Malattia di Stargardt (fondo flavimaculato)

Punti chiave di questa malattia

• La malattia di Stargardt è una distrofia maculare ereditaria rappresentativa, causata da mutazioni del gene ABCA4 (eredità autosomica recessiva), con una prevalenza di 1:8.000-10.000, la più frequente malattia maculare ereditaria. ¹⁾
• Esordisce nell’infanzia o entro i 30 anni con riduzione bilaterale della visione centrale. L’acuità visiva iniziale è di circa 0,5-0,7 e può scendere al di sotto di 0,1.
• L’atrofia maculare, le macchie giallo-biancastre (flecks) e la coroide scura all’angiografia con fluoresceina sono caratteristiche. La triade diagnostica comprende lesione maculare, flecks e risparmio peripapillare. ⁶⁾
• Una lieve atrofia maculare precoce verso la fine della scuola elementare può essere trascurata come riduzione visiva psicogena.
• Non esiste una terapia curativa; la gestione si basa sull’evitare l’esposizione alla luce, l’eccesso di vitamina A e la riabilitazione per ipovedenti.
• Diversi studi clinici di terapia genica e con cellule staminali sono in corso.
• Sono state riportate oltre 1.200 mutazioni patogene, con una correlazione genotipo-fenotipo molto varia. ¹⁾

1. Cos’è la malattia di Stargardt (fundus flavimaculatus)?

La malattia di Stargardt (STGD) è una distrofia maculare autosomica recessiva, caratterizzata da atrofia della retina neurosensoriale e dell’EPR nella macula, e da multiple macchie gialle (flecks) sparse intorno. Il gene più importante è ABCA4 (trasportatore a cassetta legante l’ATP), e la degenerazione retinica dovuta al gene ABCA4 mostra un fenotipo molto variabile. Dalla classica malattia di Stargardt (forma maculare limitata) alla distrofia di coni e bastoncelli, fino a fenotipi simili alla retinite pigmentosa, è ampiamente riconosciuto uno spettro di malattie causate dalla stessa mutazione genica.

Nel 1909, l’oftalmologo tedesco Karl Stargardt riportò per la prima volta 7 casi di degenerazione maculare familiare. ¹⁾ Nel 1962, Franceschetti descrisse indipendentemente casi con macchie giallo-biancastre (flecks) al fondo oculare come «fundus flavimaculatus», ¹⁾ e nel 1976 Fishman stabilì la classificazione in stadi I-IV. ³⁾ Nel 1997, Allikmets et al. clonarono il gene ABCA4, ⁴⁾ e oggi entrambi sono spesso considerati come un unico spettro di malattia, la retinopatia associata ad ABCA4. ¹⁾

La prevalenza è stimata tra 1:8.000 e 1:10.000, ed è considerata la malattia maculare ereditaria più frequente. ¹⁾ La frequenza di portatori di varianti patogene di ABCA4 è di circa 1/20, e sono state riportate oltre 1.200 mutazioni patogene. ¹⁾ L’età di esordio è spesso dall’infanzia ai 30 anni, ma esistono casi ad esordio adulto. L’esordio precoce è associato a progressione più rapida e prognosi peggiore. ⁵⁾

Q La malattia di Stargardt e la fundus flavimaculatus sono malattie diverse?

A

Un tempo considerate malattie distinte, oggi sono comprese come uno stesso spettro di malattie causate principalmente da mutazioni del gene ABCA4. ¹⁾ Esistono differenze nella distribuzione delle macchie e nell’età di esordio, ma il background genetico è comune. La malattia di Stargardt presenta una lesione maculare predominante, mentre la fundus flavimaculatus tende ad avere macchie ampiamente distribuite dal polo posteriore alla periferia.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione bilaterale dell’acuità visiva centrale: sintomo principale. L’acuità visiva iniziale è di circa 0,5-0,7, diminuendo gradualmente fino a 0,1 o meno. La progressione è spesso lenta.
• Errore diagnostico come psicogeno: i casi precoci con lieve atrofia maculare e macchie poco evidenti nei bambini di età scolare superiore possono essere trascurati come riduzione visiva psicogena. In caso di riduzione visiva bilaterale con discromatopsia e fotofobia, sospettare questa malattia.
• Discromatopsia: si verifica più spesso nelle fasi tardive. ¹⁾
• Fotofobia: compare con il danno ai coni. ¹⁾
• Difficoltà a vedere al buio: può presentare un ritardo nell’adattamento al buio. ¹⁾

