Loạn dưỡng hoàng điểm Bắc Carolina

Những điểm chính cần biết

Tóm tắt về bệnh này

• Loạn dưỡng hoàng điểm Bắc Carolina (NCMD) là một rối loạn bẩm sinh về hình thành hoàng điểm với di truyền trội nhiễm sắc thể thường.
• Nguyên nhân chính là đột biến DNA không mã hóa tại locus gen MCDR1 trên nhiễm sắc thể 6, và sự rối loạn điều hòa gen PRDM13 có liên quan.
• Tổn thương bẩm sinh, đối xứng hai mắt và về cơ bản không tiến triển.
• Khoảng một phần ba bệnh nhân không có triệu chứng, thị lực thường tốt hơn so với dự đoán dựa trên mức độ nghiêm trọng của các dấu hiệu.
• Điện võng mạc toàn trường và thị giác màu sắc bình thường hữu ích trong việc phân biệt với các bệnh võng mạc di truyền khác.
• Khi có tân mạch hắc mạc (CNVM), sẽ dẫn đến suy giảm thị lực tiến triển.
• Không có liệu pháp điều trị triệt để hiệu quả, điều trị chủ yếu là tiêm thuốc kháng VEGF cho CNVM và chăm sóc thị lực kém.

1. Bệnh loạn dưỡng hoàng điểm Bắc Carolina là gì

Bệnh loạn dưỡng hoàng điểm Bắc Carolina (NCMD) là một loại loạn dưỡng hoàng điểm, một nhóm bệnh thoái hóa võng mạc-hắc mạc di truyền chủ yếu ảnh hưởng đến hoàng điểm. Đây là một dị tật hoàng điểm bẩm sinh, không tiến triển, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập hoàn toàn.

Lịch sử và tên gọi

Lần đầu tiên được báo cáo cách đây khoảng 50 năm trong một gia đình lớn ở Bắc Carolina. Ban đầu được Lefler, Wadsworth và Sidbury mô tả là “thoái hóa hoàng điểm di truyền và aminoacid niệu”. Tuy nhiên, sự kết hợp với aminoacid niệu không nhất quán, và tên “hội chứng” hóa ra là sai lầm. Sau đó, Small đánh giá lại kiểu hình của cùng gia đình đó, và nó được đặt tên là “Bệnh loạn dưỡng hoàng điểm Bắc Carolina” trong Atlas of Macular Diseases của Gass do hiệu ứng người sáng lập.

Dịch tễ học

Được coi là bệnh hiếm gặp, nhưng hơn 50 gia đình đã được báo cáo trên toàn thế giới. Các gia đình bị ảnh hưởng đã được xác nhận ở Mỹ, Châu Âu, Trung Mỹ, Úc, New Zealand, Hàn Quốc, Thổ Nhĩ Kỳ và Trung Quốc, và tên “Bắc Carolina” không bị giới hạn về mặt địa lý.

Tên gọi khác

Còn được biết đến với các tên sau:

• Hội chứng Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Loạn dưỡng hố trung tâm tiến triển trội
• Loạn dưỡng biểu mô sắc tố trung tâm dạng vòng (CAPED)

CAPED và “thoái hóa biểu mô sắc tố và hắc mạc trung tâm trội nhiễm sắc thể thường (ADCPECD)” sau đó được chứng minh là các nhánh gia đình của gia đình NCMD ban đầu.

Q NCMD hiếm gặp đến mức nào?

A

Hơn 50 gia đình đã được báo cáo trên toàn thế giới. Bệnh đã được xác nhận ở các khu vực rộng lớn không chỉ ở Mỹ mà còn ở châu Âu, châu Á và châu Đại Dương, và không phải là bệnh khu trú như tên gọi “North Carolina”.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng chủ quan của NCMD thay đổi rất nhiều tùy theo mức độ nghiêm trọng của tổn thương.

