Bệnh Stargardt (Stargardt disease; STGD) là bệnh loạn dưỡng hoàng điểm di truyền với kiểu di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi teo võng mạc cảm giác và biểu mô sắc tố võng mạc ở hoàng điểm, cùng với nhiều đốm vàng (fleck) rải rác xung quanh. Gen gây bệnh quan trọng nhất là ABCA4 (ATP-binding cassette transporter), và thoái hóa võng mạc do gen ABCA4 gây ra các kiểu hình rất đa dạng. Từ bệnh Stargardt cổ điển (thể khu trú hoàng điểm) đến loạn dưỡng tế bào nón-hình que, thậm chí kiểu hình giống viêm võng mạc sắc tố, một phổ bệnh rộng do cùng một đột biến gen được công nhận rộng rãi.
Năm 1909, bác sĩ nhãn khoa người Đức Karl Stargardt lần đầu tiên báo cáo 7 trường hợp thoái hóa hoàng điểm gia đình. 1) Năm 1962, Franceschetti mô tả độc lập các trường hợp có đốm vàng-trắng (fleck) ở đáy mắt với tên gọi “Fundus Flavimaculatus”, 1) và năm 1976, Fishman thiết lập phân loại giai đoạn I-IV. 3) Năm 1997, Allikmets và cộng sự đã nhân dòng gen gây bệnh ABCA4, 4) và hiện nay cả hai được coi là một phổ bệnh duy nhất dưới tên gọi bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). 1)
Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1:8.000–10.000, được coi là bệnh hoàng điểm di truyền phổ biến nhất. 1) Tần suất người mang biến thể bệnh lý ABCA4 khoảng 1/20, và hơn 1.200 đột biến bệnh lý đã được báo cáo. 1) Tuổi khởi phát thường từ thời thơ ấu đến 30 tuổi, nhưng cũng có trường hợp khởi phát ở người lớn. Khởi phát sớm thường tiến triển nhanh và tiên lượng xấu hơn. 5)
Trước đây được coi là các bệnh riêng biệt, nhưng hiện nay được hiểu là một phổ bệnh giống nhau, chủ yếu do đột biến gen ABCA4 gây ra. 1) Có sự khác biệt về phân bố đốm vàng và tuổi khởi phát, nhưng nền tảng di truyền là chung. Trong bệnh Stargardt, tổn thương hoàng điểm nổi bật, trong khi bệnh đốm vàng đáy mắt, các đốm có xu hướng phân bố rộng từ cực sau ra ngoại vi.
Bộ ba chẩn đoán (sự hiện diện của ba dấu hiệu sau đây gợi ý mạnh bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4) 1):
Bệnh lý điểm vàng hình mắt bò (bull’s eye maculopathy) gặp ở khoảng 20% các trường hợp bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4. 1) Xuất hiện quá mức ở bệnh nhân có đột biến c.5882G>A (p.Gly1961Glu), và xuất hiện trước bộ ba chẩn đoán dưới dạng teo hình tròn khu trú ở điểm vàng trung tâm, do đó có thể gây khó khăn cho chẩn đoán sớm.
Fishman đã phân loại các dấu hiệu đáy mắt trong bệnh Stargardt thành giai đoạn I đến IV. 3)
| Giai đoạn | Dấu hiệu điểm vàng | Đốm (fleck) |
|---|---|---|
| I | Không teo hoặc teo nhẹ (dạng đồng bị đánh bóng) | Chỉ quanh điểm vàng |
| II | Có teo điểm vàng | Chỉ quanh điểm vàng |
| III | Có teo điểm vàng (tiến triển hấp thu đốm) | Điểm vàng + cực sau |
| IV | Teo hắc mạc lan rộng (đáy mắt giống RP) | Cực sau đến ngoại vi |
Ở giai đoạn tiến triển (Giai đoạn IV), xuất hiện hình ảnh giống viêm võng mạc sắc tố với lắng đọng sắc tố hình xương, đĩa thị nhạt, và hẹp mạch máu. 1) Trên điện võng mạc, đáp ứng của tế bào nón và tế bào que có thể biến mất.
