Die Stargardt-Krankheit (STGD) ist eine autosomal-rezessive Makuladystrophie, gekennzeichnet durch Atrophie der neurosensorischen Netzhaut und des RPE in der Makula sowie multiple gelbe Flecken (Flecks) in der Umgebung. Das wichtigste ursächliche Gen ist ABCA4 (ATP-bindender Kassettentransporter), und die durch ABCA4-Genmutationen verursachte Netzhautdegeneration zeigt ein sehr variables Phänotypspektrum. Von der klassischen Stargardt-Krankheit (makulabegrenzt) über Zapfen-Stäbchen-Dystrophie bis hin zu retinitis-pigmentosa-ähnlichen Phänotypen wird ein breites Krankheitsspektrum durch dieselbe Genmutation anerkannt.
1909 berichtete der deutsche Augenarzt Karl Stargardt erstmals über 7 Fälle familiärer Makuladegeneration. 1) 1962 beschrieb Franceschetti unabhängig Fälle mit gelb-weißen Flecken (Flecks) im Augenhintergrund als „Fundus Flavimaculatus“, 1) und 1976 etablierte Fishman die Stadieneinteilung I–IV. 3) 1997 klonierten Allikmets et al. das ursächliche Gen ABCA4, 4) und heute werden beide oft als dasselbe Krankheitsspektrum, die ABCA4-assoziierte Retinopathie, betrachtet. 1)
Die Prävalenz wird auf 1:8.000 bis 10.000 geschätzt, und es gilt als die häufigste erbliche Makulaerkrankung. 1) Die Trägerfrequenz pathogener ABCA4-Varianten beträgt etwa 1/20, und es wurden über 1.200 pathogene Mutationen berichtet. 1) Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen Kindheit und 30 Jahren, aber es gibt auch Fälle mit Erwachsenenbeginn. Früher Beginn geht mit schnellerem Fortschreiten und schlechterer Prognose einher. 5)
Früher als unterschiedliche Erkrankungen angesehen, werden sie heute als dasselbe Krankheitsspektrum verstanden, das hauptsächlich durch ABCA4-Genmutationen verursacht wird. 1) Es gibt Unterschiede in der Verteilung der Flecken und im Erkrankungsalter, aber der genetische Hintergrund ist gemeinsam. Morbus Stargardt zeigt eine dominante Makulaläsion, während Fundus flavimaculatus dazu neigt, Flecken weit verteilt vom hinteren Pol bis zur Peripherie aufzuweisen.
Diagnostische Trias (das Vorliegen der folgenden drei Befunde spricht stark für eine ABCA4-assoziierte Retinopathie) 1):
Die Bull’s-Eye-Makulopathie tritt bei etwa 20 % der ABCA4-assoziierten Retinopathien auf. 1) Sie tritt gehäuft bei Patienten mit der Mutation c.5882G>A (p.Gly1961Glu) auf und geht als kreisförmige, auf die zentrale Makula begrenzte Atrophie den drei Befunden der diagnostischen Triade voraus, was die Erstdiagnose erschweren kann.
Fishman et al. haben die Fundusbefunde des Morbus Stargardt in die Stadien I bis IV eingeteilt. 3)
| Stadium | Makulabefund | Flecks |
|---|---|---|
| I | Keine oder leichte Atrophie (gehämmertes Bronze-Aussehen) | Nur perimakulär |
| II | Makulaatrophie vorhanden | Nur perimakulär |
| III | Makulaatrophie vorhanden (fortschreitende Fleck-Resorption) | Makula + hinterer Pol |
| IV | Ausgedehnte Aderhautatrophie (RP-ähnlicher Fundus) | Hinterer Pol bis Peripherie |
Im fortgeschrittenen Stadium (Stadium IV) zeigen sich knochenbälkchenartige Pigmentierungen, blasse Papille, verengte Gefäße und ein RP-ähnliches Erscheinungsbild. 1) Im ERG können sowohl Zapfen- als auch Stäbchenantworten verschwinden.