• Không triệu chứng: Khoảng một phần ba bệnh nhân không có triệu chứng chủ quan.
• Suy giảm thị lực trung tâm nhẹ: Gặp ở một phần ba khác.
• Suy giảm thị lực trung tâm nhẹ đến trung bình: Gặp ở một phần ba khác.
• Suy giảm thị lực trung tâm nặng: Xảy ra ở một số ít trường hợp, thường do biến chứng CNVM.

Thị lực thường tốt hơn so với dự đoán từ hình dạng tổn thương. Dao động từ 20/20 (1,0) đến dưới 20/400 (0,05). Trừ khi xảy ra CNVM, thị lực thường ổn định suốt đời. Thị giác màu sắc thường bình thường.

Dấu hiệu lâm sàng

Có sự đa dạng kiểu hình lớn ở các tổn thương hoàng điểm. Tổn thương là bẩm sinh và đối xứng hai bên. Thường được phân loại thành độ 1-3.

Độ 1

Drusen trung tâm: Các lắng đọng màu trắng vàng nhỏ đến vừa rải rác ở trung tâm.

Thị lực: Thường được duy trì tương đối tốt.

Cấp độ 2

Drusen hợp lưu và tổn thương dạng lòng đỏ trứng: Các drusen hợp lại tạo thành tổn thương dạng lòng đỏ trứng (vitelliform) ở trung tâm.

Thị lực: Có thể kèm giảm nhẹ.

Cấp độ 3

Tổn thương dạng u nguyên bào mạch: Khiếm khuyết trung tâm lớn với teo lõm về phía hắc mạc hoặc củng mạc. Thường kèm xơ hóa dưới võng mạc xung quanh.

Thị lực: Trông có vẻ nặng nhưng một số trường hợp duy trì được 20/40 (0,5).

Tổn thương dạng u nguyên bào mạch cấp độ 3 thường có trung tâm hơi lệch về phía thái dương của hoàng điểm. Do đó, một số bệnh nhân có thể trông như bị lác khi điều chỉnh điểm nhìn.

Lý do thị lực được bảo tồn ngay cả ở cấp độ 3

Tổn thương dạng u nguyên bào mạch thường có trung tâm ở phía thái dương của hoàng điểm, và một phần của hố mắt có thể còn nguyên vẹn. Sự khác biệt giữa mức độ nghiêm trọng bề ngoài và chức năng thị giác thực tế là đặc điểm của NCMD.

Q NCMD có phải là bệnh tiến triển không?

A

Các tổn thương hoàng điểm trong NCMD là bẩm sinh và về cơ bản không tiến triển. Nếu không có biến chứng CNVM, thị lực thường ổn định suốt đời. Tuy nhiên, nếu CNVM xảy ra, có thể dẫn đến giảm thị lực tiến triển (xem phần «Điều trị tiêu chuẩn»).

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

NCMD là một bất thường phát triển bẩm sinh của hoàng điểm do yếu tố di truyền.

Vị trí gen và gen gây bệnh

Hai vị trí gen chính liên quan đến NCMD.

• Vị trí MCDR1 (nhiễm sắc thể 6): Gặp ở hầu hết người bệnh. Nguyên nhân do đột biến DNA không mã hóa tại vị trí liên kết DNase1 có độ nhạy cao ở thượng nguồn gen PRDM13, được cho là gây rối loạn điều hòa gen PRDM13 thông qua thay đổi cấu trúc nhiễm sắc.
• Vị trí MCDR3 (nhiễm sắc thể 5): Liên quan đến vùng lặp chứa gen IRX1.

Sản phẩm gen PRDM13 là yếu tố phiên mã được biểu hiện ở võng mạc thần kinh đang phát triển (đặc biệt là tế bào amacrine). Sản phẩm gen IRX1 cũng là yếu tố phiên mã liên quan đến phát triển, nhưng không giới hạn ở hệ thần kinh.

Kiểu di truyền

Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập hoàn toàn. Tuy nhiên, có sự đa dạng về biểu hiện kiểu hình lớn, với mức độ nghiêm trọng từ cấp độ 1 đến cấp độ 3 ngay trong cùng một gia đình.

