Die Zapfendystrophie (cone dystrophy) ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe erblicher Netzhauterkrankungen, bei denen die Funktion der Zapfenphotorezeptoren der Netzhaut fortschreitend beeinträchtigt ist. Zapfen sind die Photorezeptoren, die für das Farbsehen und das zentrale Sehen verantwortlich sind; ihre Schädigung führt frühzeitig zu Sehverschlechterung, Lichtempfindlichkeit und Farbsehstörungen.
Die Gesamtprävalenz hereditärer Netzhautdystrophien (IRD) liegt bei etwa 1/2.000 bis 1/3.000, wobei die Zapfendystrophie einen Teil davon ausmacht. 1) Die Prävalenz der isolierten Zapfendystrophie wird auf etwa 1/30.000 bis 1/40.000 geschätzt. 4)
Wenn auch die Stäbchenfunktion nachlässt, spricht man von einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (cone-rod dystrophy). Tatsächlich zeigen viele Fälle im fortgeschrittenen Stadium eine verminderte Stäbchenantwort, und die meisten Fälle entwickeln sich schließlich zu einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie. 4)
Vergleich mit Retinitis pigmentosa (RP): RP ist eine Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, bei der die Stäbchenphotorezeptoren zuerst geschädigt werden, und Nachtblindheit ist ein frühes Symptom. Bei der Zapfendystrophie werden die Zapfen zuerst geschädigt, daher sind Tagblindheit, Photophobie, Farbsehstörungen und Sehverschlechterung die ersten Symptome, und Nachtblindheit tritt anfangs nicht auf.
Die Zapfendystrophie ist eine selektive Störung der Zapfenfunktion, während die Stäbchenfunktion anfangs erhalten bleibt. Daher gibt es anfangs keine Nachtblindheit, und das Sehen im Dunkeln ist relativ gut. Im Verlauf werden jedoch auch die Stäbchen geschädigt, und es kommt zu einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie mit Nachtblindheit und Gesichtsfeldeinschränkung. Klinisch bleiben nur wenige Fälle eine reine Zapfendystrophie; die meisten entwickeln sich schließlich zu einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie. 4)
| Stadium | Hauptsymptome | Stäbchenfunktion | Wichtige Punkte der Differentialdiagnose |
|---|---|---|---|
| Frühstadium | Sehverschlechterung, Lichtempfindlichkeit, Farbsehstörung | Normal | Im Gegensatz zur Retinitis pigmentosa (RP beginnt mit Nachtblindheit) |
| Fortgeschrittenes Stadium | Oben genanntes + Nachtblindheit, Gesichtsfeldeinschränkung | Vermindert | Übergang zur Zapfen-Stäbchen-Dystrophie |
Fundusbefund:
ERG-Befunde (für definitive Diagnose erforderlich):
Im Frühstadium oder bei bestimmten Typen kann der Fundus normal erscheinen. Daher kann eine alleinige Fundusuntersuchung die Erkrankung übersehen. Bei Patienten mit Sehverschlechterung, Photophobie und Farbsehstörungen ist ein ERG für die Diagnose unerlässlich. Die Bull’s-Eye-Makulopathie ist ein typischer Befund, kann aber erst in der Fluoreszenzangiographie deutlich sichtbar werden.
Die Vererbung kann autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal sein. In der genetischen Beratung ist die Bestimmung des Vererbungsmusters für die familiäre Risikobewertung wichtig.2)
Gene der Phototransduktionskaskade
GUCA1A (6p21.1): kodiert für Guanylatzyklase-aktivierendes Protein 1 (GCAP1). Häufig autosomal-dominante Vererbung. Beteiligt an der cGMP-Regulation.5)
GUCA1B (6p21.1): kodiert für GCAP2. Ähnliche Funktion wie GUCA1A. Autosomal-dominante Vererbung.
