دیستروفی ماکولار کارولینای شمالی

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• دیستروفی ماکولار کارولینای شمالی (NCMD) یک ناهنجاری مادرزادی ماکولا با وراثت اتوزومال غالب است.
• جهش DNA غیرکدکننده در جایگاه ژنی MCDR1 کروموزوم 6 علت اصلی است و تنظیم‌زدایی ژن PRDM13 در آن نقش دارد.
• ضایعه مادرزادی و دوطرفه متقارن است و اساساً غیرپیشرونده می‌باشد.
• حدود یک سوم بیماران بدون علامت هستند و حدت بینایی اغلب بهتر از آن چیزی است که از شدت یافته‌ها انتظار می‌رود.
• الکترورتینوگرافی تمام میدان و دید رنگی طبیعی برای افتراق از سایر بیماری‌های ارثی شبکیه مفید است.
• در صورت بروز عارضه غشای نئوواسکولار کوروئید (CNVM)، کاهش پیشرونده حدت بینایی رخ می‌دهد.
• درمان قطعی مؤثری وجود ندارد و درمان اصلی شامل تجویز داروهای ضد VEGF برای CNVM و مراقبت‌های کم‌بینایی است.

1. دیستروفی ماکولار کارولینای شمالی چیست؟

دیستروفی ماکولار کارولینای شمالی (North Carolina Macular Dystrophy; NCMD) یکی از دیستروفی‌های ماکولار است که گروهی از بیماری‌های ارثی دژنراتیو کوریورتینال هستند که عمدتاً ناحیه ماکولا را درگیر می‌کنند. این بیماری یک ناهنجاری مادرزادی و غیرپیشرونده ماکولا با الگوی توارث اتوزومال غالب و نفوذ کامل است.

تاریخچه و نام‌گذاری

حدود 50 سال پیش برای اولین بار در یک خانواده بزرگ در ایالت کارولینای شمالی گزارش شد. در ابتدا توسط Lefler، Wadsworth و Sidbury به عنوان «دژنراسیون ماکولار ارثی و آمینواسیدوری» توصیف شد. اما همراهی با آمینواسیدوری ثابت نبود و مشخص شد که نام «سندرم» اشتباه است. بعدها Small فنوتیپ همان خانواده را مجدداً ارزیابی کرد و در اطلس بیماری‌های ماکولار گاس، به دلیل اثر بنیان‌گذار، «دیستروفی ماکولار کارولینای شمالی» نام‌گذاری شد.

همه‌گیرشناسی

این بیماری نادر در نظر گرفته می‌شود، اما بیش از 50 خانواده در سراسر جهان گزارش شده است. خانواده‌های مبتلا در ایالات متحده، اروپا، آمریکای مرکزی، استرالیا، نیوزیلند، کره، ترکیه و چین شناسایی شده‌اند و نام «کارولینای شمالی» محدود به یک منطقه جغرافیایی نیست.

نام‌های دیگر

با نام‌های زیر نیز شناخته می‌شود:

• سندرم لفلر-وادزورث-سیدبری
• دیستروفی فووئال غالب پیشرونده
• دیستروفی اپیتلیوم رنگدانه‌ای حلقوی مرکزی (CAPED)

CAPED و «دژنراسیون مرکزی اپیتلیوم رنگدانه‌ای و مشیمیه با وراثت اتوزومال غالب (ADCPECD)» بعداً نشان داده شد که شاخه‌های خانوادگی از خانواده اصلی NCMD هستند.

Q NCMD چقدر نادر است؟

A

بیش از 50 خانواده در سراسر جهان گزارش شده است. این بیماری نه تنها در ایالات متحده، بلکه در مناطق وسیعی از جمله اروپا، آسیا و اقیانوسیه تأیید شده است و به اندازه نام «کارولینای شمالی» موضعی نیست.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم ذهنی NCMD بسته به شدت ضایعه بسیار متفاوت است.

• بدون علامت: حدود یک سوم بیماران هیچ علامتی ندارند.
• اختلال خفیف بینایی مرکزی: در یک سوم دیگر مشاهده می‌شود.
• اختلال خفیف تا متوسط بینایی مرکزی: در یک سوم دیگر مشاهده می‌شود.
• اختلال شدید بینایی مرکزی: در تعداد کمی از موارد دیده می‌شود و معمولاً ناشی از عارضه CNVM است.