Về tư vấn di truyền

Vì NCMD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, con của người bệnh có 50% khả năng thừa hưởng đột biến. Xét nghiệm gia đình có thể phát hiện các trường hợp nhẹ, có thể hỗ trợ chẩn đoán. Vui lòng tham khảo cơ sở chuyên khoa để được tư vấn di truyền.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán dựa trên tổn thương bẩm sinh đặc trưng hai bên đối xứng ở hoàng điểm và tiền sử gia đình. Khám các thành viên khác trong gia đình có thể cho thấy sự đa dạng về biểu hiện kiểu hình, giúp chẩn đoán dễ dàng hơn.

Để chẩn đoán loạn dưỡng hoàng điểm, các xét nghiệm sau hữu ích: kiểm tra thị lực, kiểm tra thị trường, khám đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang, tự huỳnh quang đáy mắt, OCT, cùng với các xét nghiệm điện sinh lý (ERG, EOG).

Khám đáy mắt và chẩn đoán hình ảnh

• Khám đáy mắt và chụp ảnh đáy mắt: Xác nhận tổn thương hoàng điểm cấp độ 1 đến 3.
• Chụp mạch huỳnh quang fluorescein (FA): Cho thấy tăng huỳnh quang do khuyết cửa sổ tại tổn thương. Có thể đánh giá sự hiện diện của CNVM hoạt động.
• Chụp mạch xanh indocyanine (ICG): Hữu ích trong phát hiện CNVM.
• Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đánh giá thoái hóa và teo các lớp ngoài võng mạc và biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Ở cấp độ 3, có thoái hóa nặng liên quan đến hố mắt.

Xét nghiệm điện sinh lý

Xét nghiệm	Kết quả trong NCMD	Ý nghĩa chẩn đoán phân biệt
Điện võng mạc toàn trường	Thường bình thường	Hữu ích để phân biệt với các bệnh võng mạc di truyền khác
EOG	Thường bình thường	Hữu ích để phân biệt với bệnh Best

Điện võng mạc toàn trường bình thường là một kết quả quan trọng để phân biệt NCMD với các bệnh võng mạc di truyền khác như loạn dưỡng hình nón và bệnh Stargardt.

EOG thường bình thường, nhưng đã có báo cáo về các trường hợp điện võng mạc bình thường với tỷ lệ Arden giảm bất thường. Kết quả điện võng mạc bình thường và EOG bất thường được coi là đặc trưng của bệnh Best, nhưng cần lưu ý rằng các kết quả tương tự cũng có thể thấy ở một số trường hợp NCMD.

Chẩn đoán phân tử

Chẩn đoán lâm sàng có thể được xác nhận bằng giải trình tự DNA cho locus MCDR1 (nhiễm sắc thể 6) và locus MCDR3 (nhiễm sắc thể 5). Tuy nhiên, không thể loại trừ NCMD ngay cả khi không phát hiện đột biến đã biết. Hầu hết các phòng xét nghiệm tư nhân về bệnh võng mạc di truyền chỉ phát hiện locus MCDR1, không phải MCDR3.

Chẩn đoán phân biệt

• Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng (Bệnh Best): Bất thường trên điện nhãn đồ (giảm tỷ lệ Arden) gặp ở gần 100% bệnh Best. Ở NCMD, thường bình thường.
• Bệnh toxoplasma bẩm sinh: Thường một mắt, hình dạng sẹo hắc võng mạc khác.
• Thoái hóa hoàng điểm tuổi già (AMD): Khởi phát ở tuổi già, trong khi NCMD là bẩm sinh.
• Bệnh hoàng điểm hình ngư lôi: Tổn thương giảm sắc tố hình bầu dục ở hoàng điểm.
• Loạn dưỡng tế bào nón: Điện võng mạc cho thấy giảm đáp ứng của tế bào nón. Ở NCMD, điện võng mạc bình thường.

Q Làm thế nào để phân biệt NCMD và bệnh Best?