GUCY2D (17p13.1): kodiert für retinale Guanylatzyklase (RetGC-1). Autosomal-dominante Vererbung. Beteiligt an der cGMP-Synthese. Auch ursächlich für die Lebersche kongenitale Amaurose.5)
Struktur- und Transkriptionsgene
RDS/PRPH2 (6p21.1): kodiert für Peripherin 2. Beteiligt an der Diskusmembranstruktur der Photorezeptor-Außensegmente. Führt zu Instabilität und Zerfall der Außensegmente.4)
CRX (19q13.33): Transkriptionsfaktor, der für die Differenzierung und Erhaltung von Zapfen und Stäbchen notwendig ist. Autosomal-dominante Vererbung. Anomalien im Expressionsmuster führen zur Photorezeptordegeneration.4)
Gene des Retinalstoffwechsels
ABCA4 (1p22.1): ATP-bindender Kassetten-Transporter. Beteiligt an der Ausscheidung von Retinaldehyd (all-trans-Retinal) aus dem Außensegment. Autosomal-rezessive Vererbung. 5)
Mutationen führen zur Lipofuszin-Akkumulation → RPE- und Photorezeptor-Toxizität → Zapfendegeneration. Es ist auch das Hauptgen für den Morbus Stargardt und bildet je nach Mutationsart ein Spektrum von Morbus Stargardt über Zapfendystrophie bis hin zu Zapfen-Stäbchen-Dystrophie. 6)
Es handelt sich um eine Erbkrankheit, die autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden kann. Bei autosomal-dominanter Vererbung erfolgt eine vertikale Übertragung von Eltern auf Kinder, mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % für jedes Kind. Bei autosomal-rezessiver Vererbung beträgt die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, wenn beide Eltern Träger sind, 25 %. Es wurden zahlreiche ursächliche Gene beschrieben, und eine Identifizierung durch Gentests ist in manchen Fällen möglich. Da das familiäre Risiko je nach Vererbungsmodus unterschiedlich ist, wird die Konsultation eines Genetikers oder zertifizierten genetischen Beraters empfohlen. 2)
Das ERG ist für die definitive Diagnose unerlässlich, und die Identifizierung des ursächlichen Gens durch Gentests wird empfohlen. 2)
ERG (Elektroretinogramm)
Goldstandard der Diagnose: Auch bei normalem Fundusbefund ist eine Diagnose mittels ERG möglich
Charakteristische Befunde der Zapfendystrophie:
Fortgeschrittene Befunde: Auch die Stäbchenantwort ist vermindert → Hinweis auf Übergang in eine Zapfen-Stäbchen-Dystrophie
Bildgebung
Fluoreszenzangiographie (FA): Nützlich zur Bestätigung einer Bull’s-Eye-Makulopathie. Das Bull’s-Eye-Muster wird deutlicher als bei der Funduskopie dargestellt
OCT: Beurteilung der äußeren Schichten der Fovea. Quantitative Bewertung von Veränderungen/Verlust der Ellipsoidzone (EZ) möglich. 4)
Fundusautofluoreszenz (FAF): Erkennung abnormaler Fluoreszenzmuster in der Makula. Nützlich zur Beurteilung der Läsionsaktivität. 4)
Gentests und Sonstiges
Gentests: Ein IRD-Genpanel-Test (Next-Generation-Sequencing) gemäß den IRD-Gentest-GL2) wird empfohlen
Farbsehtest: Beurteilung des Ausmaßes und der Achse der Farbsehstörung mit Ishihara-Farbtafeln, Panel D-15 und Anomaloskop
Gesichtsfeldtest: Erkennung von Zentralskotomen. Goldmann-Perimeter oder statisches automatisches Perimeter
Bedeutung der Genidentifikation: Diagnosebestätigung, genetische Beratung, Bestimmung der Eignung für klinische Gentherapiestudien2)
| Krankheit | Beginn | Hauptsymptome | ERG-Befunde | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|---|---|---|
| Retinitis pigmentosa (Stäbchen-Zapfen-Dystrophie) | Kindheit bis Jugend | Nachtblindheit → Gesichtsfeldeinschränkung → Sehverschlechterung | Frühe Verminderung der Stäbchenantwort | Stäbchenfunktion zuerst beeinträchtigt. Nachtblindheit als erstes Symptom |