بینایی اغلب بهتر از آنچه از ظاهر ضایعه انتظار می‌رود است. دامنه وسیعی از 20/20 (1.0) تا کمتر از 20/400 (0.05) گزارش شده است. مگر اینکه CNVM ایجاد شود، بینایی در طول زندگی نسبتاً پایدار است. دید رنگی معمولاً طبیعی است.

یافته‌های بالینی

ضایعات ماکولا تنوع فنوتیپی زیادی دارند. ضایعات مادرزادی و دوطرفه و متقارن هستند. معمولاً به درجه 1 تا 3 طبقه‌بندی می‌شوند.

درجه 1

دروزن مرکزی: رسوبات زرد-سفید کوچک تا متوسط به صورت پراکنده در ناحیه مرکزی.

بینایی: اغلب نسبتاً خوب حفظ می‌شود.

درجه 2

دروزن‌های به هم پیوسته و ضایعه زرده‌ای: دروزن‌ها به هم می‌پیوندند و ضایعه زرده‌ای (ویتیلی‌فرم) در ناحیه مرکزی ایجاد می‌کنند.

بینایی: ممکن است با کاهش خفیف همراه باشد.

درجه 3

ضایعه شبه کولوبوما: نقص بزرگ مرکزی با آتروفی فرورفته به سمت مشیمیه یا صلبیه. اغلب با فیبروز زیر شبکیه در اطراف همراه است.

بینایی: اگرچه شدید به نظر می‌رسد، اما برخی موارد می‌توانند 20/40 (0.5) را حفظ کنند.

ضایعه شبه کولوبوما در درجه 3 معمولاً کمی به سمت گیجگاهی ماکولا متمرکز است. به همین دلیل، برخی بیماران هنگام تنظیم تثبیت نگاه، ممکن است به نظر برسند که دچار استرابیسم هستند.

دلیل حفظ بینایی حتی در درجه 3

ضایعه شبه کولوبوما اغلب در سمت گیجگاهی ماکولا متمرکز است و ممکن است بخشی از فووآ حفظ شود. ویژگی NCMD عدم تطابق بین شدت ظاهری و عملکرد بینایی واقعی است.

Q آیا NCMD یک بیماری پیشرونده است؟

A

ضایعه ماکولار در NCMD مادرزادی است و اساساً غیرپیشرونده است. در صورت عدم وجود CNVM، بینایی اغلب در طول زندگی پایدار می‌ماند. با این حال، در صورت بروز CNVM، ممکن است کاهش پیشرونده بینایی رخ دهد (به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید).

3. علل و عوامل خطر

NCMD یک ناهنجاری مادرزادی در رشد ماکولا است که علت آن عوامل ژنتیکی است.

مکان‌های ژنی و ژن‌های عامل

NCMD عمدتاً با دو مکان ژنی مرتبط است.

• مکان ژنی MCDR1 (کروموزوم 6): در اکثر افراد مبتلا دیده می‌شود. علت آن جهش در DNA غیرکدکننده یک ناحیه اتصال حساس به DNase1 در بالادست ژن PRDM13 است که تصور می‌شود از طریق تغییر ساختار کروماتین، باعث تنظیم نادرست ژن PRDM13 می‌شود.
• مکان ژنی MCDR3 (کروموزوم 5): ناحیه تکراری شامل ژن IRX1 در آن نقش دارد.

محصول ژن PRDM13 یک فاکتور رونویسی است که در شبکیه عصبی در حال رشد (به ویژه در سلول‌های آماکرین) بیان می‌شود. محصول ژن IRX1 نیز یک فاکتور رونویسی درگیر در رشد است، اما محدود به سیستم عصبی نیست.

الگوی توارث

توارث اتوزومال غالب با نفوذ کامل است. با این حال، تنوع فنوتیپی (expressivity متغیر) زیادی وجود دارد و حتی در یک خانواده، شدت بیماری از درجه 1 تا درجه 3 متفاوت است.

