Amaurosi congenita di Leber

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave in sintesi

• L’amaurosi congenita di Leber (LCA) è la forma più grave di distrofia retinica congenita, causando un grave deficit visivo dalla nascita o nell’infanzia.
• La maggior parte dei casi è a trasmissione autosomica recessiva; attualmente sono stati identificati circa 27 geni responsabili.
• Il nistagmo, la riduzione o assenza del riflesso pupillare e il segno oculo-digitale sono reperti clinici caratteristici.
• L’elettroretinogramma (ERG) con assenza o marcata riduzione delle risposte dei bastoncelli e dei coni è la chiave diagnostica.
• La maggior parte dei pazienti ha un’acuità visiva inferiore a 0,1 e circa un terzo non ha percezione luminosa.
• Per la LCA2 dovuta a mutazioni del gene RPE65, un farmaco di terapia genica (voretigene neparvovec/Luxturna® iniezione) è stato approvato in Giappone nel 2023, ma si applica solo a circa l’8% di tutte le LCA.
• Per le altre forme non esiste una terapia efficace consolidata; il trattamento si basa su correzione refrattiva, ortottica e riabilitazione visiva.

1. Cos’è l’amaurosi congenita di Leber?

L’amaurosi congenita di Leber (LCA) è la forma più grave di distrofia retinica congenita, causando un grave deficit visivo dalla nascita o nell’infanzia. È una delle principali cause di deficit visivo infantile ed è nota come causa rappresentativa di cecità congenita. Il quadro clinico è vario.

Fu descritta per la prima volta nel 1869 dall’oftalmologo tedesco Theodor Karl Gustav von Leber (1840–1917). La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), descritta dallo stesso Leber nel 1871, è una malattia mitocondriale che insorge intorno ai 20 anni ed è completamente diversa dalla LCA. Nel 1957, l’assenza di onde all’elettroretinogramma (ERG) fu confermata come caratteristica comune della diagnosi di LCA, stabilendo il nome della malattia.

La prevalenza stimata alla nascita è di 2-3 per 100.000 nati (1/30.000 - 1/81.000)¹⁾. Alcune fonti riportano valori da 1:80.000 a 1:200.000, indicando variabilità²⁾. Rappresenta circa il 5% di tutte le distrofie retiniche e circa il 20% dei bambini ipovedenti che frequentano scuole per ciechi ha LCA¹⁾. Attualmente sono stati identificati circa 27 geni associati alla LCA²⁾ e in circa il 70-80% dei casi viene identificato il gene causale²⁾. La modalità di trasmissione è principalmente autosomica recessiva, ma sono stati riportati casi di trasmissione dominante e legata all’X.

Q Quando viene solitamente riconosciuta l'amaurosi congenita di Leber?

A

Di solito i genitori notano nistagmo o assenza di fissazione intorno alle 6 settimane di età³⁾. In caso di grave deficit di reazione visiva (nessuna fissazione o inseguimento), si sospetta LCA, confermata dall’elettroretinogramma.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Fotografie del fondo oculare, autofluorescenza del fondo e OCT di entrambi gli occhi di un paziente con amaurosi congenita di Leber, che mostrano alterazioni dell'epitelio pigmentato retinico e danni alla retina esterna.

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

In un paziente di 27 anni, (A) le fotografie del fondo oculare di entrambi gli occhi mostrano depigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico e restringimento dei vasi retinici, (B) l’autofluorescenza del fondo mostra iperfluorescenza e riduzione del segnale nelle aree lesionali, (C) l’OCT mostra la scomparsa della zona ellissoidale (EZ) nell’occhio destro e un lieve residuo nella fovea dell’occhio sinistro. Ciò corrisponde alla degenerazione dell’epitelio pigmentato retinico e al restringimento dei vasi retinici trattati nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

Un grave deficit visivo è presente dalla nascita o subito dopo.

• Riduzione dell’acuità visiva: La maggior parte dei pazienti ha un’acuità visiva inferiore a 0,1 e circa un terzo non ha percezione luminosa. Il deficit visivo è generalmente stabile o progredisce molto lentamente.
• Fotofobia: Molti pazienti mostrano ipersensibilità alla luce.
• Eméralopia: La funzione visiva al buio è ulteriormente ridotta.