Bệnh hoàng điểm hình mắt bò (hoàng điểm bia) gặp ở khoảng 20% các trường hợp bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4, nhưng cũng thấy trong các bệnh khác như bệnh võng mạc do chloroquine và hydroxychloroquine, loạn dưỡng tế bào nón, và loạn dưỡng hình mẫu liên quan đến PRPH2. Đây không phải là dấu hiệu đặc hiệu của bệnh Stargardt, cần đánh giá toàn diện bao gồm chụp mạch huỳnh quang, FAF và xét nghiệm di truyền.
| Loại | Gen | Kiểu di truyền | Đặc điểm |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Lặn nhiễm sắc thể thường | Đa số bệnh nhân. Hơn 1.200 đột biến gây bệnh đã biết 1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Trội nhiễm sắc thể thường | Rối loạn chuyển hóa axit béo. Khác biệt về lâm sàng và bệnh lý so với STGD1 1) |
| STGD4 | PROM1 | Trội trên nhiễm sắc thể thường | Thể lặn có kiểu hình giống RP1) |
STGD1 (đột biến ABCA4) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, xác suất con mắc bệnh trong mỗi lần mang thai là 25%. Tần suất người mang biến thể gây bệnh ABCA4 trong dân số chung khá cao (khoảng 1/20), vì vậy nhiều người không biết mình là người mang gen. Nên cân nhắc tư vấn di truyền và xét nghiệm gen gia đình. 1)
Chẩn đoán dựa trên sự kết hợp của các dấu hiệu lâm sàng (bộ ba chẩn đoán) + hình ảnh đa phương thức + xét nghiệm di truyền. Khoảng 10-15% trường hợp được chẩn đoán lâm sàng có thể là kiểu hình tương tự (phenocopy) do đột biến gen không phải ABCA4. 1)
Chụp mạch huỳnh quang (FA)
Hắc mạc tối (dark choroid): Hiện tượng tắc huỳnh quang hắc mạc ở giai đoạn sớm của chụp mạch. Gặp ở khoảng 62% trường hợp đột biến ABCA4. 1) Đây là dấu hiệu quan trọng tương đối đặc hiệu cho bệnh Stargardt. Xảy ra do lipofuscin trong RPE chặn huỳnh quang nền. Không phải lúc nào cũng xuất hiện.
Kiểu huỳnh quang của các đốm (flecks): Đốm mới có tăng huỳnh quang, đốm cũ có giảm huỳnh quang. 1)
Huỳnh quang tự phát đáy mắt (FAF)
Vùng teo: Huỳnh quang tự phát thấp do mất tế bào RPE. Hữu ích để theo dõi sự tiến triển của teo. 1)
Các đốm (flecks): Huỳnh quang tự phát cao do tích tụ lipofuscin. Có thể áp dụng ngay cả ở trẻ em khó thực hiện FA.
Huỳnh quang tự phát định lượng (qAF): Chỉ số khách quan đầy hứa hẹn để đánh giá tiến triển bệnh. 9)
OCT
Đoạn ngoài/dải hình elip (dải EZ): Sự biến mất của dải EZ ở trung tâm hoàng điểm tương quan với tiên lượng thị lực. 1)
Thay đổi RPE: Hình ảnh hóa sự không đều và teo của lớp RPE. Hữu ích trong chẩn đoán ở trẻ em khó thực hiện FA.
ELM (Màng giới hạn ngoài): Dày ELM đã được báo cáo là thay đổi sớm. 10)
ERG: Ở giai đoạn đầu, điện võng mạc toàn trường thường bình thường. Hữu ích để ước tính mức độ tổn thương. Ở giai đoạn muộn, cho thấy suy giảm rõ rệt (giống RP).
Xét nghiệm di truyền: Sàng lọc di truyền toàn diện (WES/panel) bao gồm ABCA4 hữu ích cho chẩn đoán xác định, tư vấn di truyền và xác định khả năng điều trị gen trong tương lai. 1) Cần thiết để loại trừ các kiểu hình sao chép (kiểu hình tương tự do đột biến ở PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, v.v.).
| Bệnh cần phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Loạn dưỡng hình mẫu liên quan PRPH2 | Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Có thể bắt chước cả ba dấu hiệu của bộ ba chẩn đoán. Chú ý tính thấm không hoàn toàn 1) |
| Viêm võng mạc sắc tố (RP) | STGD1 giai đoạn muộn có đáy mắt giống RP. Tiền sử quáng gà và thu hẹp thị trường là manh mối phân biệt 1) |
| Thoái hóa hoàng điểm tuổi già (AMD) | Tương tự lâm sàng với STGD1 khởi phát muộn. Chú ý tiền sử gia đình có AMD 1) |
| Bệnh Best | Đặc trưng bởi tổn thương dạng lòng đỏ trứng. Đột biến gen BEST1. Có bất thường trên điện nhãn đồ (EOG). |
| Bệnh võng mạc do hydroxychloroquine | Có hình ảnh mắt bò. Việc kiểm tra tiền sử dùng thuốc rất quan trọng |
| Giảm thị lực do tâm lý | Ở giai đoạn sớm khi có ít dấu hiệu ở đáy mắt, dễ bị chẩn đoán nhầm |
Không có phương pháp chữa khỏi; mục tiêu chính của điều trị là làm chậm tiến triển và duy trì chức năng thị giác.
