光傳導級聯相關基因
GUCA1A（6p21.1）：編碼鳥苷酸環化酶活化蛋白1（GCAP1）。多為體染色體顯性遺傳。參與cGMP調節。5)
GUCA1B（6p21.1）：編碼GCAP2。功能與GUCA1A類似。體染色體顯性遺傳。
GUCY2D（17p13.1）：編碼視網膜鳥苷酸環化酶（RetGC-1）。體染色體顯性遺傳。參與cGMP合成。也是Leber先天性黑矇的致病基因。5)
錐體營養不良（Cone Dystrophy）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是錐體營養不良？
Section titled “1. 什麼是錐體營養不良？”錐體營養不良（cone dystrophy）是一組遺傳性視網膜疾病，其特徵是錐體感光細胞功能進行性受損。錐體負責色覺和中心視力，其功能障礙導致早期出現視力下降、畏光和色覺異常。
遺傳性視網膜營養不良（IRD）的整體盛行率約為1/2,0001/3,000，錐體營養不良是其中的一部分。1)錐體營養不良本身的盛行率估計約為1/30,0001/40,000。4)
- 遺傳方式：體染色體顯性、體染色體隱性或X染色體連鎖遺傳
- 致病基因：已報導多種（GUCA1A、GUCA1B、GUCY2D、RDS、CRX、ABCA4等）
- 發病年齡：多在20~30歲以後
- 臨床表現：從伴有黃斑部變性的類型到眼底檢查正常的類型，多種多樣
隨著病情進展，桿體功能也下降時稱為錐體-桿體失養症（cone-rod dystrophy）。實際上，許多病例在進展期桿體反應也減弱，多數最終發展為錐體-桿體失養症。4)
與視網膜色素病變（RP）的比較：RP是桿體視細胞先受損的桿體-錐體失養症，夜盲為早期症狀。錐體失養症中錐體先受損，因此晝盲、畏光、色覺異常、視力下降為早期症狀，早期不出現夜盲。
Q
錐體失養症和錐體-桿體失養症有什麼區別？
A
錐體失養症是錐體功能的選擇性障礙，早期桿體功能保留。因此早期無夜盲，暗處視功能相對良好。但隨著病情進展，桿體也受損時，會轉變為錐體-桿體失養症，出現夜盲和視野狹窄。臨床上保持純錐體失養症的病例很少，多數最終進展為錐體-桿體失養症。4)
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”- 視力下降：因中心視功能受損而進行性下降。多在20~30歲以後發病
- 畏光（晝盲）：明亮環境下強烈不適和視力下降。暗處相對保持良好的視功能
- 色覺異常：顏色辨別困難。作為後天性色覺異常出現
- 無夜盲（早期）：桿體功能保留期間不發生夜盲。進展期桿體也受損，出現夜盲
| 病期 | 主要症狀 | 桿體功能 | 鑑別要點 |
|---|---|---|---|
| 初期 | 視力下降、畏光、色覺異常 | 正常 | 與視網膜色素變性相反（RP以夜盲為首發症狀） |
| 進展期 | 上述症狀加夜盲、視野狹窄 | 下降 | 向錐體-桿體營養不良轉變 |
眼底及檢查所見
Section titled “眼底及檢查所見”眼底所見：
- 牛眼樣黃斑病變（bull’s eye maculopathy）：黃斑部形成環形萎縮病灶。螢光眼底血管造影可更清晰識別。4)
- 非特異性黃斑萎縮：也存在非環形萎縮病灶的類型
- 正常眼底型：部分錐體營養不良眼底表現正常，無ERG無法診斷
ERG所見（確診必需）：
Q
錐體失養症時眼底是否可能正常？
A
初期或某些類型中，眼底表現可能正常。因此僅靠眼底檢查可能遺漏，對於主訴視力下降、畏光、色覺異常的患者，ERG檢查對診斷至關重要。牛眼樣黃斑病變是典型表現，但有時僅在螢光血管攝影中才清晰顯示。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”遺傳模式與致病基因
Section titled “遺傳模式與致病基因”遺傳模式包括體染色體顯性、體染色體隱性和X染色體連鎖。遺傳諮詢中確定遺傳模式對評估家族風險很重要。2)
結構/轉錄相關基因
RDS/PRPH2（6p21.1）：編碼外周蛋白2。參與感光細胞外節盤膜結構。導致外節不穩定和崩解。4)
CRX（19q13.33）：錐體和桿體分化及維持所需的轉錄因子。體染色體顯性遺傳。表現模式異常導致感光細胞變性。4)
視網膜代謝相關基因