I genitori spesso notano nistagmo o mancanza di fissazione intorno alle 6 settimane di età ³⁾.

Segni clinici (riscontrati dal medico all’esame)

• Nistagmo: Compare alla nascita o subito dopo. È pendolare o errante, presente in tutte le posizioni dello sguardo. È un importante punto di differenziazione dalla distrofia retinica grave a esordio precoce (EOSRD), che non si accompagna a nistagmo ²⁾.
• Anomalia della reazione pupillare: Il riflesso fotomotore è lento o assente. Si parla di «pupille amaurotiche».
• Segno oculo-digitale: Il paziente si picchia, preme o strofina gli occhi, considerato un tentativo di stimolare meccanicamente la retina per evocare visione. La principale conseguenza è l’enoftalmo da atrofia del grasso orbitario.
• Errore refrattivo: L’ipermetropia elevata (>5 diottrie) è comune, probabilmente dovuta a un’alterazione dell’emmetropizzazione causata dal deficit visivo precoce.

Reperti retinici

Nell’infanzia il fondo oculare può spesso apparire normale, ma successivamente compaiono reperti vari. I reperti del fondo vanno da un fondo normale a un aspetto tipico di retinite pigmentosa. Nei casi avanzati, la papilla ottica diventa pallida, i vasi sono molto ristretti, il tono complessivo del fondo si scurisce e il riflesso anulare maculare scompare.

• Pallore della papilla ottica e restringimento dei vasi retinici
• Fondo a sale e pepe: piccole macchie bianche e depigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico
• Pigmentazione a spicole ossee e drusen sottoretinici (fondo marmorizzato)
• Degenerazione maculare e essudazione simil-malattia di Coats
• Lesioni nummulari pigmentate

Reperti OCT e FAF

All’OCT gli strati retinici esterni sono quasi assenti, con assottigliamento o scomparsa della zona ellissoidale (giunzione IS/OS). I reperti variano in base al genotipo:

• Mutazione CRB1: ispessimento paradossale della retina (lamination grossolana) ¹⁾
• Mutazione RPE65: scomparsa dell’autofluorescenza del fondo (FAF) ²⁾
• Mutazione GUCY2D: FAF normale ²⁾
• Mutazione NMNAT1: atrofia maculare (atrofia simil-coloboma maculare)

Complicanze

Chetatocono, cataratta e glaucoma aumentano con l’età.

Reperti sistemici

La LCA si classifica in tipo semplice (solo sintomi oculari) e tipo complesso (associato a malattie sistemiche).

Tipo semplice

Solo sintomi oculari: il deficit visivo è predominante, senza anomalie sistemiche.

Ipermetropia da moderata a elevata: comune nei casi senza anomalie sistemiche.

Tipo complesso

Anomalie del sistema nervoso centrale: ipoplasia del verme cerebellare, malformazioni del tronco encefalico.

Ritardo dello sviluppo mentale: alcuni casi presentano disabilità intellettiva.

Malattia renale: può essere associata a rene policistico.

Altro: sordità, anomalie scheletriche, epatopatia, disturbi metabolici, epilessia.

Q A cosa serve il segno oculo-digitale (sfregamento degli occhi)?

A

È un comportamento caratteristico dei pazienti con LCA: si strofinano o premono gli occhi con le dita per stimolare meccanicamente la retina e cercare di evocare una sensazione visiva. La ripetizione a lungo termine porta all’atrofia del grasso orbitario e può causare enoftalmo.

3. Cause e fattori di rischio

La LCA è un gruppo di malattie degenerative ereditarie della retina, la maggior parte delle quali segue una trasmissione autosomica recessiva²⁾. Raramente, mutazioni in CRX, IMPDH1 o OTX2 possono mostrare una trasmissione autosomica dominante²⁾. Sono stati riportati anche casi di trasmissione legata all’X.