Tránh tiếp xúc với ánh sáng
Chặn tia UV và ánh sáng mạnh: Tiếp xúc với ánh sáng được cho là làm tăng tốc tích tụ lipofuscin. Khuyến cáo đeo kính râm chống UV thường xuyên. 1)
Hạn chế vitamin A: Ở đột biến ABCA4, chu trình thị giác bị rối loạn, do đó tránh bổ sung quá nhiều vitamin A và dầu gan cá.
Chăm sóc thị lực kém
Kính lúp và ống nhòm một mắt: Để tận dụng tối đa chức năng thị giác còn lại.
Kính chống sáng: Hữu ích để giảm chứng sợ ánh sáng.
Hỗ trợ học tập: Ở tuổi đi học, cần sử dụng sách giáo khoa phóng to, sắp xếp chỗ ngồi và sử dụng máy tính bảng.
Hỗ trợ xã hội: Nhận thẻ khuyết tật thị giác và phối hợp với hỗ trợ việc làm.
Các liệu pháp đang nghiên cứu
Liệu pháp gen: Các thử nghiệm lâm sàng đang tiến hành về thay thế gen ABCA4 bằng vector AAV và dual AAV, CRISPR/Cas9, và liệu pháp AON.
Liệu pháp tế bào gốc: Nghiên cứu lâm sàng về cấy ghép tế bào RPE có nguồn gốc từ hESC. 13)
Liệu pháp hợp chất: ALK-001 (vitamin A đã deuterium hóa), emixustat hydrochloride, v.v.
Trong di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, xác suất sinh con bị bệnh từ cha mẹ mang gen là 25% cho mỗi lần mang thai. Có thể sàng lọc người mang gen trong gia đình dựa trên kết quả xét nghiệm di truyền, và chẩn đoán di truyền cũng quan trọng để xác định khả năng đủ điều kiện cho liệu pháp gen trong tương lai. 1)
Một số thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen nhắm vào ABCA4 đang được tiến hành, nhưng tính đến năm 2026, nó chưa ở giai đoạn có thể được sử dụng như thực hành chung. Xem phần nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai để biết chi tiết. Nếu muốn tham gia, cần liên hệ với cơ sở chuyên khoa.
Sinh lý bệnh trung tâm của bệnh Stargardt là rối loạn chu trình thị giác và tích tụ lipofuscin.
Protein ABCA4 là chất nhập khẩu duy nhất trong số các chất vận chuyển ABC ở động vật có vú, khu trú ở màng đĩa của đoạn ngoài tế bào cảm quang, và hoạt động như một flippase. 11) Nó vận chuyển N-retinylidene-phosphatidylethanolamine (NRPE) và phosphatidylethanolamine (PE) từ lòng màng đĩa sang phía tế bào chất, và đóng vai trò ngăn ngừa sự tích tụ all-trans-retinal. 11) ABCA4 cũng được biểu hiện ở RPE, cho thấy vai trò bổ sung ở RPE. 1)
Do những rối loạn này, all-trans-retinal dimer hóa tạo thành A2E (N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine). A2E tích tụ trong lysosome của tế bào RPE tạo thành lipofuscin và gây độc tế bào.
Ferroptosis là chết tế bào có điều hòa do peroxid hóa lipid phụ thuộc sắt. Sự tích tụ A2E làm tăng stress oxy hóa trong tế bào RPE, được cho là gây ra ferroptosis. 2) Các chất ức chế ferroptosis đang được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị mới cho bệnh Stargardt.
Zampatti và cộng sự (2023) lần đầu tiên trên thế giới xác định các đột biến dị hợp tử kép trên RDH8 ở bệnh nhân Stargardt không có đột biến ABCA4. 2) Phát hiện này cho thấy tầm quan trọng của RDH8 trong giai đoạn thứ hai của chu trình thị giác (khử all-trans-retinal), và đề xuất con đường ferroptosis và kích hoạt TLR3 như các mục tiêu điều trị mới. 2)
Trong thử nghiệm giai đoạn I/II về ghép tế bào RPE có nguồn gốc từ ESC người, tính an toàn đã được xác nhận, và phần lớn trong số 9 trường hợp cho thấy xu hướng cải thiện chức năng thị giác so với mắt đối diện. 13) Tuy nhiên, vì ABCA4 được biểu hiện chủ yếu ở tế bào cảm quang, việc chỉ thay thế tế bào RPE có thể có hiệu quả lâu dài hạn chế, và ghép mảnh phức hợp RPE + tế bào cảm quang đang được xem xét như một hướng đi trong tương lai. 1)