Segni clinici

Triade diagnostica (la presenza dei seguenti tre segni suggerisce fortemente una retinopatia associata ad ABCA4) ¹⁾:

1. Lesione maculare: atrofia progressiva dell’EPR e degli strati esterni dei fotorecettori, che inizia nella macula centrale.
2. Macchie: macchie giallo-biancastre a livello dell’EPR, di forma ovale o a coda di pesce. Alla FAF mostrano iperfluorescenza che riflette l’accumulo di lipofuscina.
3. Risparmio peripapillare: la retina intorno alla papilla ottica è risparmiata dalle lesioni. ⁶⁾

La maculopatia a occhio di bue (bull’s eye maculopathy) si osserva in circa il 20% delle retinopatie associate ad ABCA4. ¹⁾ Compare in eccesso nei pazienti con mutazione c.5882G>A (p.Gly1961Glu) e precede i tre reperti della triade diagnostica come atrofia circolare limitata alla macula centrale, rendendo talvolta difficile la diagnosi iniziale.

Fishman et al. hanno classificato i reperti del fundus nella malattia di Stargardt in stadi da I a IV. ³⁾

Stadio	Reperti maculari	Flecks
I	Nessuna atrofia o atrofia lieve (aspetto a bronzo battuto)	Solo intorno alla macula
II	Atrofia maculare presente	Solo intorno alla macula
III	Atrofia maculare presente (riassorbimento progressivo dei flecks)	Macula + polo posteriore
IV	Ampia atrofia coroideale (fondo simile a retinite pigmentosa)	Dal polo posteriore alla periferia

Nello stadio avanzato (stadio IV), si osservano pigmentazione a spicola ossea, pallore della papilla ottica, restringimento vascolare e aspetto simile alla retinite pigmentosa (RP). ¹⁾ L’ERG può mostrare la scomparsa delle risposte sia dei coni che dei bastoncelli.

Q Il segno dell'«occhio di bue» è specifico solo della malattia di Stargardt?

A

La maculopatia a occhio di bue (macula a bersaglio) si osserva in circa il 20% delle retinopatie associate ad ABCA4, ma è presente anche in altre malattie come la retinopatia da clorochina/idrossiclorochina, la distrofia dei coni e la distrofia a pattern associata a PRPH2. Non è un reperto specifico della malattia di Stargardt; sono necessari una valutazione completa che includa angiografia con fluoresceina, autofluorescenza del fondo (FAF) e test genetici.

3. Cause e fattori di rischio

Geni responsabili

Tipo	Gene	Modalità di trasmissione	Caratteristiche
STGD1	ABCA4	Autosomico recessivo	Maggioranza dei pazienti. Oltre 1.200 mutazioni patogene note1)
STGD3	ELOVL4	Autosomico dominante	Anomalia del metabolismo degli acidi grassi. Clinicamente e patologicamente diverso da STGD11)
STGD4	PROM1	Autosomico dominante	Il tipo recessivo presenta un fenotipo simile alla RP1)

Complessità genetica delle mutazioni ABCA4

• Le mutazioni missenso costituiscono circa il 50% di tutte le mutazioni (mutazioni uniche) e il 61% del numero totale di alleli¹⁾
• Mutazioni introniche profonde: circa il 10% stimato di tutti gli alleli. Sono state identificate 35 mutazioni introniche profonde¹⁾
• Alleli complessi: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] è un allele con perdita di funzione¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : mutazione più frequente di origine dell’Africa orientale. Frequenza di portatori nella popolazione somala circa il 10%. Insorgenza relativamente tardiva (età media 22,7 anni) e tendenza a presentare maculopatia a occhio di bue⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : frequenza allelica nella popolazione europea circa il 7%. In trans con una mutazione grave, penetranza circa il 5%, insorgenza tardiva (media 36-42 anni) e risparmio foveale (circa l’85%)⁸⁾
• Nel 2023, per la prima volta al mondo, sono state identificate mutazioni eterozigoti composte di RDH8 (retinolo deidrogenasi 8) in pazienti con malattia di Stargardt senza mutazioni ABCA4²⁾

Fattori di rischio

• Esposizione alla luce : può favorire l’accumulo di lipofuscina¹⁾
• Assunzione eccessiva di vitamina A : nelle mutazioni ABCA4 il ciclo visivo è compromesso, quindi un eccesso può portare a un aumento dei precursori di A2E

Prevenzione e cura quotidiana

• Evitare l’esposizione a luce intensa (luce solare diretta, UV). Si consiglia l’uso di occhiali da sole e cappello.
• Gli integratori di vitamina A possono aumentare i precursori di A2E in caso di sovradosaggio, consultare il medico curante prima dell’uso.
• È importante monitorare la progressione con regolari visite oculistiche.