Attualmente sono descritti 19 tipi di LCA (LCA1–LCA19) e altri 8 geni associati²⁾. I geni causali sono coinvolti in diverse vie dello sviluppo e della funzione retinica, tra cui la morfogenesi dei fotorecettori, i cigli della fototrasduzione e il ciclo visivo.

I geni associati alla LCA sono classificati in cinque principali reti funzionali²⁾:

1. Metabolismo dei retinoidi e ciclo visivo dei bastoncelli (RPE65, LRAT, RDH12)
2. Mantenimento dell’omeostasi retinica e dei fotorecettori (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
3. Sviluppo e morfogenesi retinica (RD3, CEP290)
4. Rilevamento dello stimolo luminoso e percezione visiva (GUCY2D, CNGA3)
5. Ciglia connettive dei fotorecettori e mantenimento del segmento esterno (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

I geni mutati più frequenti a livello mondiale e le loro proporzioni sono i seguenti:

Gene	Proporzione	Via coinvolta
CEP290	Circa il 15%	Funzione ciliare
GUCY2D	Circa il 12%	Trasduzione del segnale luminoso (sintesi di cGMP)
CRB1	Circa il 10%	Mantenimento della polarità cellulare
RPE65	circa l’8%	Metabolismo dei retinoidi

In una coorte giapponese (34 famiglie), l’analisi NGS ha mostrato un tasso di rilevamento di circa il 56%, con i geni mutati più frequenti CRB1, NMNAT1 e RPGRIP1¹⁾.

L’identificazione del gene causale è direttamente collegata alla determinazione dell’idoneità al trattamento. In particolare, la conferma di una mutazione RPE65 è essenziale per valutare l’idoneità alla terapia genica (voretigene neparvovec)²⁾.

AIPL1 funge da chaperone specifico per la fosfodiesterasi 6 (PDE6), che degrada il cGMP nella trasduzione del segnale luminoso. La carenza di AIPL1 porta a una drastica riduzione della proteina PDE6, con conseguente alterazione del metabolismo del cGMP, degenerazione dei fotorecettori e cecità precoce²⁾. Le mutazioni di AIPL1 rappresentano circa il 5-10% di tutte le LCA²⁾.

Informazioni sulla consulenza genetica

In caso di ereditarietà autosomica recessiva, i fratelli di un bambino affetto hanno il 25% di probabilità di essere affetti e il 50% di probabilità di essere portatori asintomatici. Se la mutazione causale è nota, sono possibili il test del portatore e la diagnosi prenatale. Si consiglia di sottoporsi a consulenza genetica.

Q Qual è la probabilità che il prossimo bambino erediti la LCA?

A

In caso di ereditarietà autosomica recessiva, se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che il prossimo bambino sia affetto è del 25%, che sia portatore del 50% e che non sia né affetto né portatore del 25%. Se il gene causale è noto, sono possibili la diagnosi prenatale o la diagnosi preimpianto.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di LCA è clinica e richiede la conferma mediante elettroretinografia e la conferma molecolare mediante test genetico²⁾.

La LCA è sospettata in caso di grave riduzione della risposta visiva congenita (assenza di fissazione e inseguimento). Nei neonati con grave deficit visivo e ipermetropia elevata, la ricerca di LCA mediante test genetico molecolare è la prima scelta⁴⁾.

I principali esami diagnostici sono elencati di seguito.

Esame	Reperti / Caratteristiche
Elettroretinogramma (ERG)	Non registrabile o marcatamente ridotto sia in condizioni scotopiche che fotopiche. Essenziale.
OCT (Tomografia a coerenza ottica)	Atrofia retinica, scomparsa degli strati esterni, scomparsa della zona ellissoidale.
FAF (Autofluorescenza del fondo)	Variabile a seconda del sottotipo (nel tipo RPE65 scompare, nel tipo GUCY2D è normale).
Test genetico (NGS, ecc.)	Necessario per la diagnosi definitiva e l’identificazione del sottotipo.

