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視網膜與玻璃體

北卡羅來納黃斑失養症

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是北卡羅來納黃斑失養症？

Section titled “1. 什麼是北卡羅來納黃斑失養症？”

北卡羅來納黃斑失養症（North Carolina Macular Dystrophy; NCMD）是一種遺傳性視網膜脈絡膜變性疾病，屬於主要累及黃斑的黃斑失養症之一。它是一種先天性、非進行性的黃斑發育異常，呈體染色體顯性遺傳，完全表現。

歷史與命名

Section titled “歷史與命名”

大約50年前，在北卡羅來納州的一個大家族中首次報導。最初由Lefler、Wadsworth和Sidbury描述為「遺傳性黃斑變性和胺基酸尿症」。然而，胺基酸尿症的合併並不一致，「症候群」的名稱被證明是不恰當的。後來Small重新評估了同一家系的表現型，在Gass的《黃斑疾病圖譜》中，由於創始者效應，將其命名為「北卡羅來納黃斑失養症」。

流行病學

Section titled “流行病學”

該病被認為是一種罕見疾病，但全球已有超過50個家系報導。受累家系在美國、歐洲、中美洲、澳洲、紐西蘭、韓國、土耳其和中國均有發現，因此「北卡羅來納」這一名稱並不局限於地理區域。

別名

Section titled “別名”

該病也被稱為以下名稱：

  • Lefler-Wadsworth-Sidbury症候群
  • 顯性進行性中心凹失養症
  • 中心性輪紋狀色素上皮營養不良（CAPED）

CAPED和「體染色體顯性中心性色素上皮和脈絡膜變性（ADCPECD）」已被證明是原始NCMD家系的分支。

Q NCMD有多罕見？
A

全球已報告超過50個家系。不僅在美國，在歐洲、亞洲、大洋洲等廣泛地區也有確認，並不像「北卡羅來納」這個名稱那樣局限。

2. 主要症狀和臨床發現

Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

NCMD的自覺症狀因病變嚴重程度而異。

  • 無症狀：約三分之一的患者沒有自覺症狀。
  • 輕度中心視力障礙：另三分之一出現。
  • 輕至中度中心視力障礙：再三分之一出現。
  • 重度中心視力障礙：少數病例出現，通常由CNVM引起。

視力通常比病變外觀所預期的要好。範圍從20/20（1.0）到低於20/400（0.05）。除非發生CNVM，否則通常終生穩定。色覺通常正常。

臨床發現

Section titled “臨床發現”

黃斑病變具有很大的表型多樣性。病變是先天性的，雙眼對稱。通常分為1至3級。

1級

中心性玻璃膜疣：中心區域散佈小至中等大小的黃白色沉積物。

視力：通常保持相對良好。

第2級

融合性玻璃膜疣與卵黃狀病變：玻璃膜疣融合，中心區域呈現卵黃狀病變。

視力：可能伴有輕度下降。

第3級

脈絡膜缺損樣病變：大的中心缺損，伴有向脈絡膜或鞏膜側凹陷的萎縮。周圍常伴有視網膜下纖維化。

視力：雖然看起來嚴重，但有些病例可維持20/40（0.5）的視力。

第3級脈絡膜缺損樣病變通常中心位於黃斑稍顳側。有些患者在調整注視時可能看起來像斜視。

Q NCMD是進行性疾病嗎？
A

NCMD的黃斑病變是先天性的，基本上是非進行性的。如果沒有CNVM的併發症，視力通常終生穩定。但如果發生CNVM，可能導致進行性視力下降（參見「標準治療方法」部分）。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

NCMD是黃斑的先天性發育異常，由遺傳因素引起。

基因座與致病基因

Section titled “基因座與致病基因”

NCMD主要涉及兩個基因座。

  • MCDR1基因座（第6染色體）：見於大多數患者。由PRDM13基因上游的DNase I高敏感結合位點的非編碼DNA突變引起，推測透過改變染色質結構導致PRDM13基因調控異常。
  • MCDR3基因座（第5染色體）：涉及包含IRX1基因的重複區域。

PRDM13基因產物是在發育中的神經視網膜（尤其是無長突細胞）中表現的轉錄因子。IRX1基因產物也是參與發育的轉錄因子，但不限於神經系統。

遺傳模式

Section titled “遺傳模式”

體染色體顯性遺傳，完全表現。但表現度差異很大，同一家系內可出現從第1級到第3級的不同嚴重程度。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”