Q Qual è la probabilità che un bambino erediti la malattia di Stargardt?

A

La STGD1 (mutazione ABCA4) è a trasmissione autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori, il rischio per ogni gravidanza che il bambino sia affetto è del 25%. La frequenza di portatori di varianti patogene di ABCA4 nella popolazione generale è di circa 1/20, quindi molti non sanno di essere portatori. Si raccomanda di consultare un consulente genetico e di considerare il test genetico familiare. ¹⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi si basa sulla combinazione di reperti clinici (triade diagnostica), imaging multimodale e test genetici. La sola diagnosi clinica può portare al 10-15% di fenocopie (fenotipi simili) dovute a mutazioni genetiche diverse da ABCA4. ¹⁾

Angiografia con fluoresceina (FA)

Corioide scura (dark choroid) : fenomeno di blocco della fluorescenza coroidale nella fase precoce dell’angiografia. Osservato in circa il 62% dei casi con mutazione ABCA4. ¹⁾ Segno importante relativamente specifico della malattia di Stargardt. Dovuto all’accumulo di lipofuscina nell’EPR che blocca la fluorescenza di fondo. Non presente in tutti i casi.

Pattern di fluorescenza delle macchie (flecks) : le macchie fresche sono iperfluorescenti, quelle vecchie sono ipofluorescenti. ¹⁾

Autofluorescenza del fondo (FAF)

Aree di atrofia : ipoautofluorescenza per perdita delle cellule dell’EPR. Utile per monitorare la progressione dell’atrofia. ¹⁾

Macchie (flecks) : iperautofluorescenza per accumulo di lipofuscina. Applicabile anche nei bambini dove la FA è difficile da eseguire.

Autofluorescenza quantitativa (qAF) : promettente come indicatore oggettivo di progressione della malattia. ⁹⁾

OCT

Segmento esterno / zona ellissoidale (banda EZ) : La scomparsa della banda EZ al centro della macula è correlata alla prognosi visiva. ¹⁾

Alterazioni dell’EPR : Visualizzazione di irregolarità e atrofia dello strato dell’EPR. Utile per la diagnosi nei bambini dove la FA è difficile.

ELM (membrana limitante esterna) : È stato riportato un ispessimento dell’ELM come alterazione precoce. ¹⁰⁾

ERG : In fase iniziale, l’ERG full-field è spesso normale. Utile per stimare l’estensione delle lesioni. Negli stadi tardivi mostra una marcata riduzione (simile alla RP).

Test genetici : Uno screening genetico completo che includa ABCA4 (WES/panel test) è utile per la diagnosi definitiva, la consulenza genetica e la futura idoneità alla terapia genica. ¹⁾ Necessario per escludere fenocopie (mutazioni in PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, ecc. che causano fenotipi simili).

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Distrofia a pattern associata a PRPH2	Autosomica dominante. Può imitare i tre reperti della triade diagnostica. Attenzione alla penetranza incompleta. 1)
Retinite pigmentosa (RP)	La STGD1 tardiva può presentare un fondo simile alla RP. L’anamnesi di cecità notturna e restringimento del campo visivo sono indizi. 1)
Degenerazione maculare legata all’età (AMD)	Clinicamente simile alla STGD1 a esordio tardivo. Attenzione alla storia familiare di AMD. 1)
Malattia di Best	Caratterizzata da lesioni vitelliformi. Mutazione del gene BEST1. Presenta anomalie all’EOG.
Retinopatia da idrossiclorochina	Presenta un aspetto a occhio di bue. È importante la storia farmacologica.
Riduzione visiva psicogena	Facilmente diagnosticata erroneamente nei casi iniziali con scarsi reperti fundoscopici.

5. Trattamento standard

Non esiste una terapia curativa; il rallentamento della progressione e il mantenimento della funzione visiva sono i cardini del trattamento.