درباره مشاوره ژنتیک

از آنجایی که NCMD به صورت اتوزومال غالب منتقل می‌شود، هر فرزند فرد مبتلا 50٪ احتمال دارد که جهش را به ارث ببرد. آزمایش اعضای خانواده ممکن است موارد خفیف را آشکار کند و می‌تواند به تشخیص کمک کند. لطفاً برای مشاوره ژنتیک به مراکز تخصصی مراجعه کنید.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

تشخیص بالینی

تشخیص بالینی بر اساس ضایعه مادرزادی مشخص دوطرفه و متقارن ماکولا و سابقه خانوادگی انجام می‌شود. معاینه سایر اعضای خانواده ممکن است تنوع فنوتیپی را آشکار کرده و تشخیص را آسان‌تر کند.

برای تشخیص دیستروفی ماکولا، علاوه بر آزمایش‌های بینایی، میدان بینایی، معاینه فوندوس، آنژیوگرافی فلورسین، خودفلورسانس فوندوس و OCT، آزمایش‌های الکتروفیزیولوژیک (ERG و EOG) نیز مفید هستند.

معاینه فوندوس و تصویربرداری

• معاینه فوندوس و عکس فوندوس: ضایعات ماکولای درجه 1 تا 3 را تأیید می‌کند.
• آنژیوگرافی فلورسین (FA): نقص پنجره‌ای (window defect) در ناحیه ضایعه باعث هیپرفلورسانس می‌شود. وجود CNVM فعال را می‌توان ارزیابی کرد.
• آنژیوگرافی با ایندوسیانین گرین (ICG): برای تشخیص CNVM مفید است.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): دژنراسیون و آتروفی لایه‌های خارجی شبکیه و اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) را ارزیابی می‌کند. در گرید 3، دژنراسیون شدید شامل فووآ مشاهده می‌شود.

آزمایش‌های الکتروفیزیولوژیک

آزمایش	یافته در NCMD	اهمیت در تشخیص افتراقی
الکترورتینوگرافی تمام میدان	معمولاً طبیعی	برای افتراق از سایر IRD مفید است
الکترواکولوگرافی (EOG)	معمولاً طبیعی	برای افتراق از بیماری Best مفید است

طبیعی بودن الکترورتینوگرافی تمام میدان، یافته مهمی برای افتراق NCMD از سایر بیماری‌های ارثی شبکیه مانند دیستروفی مخروطی و بیماری Stargardt است.

EOG معمولاً طبیعی است، اما مواردی با الکترورتینوگرافی طبیعی و کاهش غیرطبیعی نسبت آردن گزارش شده است. یافته الکترورتینوگرافی طبیعی و EOG غیرطبیعی برای بیماری Best مشخصه در نظر گرفته می‌شود، اما باید توجه داشت که در برخی موارد NCMD نیز یافته‌های مشابه دیده می‌شود.

تشخیص مولکولی

تشخیص بالینی را می‌توان با توالی‌یابی DNA برای جایگاه ژنی MCDR1 (کروموزوم 6) و جایگاه ژنی MCDR3 (کروموزوم 5) تأیید کرد. با این حال، حتی اگر جهش‌های شناخته شده شناسایی نشوند، NCMD را نمی‌توان رد کرد. بسیاری از آزمایشگاه‌های خصوصی بیماری‌های ارثی شبکیه فقط جایگاه MCDR1 را شناسایی می‌کنند و جایگاه MCDR3 را شامل نمی‌شوند.

تشخیص افتراقی

• دیستروفی زرده‌ای ماکولای بست (بیماری بست): در بیماری بست، ناهنجاری EOG (کاهش نسبت آردن) تقریباً در 100% موارد دیده می‌شود. در NCMD معمولاً طبیعی است.
• توکسوپلاسموز مادرزادی: اغلب یک طرفه است و شکل اسکار کوریورتینال متفاوت است.
• دژنراسیون ماکولای وابسته به سن (AMD): در سنین بالا رخ می‌دهد، در حالی که NCMD مادرزادی است.
• ماکولوپاتی تورپدو: ضایعه هیپوپیگمانته بیضی شکل در ماکولا.
• دیستروفی مخروطی: در الکترورتینوگرافی کاهش پاسخ مخروطی دیده می‌شود. در NCMD الکترورتینوگرافی طبیعی است.