| Morbus Stargardt | 10–20 Jahre | Sehverschlechterung, zentrales Skotom | Normal bis leichte Auffälligkeit | ABCA4-Mutation. Gelbe Flecken in der Makula. ERG relativ erhalten |
| Angeborene Farbsehstörung | Angeboren | Nur Farbsehen | Normal | Nicht fortschreitend. Sehschärfe und ERG normal. Nur Farbsehstörung |
| Achromatopsie (totale Farbenblindheit) | Angeboren | Sehschärfenminderung, Nystagmus, Photophobie, Verlust des Farbensehens | Zapfen fehlen, Stäbchen normal | Angeboren, nicht fortschreitend. CNGA3/CNGB3-Mutationen. 3) |
| Hydroxychloroquin-Retinopathie | Nach Medikamenteneinnahme | Sehschärfenminderung, Farbsehstörung | Zapfen abgeschwächt | Abgrenzung durch Medikamentenanamnese. Ähnliches Bull’s-Eye-Erscheinungsbild |
Das ERG (Elektroretinogramm) ist für die definitive Diagnose unerlässlich. Eine deutliche Verminderung oder das Fehlen der Zapfenantwort (30-Hz-Flicker-Antwort) bei erhaltener Stäbchenantwort ist charakteristisch. Da einige Typen einen normalen Fundus aufweisen, ist das ERG bei Patienten mit Sehschärfenminderung, Photophobie oder Farbsehstörung der Schlüssel zur Diagnose. Für die definitive Diagnose wird ein Gentest empfohlen, und die Identifizierung des ursächlichen Gens ist wichtig für die genetische Beratung und zukünftige Behandlungsoptionen. 2)
Es gibt keine etablierte wirksame Behandlung; die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch und unterstützend.
| Behandlung | Ziel | Details |
|---|---|---|
| Lichtschutzgläser | Verminderung der Lichtempfindlichkeit | Auswahl geeigneter grauer oder brauner Filter für den einzelnen Patienten. Wirksam zur Verbesserung der Lebensqualität. |
| Refraktionskorrektur | Maximierung der Sehschärfe | Verschreibung geeigneter Brillen oder Kontaktlinsen. |
| Sehbehindertenversorgung | Lebenshilfe | Vergrößerungsgläser, Lesegeräte, digitale Lupen, Smartphone-Apps, Text-to-Speech. |
| Soziale Unterstützung | Sicherung der Lebensqualität | Nutzung des Schwerbehindertenausweises und des Kostenübernahmesystems für Hilfsmittel. |
Die Identifizierung des ursächlichen Gens durch Gentests ist notwendig, um den Vererbungsmodus zu bestätigen und das familiäre Risiko zu bewerten. Es wird empfohlen, Gentests durchzuführen, um sich auf die Teilnahme an zukünftigen klinischen Gentherapie-Studien vorzubereiten. 2)
Derzeit gibt es keine etablierte Behandlung zur Wiederherstellung des Sehvermögens. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Photophobie durch Lichtschutzgläser und die Sehbehindertenversorgung (Lupen, Bildschirmlesegeräte). Die Gentherapie-Forschung schreitet voran, mit präklinischen Studien, die auf die Hauptgene der Zapfendystrophie (GUCY2D, GUCA1A usw.) abzielen. Es wird empfohlen, Gentests durchzuführen, um für zukünftige Behandlungen gerüstet zu sein. 2)
Der normale Phototransduktionsmechanismus der Zapfen ist wie folgt:
Die Gentherapie für hereditäre Netzhautdystrophien (IRD) insgesamt schreitet rasant voran. Nach der Zulassung von Voretigen Neparvovec (Luxturna) für RPE65-assoziierte IRD wird die Entwicklung von Therapien entwickelt, die auf andere Gene abzielen. 1) Die Wirksamkeit der Gentherapie hängt von der Anzahl der verbleibenden Photorezeptorzellen ab, daher wird eine Intervention im Kindesalter oder im frühen Krankheitsstadium als wichtig erachtet. 1)