Die Bull’s-Eye-Makulopathie (Zielscheibenmakula) tritt bei etwa 20 % der ABCA4-assoziierten Retinopathien auf, wird aber auch bei anderen Erkrankungen wie Chloroquin-/Hydroxychloroquin-Retinopathie, Zapfendystrophie und PRPH2-assoziierter Musterdystrophie beobachtet. Es ist kein spezifischer Befund für Morbus Stargardt; eine umfassende Beurteilung einschließlich Fluoreszenzangiographie, FAF und Gentest ist erforderlich.
| Typ | Gen | Erbgang | Merkmale |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Autosomal-rezessiv | Großteil der Patienten. Über 1.200 bekannte pathogene Mutationen1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Autosomal-dominant | Fettsäurestoffwechselstörung. Klinisch und pathologisch unterschiedlich zu STGD11) |
| STGD4 | PROM1 | Autosomal-dominant | Der rezessive Typ zeigt einen RP-ähnlichen Phänotyp1) |
STGD1 (ABCA4-Mutation) wird autosomal-rezessiv vererbt. Wenn beide Eltern Träger sind, beträgt das Risiko für jede Schwangerschaft, dass das Kind erkrankt, 25 %. Die Trägerfrequenz pathogener ABCA4-Varianten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei etwa 1/20, daher wissen viele nicht, dass sie Träger sind. Es wird empfohlen, eine genetische Beratung aufzusuchen und Gentests für die Familie in Betracht zu ziehen. 1)
Für die Diagnose ist die Kombination aus klinischen Befunden (Diagnosetrias), multimodaler Bildgebung und Gentests wichtig. Bei alleiniger klinischer Diagnose besteht bei 10–15 % die Möglichkeit einer Phänokopie (ähnlicher Phänotyp) aufgrund anderer Genmutationen als ABCA4. 1)
Fluoreszenzangiographie (FA)
Dunkle Aderhaut (Dark Choroid) : Phänomen der Blockierung der Aderhautfluoreszenz in der frühen Angiographiephase. Tritt bei etwa 62 % der Fälle mit ABCA4-Mutation auf. 1) Relativ spezifisches wichtiges Zeichen für die Stargardt-Krankheit. Entsteht durch Lipofuszin im RPE, das die Hintergrundfluoreszenz blockiert. Tritt nicht in allen Fällen auf.
Fluoreszenzmuster der Flecken (Flecks) : Frische Flecken sind hyperfluoreszent, alte Flecken sind hypofluoreszent. 1)
Fundus-Autofluoreszenz (FAF)
Atrophiebereiche : Hypoautofluoreszenz durch Verlust der RPE-Zellen. Nützlich zur Überwachung des Atrophiefortschritts. 1)
Flecken (Flecks) : Hyperautofluoreszenz durch Lipofuszinansammlung. Auch bei Kindern anwendbar, bei denen FA schwierig durchzuführen ist.
Quantitative Autofluoreszenz (qAF) : Vielversprechend als objektiver Indikator für das Fortschreiten der Krankheit. 9)
OCT
Außensegment / Ellipsoidzone (EZ-Band) : Das Verschwinden des EZ-Bandes im Makulazentrum korreliert mit der Sehprognose. 1)
RPE-Veränderungen : Visualisierung von Unregelmäßigkeiten und Atrophie der RPE-Schicht. Nützlich für die Diagnose bei Kindern, bei denen eine FA schwierig ist.
ELM (äußere Grenzmembran) : Eine Verdickung der ELM wurde als frühe Veränderung berichtet. 10)
ERG : Anfangs ist das Ganzfeld-ERG oft normal. Nützlich zur Abschätzung der Läsionsausdehnung. In späten Stadien zeigt es eine deutliche Verminderung (RP-ähnlich).
Gentests : Ein umfassendes genetisches Screening einschließlich ABCA4 (WES/Panel-Tests) ist nützlich für die endgültige Diagnose, genetische Beratung und zukünftige Gentherapie-Eignung. 1) Notwendig zum Ausschluss von Phänokopien (Mutationen in PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 usw., die ähnliche Phänotypen verursachen).
| Differenzialerkrankung | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| PRPH2-assoziierte Musterdystrophie | Autosomal-dominant. Kann die drei Befunde der diagnostischen Triade imitieren. Achtung vor unvollständiger Penetranz. 1) |
| Retinitis pigmentosa (RP) | Späte STGD1 kann einen RP-ähnlichen Fundus zeigen. Anamnese von Nachtblindheit und Gesichtsfeldeinschränkung sind Hinweise. 1) |
| Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) | Klinisch ähnlich der spät beginnenden STGD1. Achtung auf Familienanamnese mit AMD. 1) |
| Morbus Best | Gekennzeichnet durch vitelliforme Läsionen. BEST1-Genmutation. Zeigt Auffälligkeiten im EOG. |
| Hydroxychloroquin-Retinopathie | Zeigt ein Bull’s-Eye-Muster. Die Medikamentenanamnese ist wichtig. |
| Psychogene Sehverschlechterung | In frühen Fällen mit geringen Fundusbefunden leicht fehldiagnostiziert. |
Es gibt keine kurative Behandlung; die Verlangsamung des Fortschreitens und die Erhaltung der Sehfunktion sind die Hauptziele der Therapie.