Q چگونه NCMD را از بیماری بست تشخیص دهیم؟

A

در بیماری بست، نسبت آردن EOG تقریباً در 100% موارد به طور غیرطبیعی کاهش می‌یابد. در NCMD، EOG معمولاً طبیعی است. همچنین، بیماری بست با ضایعه برجسته زرد رنگ زرده‌ای در ماکولا مشخص می‌شود که با پیشرفت بیماری تغییر می‌کند. NCMD اساساً غیرپیشرونده است و الکترورتینوگرافی تمام میدان نیز طبیعی است که در تشخیص افتراقی مفید است.

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای NCMD وجود ندارد. درمان عمدتاً شامل درمان علامتی برای عوارض CNVM و مراقبت از کم‌بینایی است.

پیگیری

پایش منظم برای بروز CNVM مهم است. ارزیابی دوره‌ای با OCT و FA انجام می‌شود.

درمان غشای نئوواسکولار کوروئید (CNVM)

در صورت وجود CNVM، تزریق داخل زجاجیه‌ای داروهای ضد VEGF مؤثر است. برای CNV ناحیه مرکزی، تزریق داخل زجاجیه‌ای مهارکننده VEGF انجام می‌شود.

مراقبت از کم‌بینایی

برای بیمارانی که کاهش بینایی پیشرفته دارند، اصلاح عیوب انکساری و استفاده از وسایل کمک‌بینایی (مانند ذره‌بین و ذره‌بین مطالعه) انجام می‌شود. جراحی آب مروارید نیز بسته به وضعیت چشم در نظر گرفته می‌شود.

تشخیص زودهنگام CNVM مهم است

علت اصلی کاهش پیشرونده بینایی در NCMD، عارضه CNVM است. در صورت مشاهده دگرگونی‌بینی یا کاهش ناگهانی بینایی، باید فوراً به چشم‌پزشک مراجعه کرد. مراجعه منظم به چشم‌پزشک برای تشخیص زودهنگام CNVM و شروع درمان، کلید حفظ بینایی است.

۶. فیزیوپاتولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

NCMD یک ناهنجاری مادرزادی در رشد ماکولا است و اختلال در فرآیند رشد شبکیه عصبی ناشی از جهش‌های ژنتیکی، اساس پاتولوژی آن است.

مکان ژنی MCDR1 و PRDM13

بیشتر افراد مبتلا، جهش در مکان ژنی MCDR1 روی کروموزوم ۶ دارند. جهش در ناحیه اتصال حساس به DNase1 (DNA غیرکدکننده) در بالادست ژن PRDM13 قرار دارد. پیشنهاد شده است که این جهش ساختار کروماتین را تغییر داده و تنظیم رونویسی ژن PRDM13 را مختل می‌کند.

محصول ژن PRDM13 یک فاکتور رونویسی است که در شبکیه عصبی در حال رشد، به ویژه در سلول‌های آماکرین بیان می‌شود. ناهنجاری در نوسانات نوسانی (oscillatory potentials) که با اختلال عملکرد سلول‌های آماکرین همخوانی دارد، گزارش شده است، اما تعریف محدوده طبیعی به خوبی مشخص نشده است.

مکان ژنی MCDR3 و IRX1

مکان ژنی MCDR3 روی کروموزوم ۵ نیز به عنوان علت دیگری مطرح شده است. ناحیه تکراری شامل ژن IRX1 کشف شده است که محصول آن یک فاکتور رونویسی درگیر در رشد است، اما محدود به سیستم عصبی نیست.

مکانیسم بروز دژنراسیون ماکولا

این نظریه وجود دارد که این جهش‌ها تاخوردگی کروماتین را تغییر داده و باعث واریانت ساختاری می‌شوند، اما مکانیسم دقیق منجر به دژنراسیون ماکولا همچنان ناشناخته است.

Q آیا ممکن است ژن عامل NCMD در برخی موارد یافت نشود؟

A

حتی اگر جهش‌های شناخته شده (مکان‌های ژنی MCDR1 و MCDR3) شناسایی نشوند، NCMD را نمی‌توان رد کرد. آزمایش‌های ژنتیکی تجاری اغلب فقط مکان ژنی MCDR1 را پوشش می‌دهند و ممکن است مکان ژنی MCDR3 یا جهش‌های ناشناخته را تشخیص ندهند. تشخیص بر اساس ترکیب یافته‌های بالینی و سابقه خانوادگی انجام می‌شود.

---

8. منابع

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823