A

Trong bệnh Best, tỷ lệ Arden trên điện nhãn đồ giảm bất thường ở gần 100% trường hợp. Ở NCMD, điện nhãn đồ thường bình thường. Ngoài ra, bệnh Best đặc trưng bởi tổn thương màu vàng nổi lên như lòng đỏ trứng ở hoàng điểm, và các dấu hiệu thay đổi theo giai đoạn tiến triển. NCMD về cơ bản không tiến triển, và điện võng mạc toàn trường bình thường, hữu ích cho chẩn đoán phân biệt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện không có phương pháp điều trị triệt để cho NCMD. Điều trị tập trung vào các biện pháp điều trị triệu chứng cho biến chứng CNVM và chăm sóc thị lực kém.

Theo dõi

Việc theo dõi thường xuyên sự xuất hiện của CNVM là rất quan trọng. Đánh giá định kỳ bằng OCT và chụp mạch huỳnh quang.

Điều trị tân mạch hắc mạc (CNVM)

Khi có CNVM, tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF có hiệu quả. Đối với CNVM ở trung tâm hoàng điểm, tiêm nội nhãn chất ức chế VEGF.

Chăm sóc thị lực kém

Đối với các trường hợp suy giảm thị lực tiến triển, hỗ trợ bằng cách chỉnh khúc xạ và dụng cụ hỗ trợ thị lực kém (như kính lúp, máy đọc sách phóng đại). Phẫu thuật đục thủy tinh thể cũng được xem xét tùy theo tình trạng mắt.

Phát hiện sớm CNVM rất quan trọng

Nguyên nhân chính gây suy giảm thị lực tiến triển trong NCMD là biến chứng CNVM. Nếu cảm thấy nhìn méo mó hoặc giảm thị lực đột ngột, cần đến khám bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức. Khám mắt định kỳ để phát hiện sớm CNVM và bắt đầu điều trị là chìa khóa để duy trì thị lực.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

NCMD là một bất thường bẩm sinh trong phát triển hoàng điểm, và bản chất bệnh lý là rối loạn quá trình phát triển của võng mạc thần kinh do đột biến gen.

Locus gen MCDR1 và PRDM13

Hầu hết người bệnh có đột biến tại locus MCDR1 trên nhiễm sắc thể số 6. Đột biến nằm ở vị trí liên kết nhạy cảm cao với DNase1 (DNA không mã hóa) ở thượng nguồn gen PRDM13. Người ta cho rằng đột biến này làm thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể và làm rối loạn điều hòa phiên mã của gen PRDM13.

Sản phẩm của gen PRDM13 là một yếu tố phiên mã được biểu hiện trong võng mạc thần kinh đang phát triển, đặc biệt được biết đến là biểu hiện trong tế bào amacrine. Các bất thường về sóng dao động phù hợp với rối loạn chức năng tế bào amacrine đã được báo cáo, nhưng định nghĩa về phạm vi bình thường chưa được thiết lập đầy đủ.

Locus gen MCDR3 và IRX1

Locus MCDR3 trên nhiễm sắc thể số 5 cũng được chỉ ra là một nguyên nhân khác. Một vùng lặp chứa gen IRX1 đã được phát hiện, và sản phẩm của gen này là một yếu tố phiên mã liên quan đến phát triển, nhưng không giới hạn ở hệ thần kinh.

Cơ chế thoái hóa hoàng điểm

Có giả thuyết cho rằng các đột biến này làm thay đổi sự gấp nếp của nhiễm sắc thể và gây ra các biến thể cấu trúc, nhưng cơ chế chi tiết dẫn đến thoái hóa hoàng điểm vẫn chưa được biết rõ.

Q Có trường hợp nào không tìm thấy gen gây bệnh NCMD không?

A

Không thể loại trừ NCMD ngay cả khi không phát hiện được các đột biến đã biết (locus MCDR1 và MCDR3). Xét nghiệm di truyền thương mại thường chỉ bao gồm locus MCDR1, và locus MCDR3 hoặc các đột biến chưa biết có thể không được phát hiện. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách kết hợp các phát hiện lâm sàng và tiền sử gia đình.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823