Vermeidung von Lichtexposition
Schutz vor UV und hellem Licht : Lichtexposition soll die Lipofuszin-Akkumulation beschleunigen. Das regelmäßige Tragen von UV-blockierenden Sonnenbrillen wird empfohlen. 1)
Vitamin-A-Einschränkung : Bei ABCA4-Mutation ist der Sehzyklus gestört, daher sollte eine übermäßige Einnahme von Vitamin-A-Präparaten und Lebertran vermieden werden.
Sehbehindertenversorgung
Vergrößerungsgläser und Monokulare : Zur maximalen Nutzung des verbleibenden Sehvermögens.
Lichtfilterbrillen : Nützlich zur Reduzierung von Photophobie.
Lernunterstützung : Für Schulkinder sind vergrößerte Lehrbücher, Sitzplatzanpassungen und die Nutzung von Tablets wichtig.
Soziale Unterstützung : Erhalt eines Schwerbehindertenausweises für Sehbehinderung und Zusammenarbeit mit der Arbeitsförderung.
Behandlungen in der Forschungsphase
Gentherapie: Klinische Studien zur ABCA4-Genersatztherapie mit AAV- und Dual-AAV-Vektoren, CRISPR/Cas9 und AON-Therapie laufen.
Stammzelltherapie: Klinische Forschung zur Transplantation von hESC-abgeleiteten RPE-Zellen. 13)
Medikamentöse Therapie: ALK-001 (deuteriertes Vitamin A), Emixustat-Hydrochlorid usw.
Bei autosomal-rezessiver Vererbung beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von heterozygoten Eltern betroffen ist, 25 % pro Schwangerschaft. Ein familiäres Trägerscreening basierend auf Gentestergebnissen ist möglich, und die genetische Diagnose ist wichtig für die zukünftige Bestimmung der Eignung für eine Gentherapie. 1)
Mehrere klinische Studien zur Gentherapie, die auf ABCA4 abzielen, laufen, aber ab 2026 ist sie noch nicht als allgemeine klinische Praxis verfügbar. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt über aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven. Interessierte sollten sich an ein spezialisiertes Zentrum wenden.
Das zentrale pathologische Merkmal der Stargardt-Krankheit ist die Störung des Sehzyklus und die Ansammlung von Lipofuszin.
Das ABCA4-Protein ist in der Diskmembran der Photorezeptor-Außensegmente lokalisiert und ist der einzige Importer unter den Säugetier-ABC-Transportern, der als Flippase fungiert. 11) Es transportiert N-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin (NRPE) und Phosphatidylethanolamin (PE) vom Disklumen zur zytoplasmatischen Seite und verhindert so die Ansammlung von all-trans-Retinal. 11) ABCA4 wird auch im RPE exprimiert, was auf eine zusätzliche Rolle im RPE hindeutet. 1)
Diese Störungen führen zur Dimerisierung von all-trans-Retinal zu A2E (N-Retinyliden-N-retinyl-ethanolamin). A2E reichert sich in den Lysosomen der RPE-Zellen an, bildet Lipofuszin und entfaltet Zytotoxizität.
Ferroptose ist ein eisenabhängiger regulierter Zelltod durch Lipidperoxidation. Es wird angenommen, dass die A2E-Akkumulation den oxidativen Stress in RPE-Zellen erhöht und Ferroptose induziert. 2) Ferroptose-Inhibitoren werden als neues therapeutisches Ziel für den Morbus Stargardt untersucht.
Zampatti et al. (2023) identifizierten weltweit erstmals compound-heterozygote Mutationen von RDH8 bei Stargardt-Patienten ohne ABCA4-Mutation. 2) Diese Entdeckung unterstreicht die Bedeutung von RDH8 im zweiten Schritt des visuellen Zyklus (Reduktion von all-trans-Retinal) und schlägt den Ferroptose-Signalweg und die TLR3-Aktivierung als neue therapeutische Ziele vor. 2)
In einer Phase-I/II-Studie zur Transplantation von aus humanen ES-Zellen gewonnenen RPE-Zellen wurde die Sicherheit bestätigt, und bei den meisten der 9 Patienten zeigte sich ein Trend zur Verbesserung der Sehfunktion im Vergleich zum kontralateralen Auge. 13) Da ABCA4 jedoch hauptsächlich in Photorezeptoren exprimiert wird, könnte der alleinige Ersatz von RPE-Zellen nur eine begrenzte Langzeitwirkung haben, und die Transplantation von kombinierten RPE- und Photorezeptor-Schichten wird als zukünftige Richtung in Betracht gezogen. 1)