ABCA4（1p22.1）：ATP結合盒轉運蛋白。參與全反式視網膜醛從外節的排出。體染色體隱性遺傳。5)
突變導致脂褐素累積 → RPE和感光細胞毒性 → 錐體變性。它也是Stargardt病的主要致病基因，根據突變類型，形成Stargardt病、錐體營養不良和錐體-桿體營養不良的譜系。6)
Q
錐體營養不良會遺傳嗎？
A
這是一種遺傳性疾病，可以以體染色體顯性、體染色體隱性或X染色體連鎖方式遺傳。體染色體顯性遺傳中，父母垂直傳遞給子女，每個子女有50%的患病機率。體染色體隱性遺傳中，如果父母雙方都是攜帶者，子女患病機率為25%。已報導多種致病基因，基因檢測可能鑑定出病因。由於遺傳方式不同，家族內風險不同，建議諮詢遺傳學專家或認證遺傳諮詢師。2)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ERG對確診必不可少，建議進行基因檢測以確定致病基因。2)
ERG（視網膜電圖）
影像檢查
螢光眼底攝影（FA）：有助於確認牛眼樣黃斑病變。靶心樣黃斑圖案比眼底鏡檢查更清晰
OCT：評估中心凹外層結構。可定量評估橢圓體帶（EZ）的變化或消失。4)
眼底自發螢光（FAF）：檢測黃斑部異常螢光模式。有助於評估病變活動性。4)
基因檢測及其他
基因檢測：建議依照IRD遺傳學檢測指引2)進行IRD基因套組檢測（次世代定序）
色覺檢查：使用石原色盲檢查表、Panel D-15和色盲鏡評估色覺障礙的程度和軸向
視野檢查：檢測中心暗點。使用Goldmann視野計或靜態自動視野計
基因鑑定的意義：確診、遺傳諮詢、判斷是否適合參加基因治療臨床試驗2)
| 疾病名稱 | 發病年齡 | 主要症狀 | ERG表現 | 鑑別要點 |
|---|---|---|---|---|
| 視網膜色素變性（桿體-錐體營養不良） | 兒童至青少年期 | 夜盲→視野狹窄→視力下降 | 桿體反應先行減弱 | 桿體功能先受損。夜盲為初始症狀。 |
| Stargardt病 | 10~20歲 | 視力下降、中心暗點 | 正常至輕度異常 | ABCA4突變。黃斑部黃色斑點。ERG相對保留。 |
| 先天性色覺異常 | 先天性 | 僅色覺 | 正常 | 非進行性。視力、ERG正常。僅色覺異常。 |
| 全色盲 | 先天性 | 視力下降、眼球震顫、畏光、色覺消失 | 錐體消失，桿體正常 | 先天性、非進行性。CNGA3/CNGB3突變。3) |
| 羥氯喹視網膜病變 | 用藥後 | 視力下降、色覺異常 | 錐體減弱 | 透過用藥史鑑別。類似牛眼徵表現。 |
Q
錐體營養不良如何診斷？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無確立的有效治療方法，以對症治療和支持治療為主。
症狀治療與支持療法
Section titled “症狀治療與支持療法”| 治療方法 | 目的 | 詳細說明 |
|---|---|---|
| 遮光鏡片 | 減輕畏光 | 從灰色或棕色濾鏡中選擇適合患者的類型。有助於改善生活品質。 |
| 屈光矯正 | 最大化視力 | 開立合適的眼鏡或隱形眼鏡處方。 |
| 低視力照護 | 生活支援 | 放大鏡、放大閱讀器、數位放大鏡、智慧型手機應用程式、文字朗讀。 |
| 社會支持 | 確保生活品質 | 利用身心障礙手冊及輔具費用補助制度。 |
透過基因檢測確定致病基因，對於確認遺傳模式和評估家族風險是必要的。建議進行基因檢測，為將來參加基因治療臨床試驗做準備。2)
Q
錐體營養不良有有效的治療方法嗎？
A
目前尚無恢復視力的既定治療方法。治療重點在於使用遮光鏡片減輕畏光，以及使用放大鏡、放大閱讀器等低視力輔助器具。基因治療研究正在進行中，針對錐體營養不良的主要致病基因（如GUCY2D、GUCA1A）的臨床前研究正在推進。建議進行基因檢測，為未來的治療開發做準備。2)
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”錐體光傳導級聯的障礙
Section titled “錐體光傳導級聯的障礙”正常錐體感光細胞的光傳導機制如下：
- 暗適應：細胞內cGMP濃度高，CNG通道開放，Na⁺和Ca²⁺內流，細胞維持去極化狀態。
- 光照時：視蛋白激活→轉導素（G蛋白）激活→磷酸二酯酶（PDE）激活→cGMP分解→CNG通道關閉→過極化。