Evitare l'esposizione alla luce

Protezione da UV e luce intensa : Si ritiene che l’esposizione alla luce acceleri l’accumulo di lipofuscina. Si raccomanda l’uso regolare di occhiali da sole con filtro UV. ¹⁾

Restrizione della vitamina A : Nelle mutazioni ABCA4, il ciclo visivo è alterato, quindi evitare l’assunzione eccessiva di integratori di vitamina A e olio di fegato di merluzzo.

Cure per ipovisione

Lenti d’ingrandimento e monoculari : Per massimizzare l’uso della funzione visiva residua.

Occhiali schermanti : Utili per ridurre la fotofobia.

Supporto scolastico : Per i bambini in età scolare, è importante l’uso di libri di testo ingranditi, l’assegnazione di posti a sedere adeguati e l’uso di tablet.

Supporto sociale : Ottenimento del certificato di disabilità visiva e collaborazione con i servizi per l’impiego.

Trattamenti in fase di ricerca

Terapia genica: Sono in corso studi clinici di sostituzione del gene ABCA4 con vettori AAV e dual AAV, CRISPR/Cas9 e terapia AON.

Terapia con cellule staminali: Ricerca clinica sul trapianto di cellule epiteliali pigmentate retiniche derivate da hESC. ¹³⁾

Terapia farmacologica: ALK-001 (vitamina A deuterata), emixustat cloridrato, ecc.

Consulenza genetica

Nell’ereditarietà autosomica recessiva, la probabilità che nasca un figlio affetto da genitori portatori è del 25% per ogni gravidanza. È possibile lo screening familiare dei portatori basato sui risultati dei test genetici, e la diagnosi genetica è importante per determinare la futura idoneità alla terapia genica. ¹⁾

Avvertenze sul trattamento

• La terapia farmacologica è attualmente in fase di ricerca e non è stabilita come trattamento standard.
• È importante condividere pienamente con il paziente e la famiglia che si tratta di una malattia senza cura, e fornire supporto psicologico.
• Se si considera la partecipazione a uno studio clinico di terapia genica, è indispensabile una consulenza genetica in un centro specializzato.

Q Quando sarà disponibile la terapia genica?

A

Diversi studi clinici di terapia genica mirata ad ABCA4 sono in corso, ma al 2026 non è ancora disponibile come pratica clinica generale. Per i dettagli, vedere la sezione sulle ricerche recenti e le prospettive future. Chi desidera partecipare deve contattare un centro specializzato.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il meccanismo patologico centrale della malattia di Stargardt è l’alterazione del ciclo visivo e l’accumulo di lipofuscina.

Funzione della proteina ABCA4

La proteina ABCA4 è localizzata nella membrana dei dischi dei segmenti esterni dei fotorecettori ed è l’unico importatore tra i trasportatori ABC dei mammiferi, funzionando come flippasi. ¹¹⁾ Trasporta la N-retinilidene-fosfatidiletanolammina (NRPE) e la fosfatidiletanolammina (PE) dal lume del disco al lato citoplasmatico, prevenendo l’accumulo di tutto-trans-retinale. ¹¹⁾ ABCA4 è espressa anche nell’epitelio pigmentato retinico, suggerendo un ruolo aggiuntivo in questo tessuto. ¹⁾

Due stadi della patologia

1. Primo stadio (difetto di ABCA4) : Il trasporto di NRPE è bloccato e la tutto-trans-retinale si accumula nel lume dei dischi ¹⁾
2. Secondo stadio (difetto di RDH8) : Se anche la funzione di RDH8, l’enzima che riduce la tutto-trans-retinale in tutto-trans-retinolo, è compromessa, l’accumulo peggiora ulteriormente ²⁾

Questi disturbi portano alla dimerizzazione della tutto-trans-retinale in A2E (N-retinilidene-N-retinil-etanolammina). L’A2E si accumula nei lisosomi delle cellule dell’EPR, formando lipofuscina, ed esercita citotossicità.

Vie di morte cellulare e correlazione genotipo-fenotipo

• Ferroptosi (morte cellulare regolata da perossidazione lipidica ferro-dipendente): il suo coinvolgimento sta diventando sempre più evidente ²⁾
• Attivazione di TLR3 (Toll-like receptor 3) : è stata riportata anche una via infiammatoria attraverso questa attivazione ²⁾
• Correlazione genotipo-fenotipo : due alleli con perdita di funzione portano a una grave distrofia dei coni e bastoncelli a esordio precoce / fenotipo simile a RP; perdita di funzione + mutazione lieve danno la STGD1 classica ¹⁾
• Coroidoretinopatia a esordio rapido (ROC) : forma speciale che inizia prima dei 10 anni e progredisce rapidamente verso l’atrofia dell’intero polo posteriore ¹⁵⁾

Q Cos'è la ferroptosi?