根據黃斑部特徵性的雙眼對稱性先天性病變和家族史進行臨床診斷。檢查其他家族成員可揭示表現型多樣性，有助於診斷。

黃斑營養不良的診斷中，視力、視野檢查、眼底檢查、螢光眼底血管攝影、眼底自發螢光、OCT以及電生理檢查（ERG、EOG）均有幫助。

眼底檢查與影像檢查

Section titled “眼底檢查與影像檢查”
  • 眼底檢查與眼底照相：確認第1至第3級黃斑病變。
  • 螢光素眼底血管攝影（FA）：病灶處因窗型缺損而出現過螢光。可評估活動性CNVM的存在。
  • 靛青綠血管攝影（ICG）：有助於檢測CNVM。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：評估視網膜外層和視網膜色素上皮（RPE）的變性與萎縮。第3級顯示累及中心凹的嚴重變性。

電生理檢查

Section titled “電生理檢查”
檢查NCMD中的發現鑑別意義
全視野視網膜電圖通常正常有助於與其他IRD鑑別
眼電圖通常正常有助於與Best病鑑別

全視野視網膜電圖正常是區分NCMD與其他遺傳性視網膜疾病（如錐體營養不良和Stargardt病）的重要發現。

眼電圖通常正常，但也有視網膜電圖正常而Arden比異常降低的病例報告。視網膜電圖正常而眼電圖異常被認為是Best病的特徵，但需注意部分NCMD病例也可能出現類似表現。

分子診斷

Section titled “分子診斷”

透過對MCDR1基因座（第6號染色體）和MCDR3基因座（第5號染色體）進行DNA定序可以確認臨床診斷。但即使未檢測到已知突變，也不能排除NCMD。許多遺傳性視網膜疾病的私人檢測機構僅檢測MCDR1基因座，而不檢測MCDR3基因座。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
  • Best卵黃狀黃斑失養症（Best病）：EOG異常（Arden比降低）在Best病中幾乎100%出現。NCMD通常正常。
  • 先天性弓形蟲症：常為單眼，視網膜脈絡膜疤痕形態不同。
  • 年齡相關性黃斑部退化（AMD）：老年發病，而NCMD為先天性。
  • 魚雷樣黃斑病變：黃斑部橢圓形低色素病變。
  • 錐體失養症：視網膜電圖顯示錐體反應降低。NCMD的視網膜電圖正常。
Q 如何區分NCMD和Best病？
A

Best病中，EOG的Arden比幾乎100%異常降低。NCMD的EOG通常正常。此外，Best病以黃斑部卵黃樣黃色隆起病變為特徵，隨著病程進展，表現會發生變化。NCMD基本上為非進行性，全視野視網膜電圖正常，這些有助於鑑別。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無針對NCMD的根治性治療方法。治療主要針對CNVM併發症的症狀治療和低視力復健。

追蹤觀察

Section titled “追蹤觀察”

定期監測CNVM的發生非常重要。應使用OCT和FA進行定期評估。

脈絡膜新生血管（CNVM）的治療

Section titled “脈絡膜新生血管（CNVM）的治療”

合併CNVM時，玻璃體內注射抗VEGF藥物有效。對於中心凹CNV，進行VEGF抑制劑的玻璃體內給藥。

低視力照護

Section titled “低視力照護”

對於視力下降進展的病例，使用屈光矯正和低視力輔助器具（如放大鏡、放大閱讀器等）提供支援。根據眼部情況，也可考慮白內障手術等。

6. 病理生理學·詳細發病機轉

Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機轉”

NCMD是黃斑的先天性發育異常，基因突變導致的神經視網膜發育過程障礙是病理的本質。

MCDR1基因座與PRDM13

Section titled “MCDR1基因座與PRDM13”

大多數患者在第6號染色體的MCDR1基因座有突變。突變位於PRDM13基因上游的DNase I高敏感性結合位點（非編碼DNA）。據認為，這些突變改變染色質結構，損害PRDM13基因的轉錄調控。

PRDM13基因產物是在發育中的神經視網膜中表現的轉錄因子，特別是在無長突細胞中表現。已有與無長突細胞功能障礙一致的振盪電位異常的報告，但正常範圍的定義尚未充分確立。

MCDR3基因座與IRX1

Section titled “MCDR3基因座與IRX1”

第5號染色體上的MCDR3基因座也被指出是另一個原因。已發現包含IRX1基因的重複區域，該基因產物是參與發育的轉錄因子，但不限於神經系統。

黃斑變性的發病機轉

Section titled “黃斑變性的發病機轉”

有學說認為這些突變改變染色質摺疊，引起結構變異，但導致黃斑變性的詳細機制仍然不明。

Q NCMD的致病基因有時也可能找不到嗎？
A

即使未檢測到已知突變（MCDR1和MCDR3基因座），也不能排除NCMD。民間基因檢測通常只針對MCDR1基因座，可能無法檢測到MCDR3基因座或未知突變。需綜合臨床所見和家族史進行診斷。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
  2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
  3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
  4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
  5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
  6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823

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