- 負反饋：GCAP（由GUCA1A/GUCA1B編碼的GCAP蛋白）結合Ca²⁺，調節RetGC（由GUCY2D編碼）的活性，控制cGMP的產生。
主要基因的病理機轉
Section titled “主要基因的病理機轉”- GUCA1A突變：GCAP的Ca²⁺敏感性改變 → RetGC持續活化 → cGMP過量產生 → 慢性Ca²⁺超載 → 視錐細胞變性5)
- GUCY2D突變：RetGC-1組成性活化突變 → cGMP過量 → 視錐細胞毒性。與Leber先天性黑矇形成譜系5)
- RDS/PRPH2突變：感光細胞外節盤膜結構異常 → 外節不穩定和崩解 → 感光細胞變性4)
- CRX突變：視錐和視桿細胞分化與維持所需的基因表現程式異常 → 感光細胞變性4)
- ABCA4突變：全反式視黃醛從外節排出障礙 → 脂褐素（A2E）積累 → RPE和感光細胞毒性 → 視錐細胞變性5)
進行性變性的共同機轉
Section titled “進行性變性的共同機轉”- cGMP積累 → Ca²⁺超載 → 粒線體功能障礙 → 凋亡/壞死5)
- 視錐細胞變性先發生，晚期視桿細胞繼發性受損（轉變為視錐-視桿細胞營養不良）
- 視桿細胞繼發性損傷的機轉：認為與視錐細胞分泌的營養因子（如RdCVF：視桿細胞來源的視錐細胞存活因子）減少有關5)
- 基因治療的有效性取決於殘存感光細胞的數量，因此認為在變性進展前進行早期干預很重要1)
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”IRD的基因治療進展
Section titled “IRD的基因治療進展”遺傳性視網膜營養不良（IRD）的基因治療正在快速發展。以針對RPE65相關IRD的voretigene neparvovec（Luxturna）獲批為開端，針對其他基因的治療開發也在推進。1)基因治療的有效性取決於殘留感光細胞的數量，因此在兒童期或疾病早期進行干預被認為很重要。1)
針對錐體營養不良的基因治療研究
Section titled “針對錐體營養不良的基因治療研究”- GUCY2D靶點：體染色體顯性錐體營養不良的主要致病基因。使用AAV載體進行基因補充和基因沉默（反義寡核苷酸）的臨床前研究正在進行中4)
- GUCA1A靶點：針對功能獲得性突變的RNA干擾（RNAi）療法研究5)
- ABCA4靶點：針對包括Stargardt病在內的整個ABCA4相關譜系的基因治療臨床試驗正在進行中4)
- CNGA3/CNGB3靶點（全色盲）：第I/II期臨床試驗報告了安全性和部分視功能改善，有望應用於相關錐體營養不良3)7)
其他研究方法
Section titled “其他研究方法”- 幹細胞治療：iPSC來源視網膜細胞移植的研究正在進行中1)
- 神經保護療法：通過睫狀神經營養因子（CNTF）等促進錐體存活
- 光遺傳學：賦予殘留視網膜神經節細胞光敏感性的方法。正在研究應用於變性末期病例8)
- RdCVF給藥：通過外源性給予桿體來源的錐體保護因子來延緩錐體變性5)
- 遺傳異質性高，需要針對每個致病基因開發個體化治療4)
- 診斷延遲導致治療干預延遲，因此早期基因診斷的普及是一個挑戰
- AAV載體的免疫原性和長期有效性的驗證正在進行中7)
- 在日本，基於遺傳性視網膜營養不良遺傳學檢測指引的體系建置正在推進中2)
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025.
- 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン. 日眼会誌. 2023;127(6):628-633.
- Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
- Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
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- Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
- Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.