero no se limita al sistema nervioso.

Patrón de herencia

Herencia autosómica dominante con penetrancia completa. Sin embargo, existe una expresividad variable significativa, mostrando diferentes grados de severidad desde el grado 1 al grado 3 incluso dentro de la misma familia.

Acerca del asesoramiento genético

Dado que la NCMD es autosómica dominante, los hijos de una persona afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la mutación. Las pruebas familiares pueden revelar casos leves y proporcionar pistas diagnósticas. Consulte a un centro especializado para asesoramiento genético.

4. Diagnóstico y métodos de prueba

Diagnóstico clínico

El diagnóstico se realiza clínicamente basándose en las lesiones maculares congénitas bilaterales simétricas características y los antecedentes familiares. El examen de otros miembros de la familia puede revelar variabilidad fenotípica y facilitar el diagnóstico.

Para el diagnóstico de la distrofia macular, son útiles la agudeza visual, la campimetría, el examen de fondo de ojo, la angiografía fluoresceínica, la autofluorescencia del fondo de ojo, la OCT, así como las pruebas electrofisiológicas (ERG, EOG).

Examen de fondo de ojo e imágenes

• Examen de fondo de ojo y fotografía de fondo: Confirman lesiones maculares de grado 1 a 3.
• Angiografía fluoresceínica (FA): Muestra hiperfluencia debido a defectos de ventana en la lesión. Puede evaluar la presencia de CNVM activa.
• Angiografía con verde de indocianina (ICG): Útil para detectar CNVM.
• Tomografía de coherencia óptica (OCT): Evalúa la degeneración y atrofia de la retina externa y el epitelio pigmentario de la retina (EPR). El grado 3 muestra degeneración severa que afecta la fóvea.

Pruebas electrofisiológicas

Prueba	Hallazgos en NCMD	Significado diferencial
Electrorretinograma de campo completo	Generalmente normal	Útil para diferenciar de otras IRD
EOG	Generalmente normal	Útil para diferenciar de la enfermedad de Best

Un electrorretinograma de campo completo normal es un hallazgo importante para distinguir NCMD de otras enfermedades retinianas hereditarias como la distrofia de conos y la enfermedad de Stargardt.

El EOG generalmente es normal, pero se han reportado casos con electrorretinograma normal y una relación de Arden anormalmente reducida. Aunque un electrorretinograma normal con EOG anormal se considera característico de la enfermedad de Best, debe tenerse en cuenta que hallazgos similares también pueden observarse en algunos casos de NCMD.

Diagnóstico molecular

El diagnóstico clínico se puede confirmar mediante la secuenciación de ADN del locus MCDR1 (cromosoma 6) y del locus MCDR3 (cromosoma 5). Sin embargo, la NCMD no se puede descartar incluso si no se detectan mutaciones conocidas. Muchos laboratorios privados de pruebas para enfermedades hereditarias de la retina solo detectan el locus MCDR1 y no el locus MCDR3.

Diagnóstico diferencial

• Distrofia macular viteliforme de Best (enfermedad de Best): La anomalía del EOG (disminución de la relación de Arden) se encuentra en casi el 100% de los casos de enfermedad de Best. En la NCMD suele ser normal.
• Toxoplasmosis congénita: A menudo unilateral, con diferente morfología de las cicatrices coriorretinianas.
• Degeneración macular asociada a la edad (DMAE): Aparición en edad avanzada, mientras que la NCMD es congénita.
• Maculopatía en torpedo: Lesión hipopigmentada ovalada en la mácula.
• Distrofia de conos: Disminución de las respuestas de los conos en el electrorretinograma. En la NCMD, el electrorretinograma es normal.

Q ¿Cómo diferenciar la NCMD de la enfermedad de Best?

A

En la enfermedad de Best, la relación de Arden en el EOG está anormalmente reducida en casi el 100% de los casos. En la NCMD, el EOG suele ser normal. Además, la enfermedad de Best se caracteriza por una lesión elevada amarilla viteliforme en la mácula, con hallazgos que cambian a medida que la enfermedad progresa. La NCMD es esencialmente no progresiva y el electrorretinograma de campo completo es normal, lo que es útil para la diferenciación.

5. Tratamiento estándar

Actualmente no existe un tratamiento curativo para la NCMD. El manejo se centra en el tratamiento sintomático de las complicaciones de la CNVM y en la rehabilitación de baja visión.

Observación

Es importante realizar un seguimiento periódico para detectar la aparición de CNVM. Se debe realizar una evaluación periódica con OCT y FA.

Tratamiento de la neovascularización coroidea (CNVM)

Cuando se complica con CNVM, la inyección intravítrea de fármacos anti-VEGF es efectiva. Para la CNV foveal, se administran inhibidores de VEGF por vía intravítrea.

Atención de baja visión

Para los casos con deterioro visual progresivo, se brinda apoyo mediante corrección refractiva y ayudas para baja visión (como lupas y magnificadores de lectura). También se considera la cirugía de cataratas según la condición del ojo.

La detección temprana de CNVM es importante

La causa principal de la pérdida visual progresiva en NCMD es la complicación de CNVM. Si se nota metamorfopsia o pérdida visual repentina, es necesario acudir rápidamente al oftalmólogo. Las revisiones oculares periódicas para detectar CNVM de forma temprana e iniciar el tratamiento son clave para mantener la visión.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad

NCMD es una anomalía congénita del desarrollo de la mácula, y la esencia de la patología es la alteración del desarrollo de la retina neural debido a mutaciones genéticas.

Locus MCDR1 y PRDM13

La mayoría de los afectados tienen mutaciones en el locus MCDR1 del cromosoma 6. Las mutaciones se localizan en un sitio de unión hipersensible a DNasa I (ADN no codificante) corriente arriba del gen PRDM13. Se propone que estas mutaciones alteran la estructura de la cromatina y afectan la regulación transcripcional del gen PRDM13.

El producto del gen PRDM13 es un factor de transcripción expresado en la retina neural en desarrollo, particularmente en células amacrinas. Se han reportado anomalías en los potenciales oscilatorios consistentes con disfunción de las células amacrinas, pero la definición del rango normal no está bien establecida.

Locus MCDR3 y IRX1

El locus MCDR3 en el cromosoma 5 también se ha señalado como otra causa. Se ha encontrado una región duplicada que contiene el gen IRX1; este producto génico es un factor de transcripción involucrado en el desarrollo, pero no limitado al sistema nervioso.

Mecanismo de la degeneración macular

Se ha sugerido que estas mutaciones alteran el plegamiento de la cromatina y causan variantes estructurales, pero el mecanismo detallado que conduce a la degeneración macular sigue siendo desconocido.

Q ¿Es posible que no se encuentre el gen causante de NCMD en algunos casos?

A

La NCMD no puede descartarse incluso si no se detectan mutaciones conocidas (loci MCDR1 y MCDR3). Las pruebas genéticas comerciales a menudo solo se dirigen al locus MCDR1, y es posible que no se detecten el locus MCDR3 o mutaciones desconocidas. El diagnóstico se realiza combinando los hallazgos clínicos y los antecedentes familiares.

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8. Referencias

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
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3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
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