A

La ferroptosi è una morte cellulare regolata da perossidazione lipidica ferro-dipendente. Si ritiene che l’accumulo di A2E aumenti lo stress ossidativo nelle cellule dell’EPR, inducendo ferroptosi. ²⁾ Gli inibitori della ferroptosi sono studiati come nuovo bersaglio terapeutico per la malattia di Stargardt.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per specialisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Identificazione delle mutazioni di RDH8

Zampatti et al. (2023) hanno identificato per la prima volta al mondo mutazioni eterozigoti composte di RDH8 in pazienti con malattia di Stargardt senza mutazioni di ABCA4. ²⁾ Questa scoperta sottolinea l’importanza di RDH8 nella seconda fase del ciclo visivo (riduzione del tutto-trans-retinale) e propone la via della ferroptosi e l’attivazione di TLR3 come nuovi bersagli terapeutici. ²⁾

Terapia genica

• Vettore lentivirale (SAR422459) : Studio di fase I/II condotto ma terminato. Dati di efficacia non pubblicati ¹⁾
• Strategia AAV duale : Il cDNA di ABCA4 (6,8 kb) supera la capacità di carico dell’AAV, quindi è in fase di sviluppo un’introduzione divisa tramite due vettori. Nei topi knockout Abca4 è stata confermata una riduzione dell’accumulo di lipofuscina ¹⁾
• Consegna tramite nanoparticelle : La consegna del cDNA di ABCA4 tramite nanoparticelle ha mostrato un’espressione transgenica persistente per 8 mesi dopo iniezione sottoretinica nei topi ¹⁾
• Terapia AON (oligonucleotide antisenso) : Efficace nel correggere lo splicing aberrante dovuto a mutazioni introniche profonde. L’efficacia degli AON contro multiple mutazioni introniche profonde di ABCA4 è stata dimostrata in vitro ¹⁾. Nella LCA dovuta a mutazione di CEP290, sono stati riportati risultati intermedi positivi di uno studio clinico con AON somministrato per via intravitreale ¹²⁾
• CRISPR/Cas9 : Un approccio di riparazione specifico per mutazione è in fase preclinica ¹⁾

Terapia con cellule staminali

In uno studio di fase I/II sul trapianto di cellule RPE derivate da ESC umane, è stata confermata la sicurezza e nella maggior parte dei 9 pazienti si è osservata una tendenza al miglioramento della funzione visiva rispetto all’occhio controlaterale. ¹³⁾ Tuttavia, poiché ABCA4 è espresso principalmente nei fotorecettori, la sola sostituzione delle cellule RPE potrebbe avere un effetto a lungo termine limitato, e il trapianto di foglietti compositi RPE + fotorecettori è considerato come direzione futura. ¹⁾

Trattamento farmacologico (farmacoterapia)

• ALK-001 (vitamina A deuterata) : Sopprime la formazione di dimeri di vitamina A e riduce l’accumulo di lipofuscina. Nei topi knockout Abca4 è stata dimostrata una riduzione della formazione di A2E, ed è in corso uno studio di fase II ¹⁾
• Emixustat cloridrato : Inibitore dell’isomerasi RPE65. Rallenta il ciclo visivo. È in corso uno studio multicentrico di fase III (previsti 162 pazienti) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol) : Aptamero inibitore del complemento C5. Sviluppato dall’indicazione per AMD ¹⁾
• Zafferano (componente carotenoidico) : Uno studio crossover su 31 pazienti ha confermato la tollerabilità. Non è stato dimostrato un miglioramento a breve termine della funzione visiva ¹⁴⁾
• DHA (acido docosaesaenoico) : Uno studio crossover su 11 pazienti non ha mostrato miglioramento della funzione visiva ¹⁾
• Soraprazan: inibitore della H+,K+-ATPasi. È stato riportato un effetto di rimozione della lipofuscina dell’RPE nei primati. Studio clinico in corso¹⁾

8. Riferimenti bibliografici

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