• Elettroretinogramma: Le risposte dei bastoncelli e dei coni sono assenti o marcatamente ridotte. Un ERG normale esclude la diagnosi di LCA.
• OCT: Gli strati esterni della retina e la zona ellissoidale sono quasi scomparsi. Nelle mutazioni CRB1 si osserva un paradosso ispessimento retinico (lamellazione grossolana)¹⁾. L’OCT portatile è utile per l’esame di neonati svegli o bambini piccoli in anestesia⁴⁾.
• FAF: I reperti variano a seconda del sottotipo. Nelle mutazioni GUCY2D l’autofluorescenza è conservata normale, mentre nelle mutazioni RPE65 scompare²⁾.
• Test genetico: Vengono utilizzati il sequenziamento di nuova generazione (NGS), i microarray di DNA, l’analisi di linkage, ecc. Il tasso di rilevamento complessivo è di circa il 70-80%²⁾. Dal 2023, un test panel per 82 geni patogeni della IRD (pannello PrismGuide IRD) è coperto dall’assicurazione sanitaria e si applica a giovani pazienti con sospetta IRD correlata a RPE65.

Attenzione ai reperti del fondo nell’infanzia

Nell’infanzia il fondo oculare appare spesso normale e le anomalie del fondo compaiono solo successivamente. Non esiste una lesione retinica che sia determinante per la LCA o specifica per un particolare sottotipo. A causa della diversità del fenotipo clinico e della sovrapposizione genetica con altre malattie retiniche ereditarie, il test genetico è indispensabile per una diagnosi definitiva.

Diagnosi differenziale

• Retinite pigmentosa ad esordio precoce (RP) : Insorgenza più tardiva rispetto all’LCA, acuità visiva centrale ben conservata. Assenza di nistagmo.
• Distrofia retinica grave ad esordio precoce (EOSRD) : Grave calo visivo dopo il primo anno di vita, senza nistagmo²⁾.
• Acromatopsia : Fotofobia e alterazioni specifiche dell’elettroretinogramma.
• Cecità notturna stazionaria congenita : Associata a miopia, acuità visiva migliore dell’LCA e pattern elettroretinografico specifico.
• Sindrome di Joubert : Ipoplasia del verme cerebellare, nefronoftisi, distrofia retinica precoce.

5. Trattamento standard

Per la maggior parte delle forme di LCA non esiste una terapia curativa consolidata. La gestione attuale è la seguente:

• Correzione dei vizi di refrazione : Correzione appropriata per ipermetropia elevata, ecc. Può essere presente un forte vizio refrattivo, quindi prescrivere occhiali e incoraggiare l’ortottica.
• Ortottica : Riabilitazione visiva per massimizzare l’uso della funzione visiva residua.
• Addestramento all’uso di ausili visivi : A causa della significativa compromissione della funzione visiva, considerare l’insegnamento del Braille, l’addestramento al bastone bianco, l’uso di ingranditori elettronici, ecc.
• Cura per ipovisione : Uso di ausili per ipovisione, supporto per un accesso ottimale all’istruzione e all’occupazione.
• Consulenza genetica : Raccomandata per famiglie e pazienti. Test del portatore, diagnosi prenatale, diagnosi preimpianto possono essere possibili.
• Gestione della fotofobia : Si raccomanda l’uso di occhiali schermanti e la riduzione dell’esposizione alla luce.
• Follow-up regolare : Follow-up oftalmologico inclusivo di elettroretinogramma, invio a ambulatorio per ipovisione se necessario.

Supporto familiare

Quando la diagnosi viene posta nella prima infanzia, l’ansia dei genitori per il futuro è forte, quindi è necessaria anche la cura della famiglia da parte di uno specialista. Sebbene attualmente non esista una terapia curativa, si prevedono progressi con la terapia genica, la visione artificiale e la medicina rigenerativa. È importante fornire informazioni adeguate e supporto psicologico ai pazienti e alle loro famiglie.

Terapia genica (voretigene neparvovec)

Nel 2017, la FDA statunitense ha approvato voretigene neparvovec-rzyl (nome commerciale Luxturna) per il trattamento della LCA2 associata a mutazioni bialleliche di RPE65. È il primo prodotto di terapia genica approvato dalla FDA in oftalmologia. Nel 2023 è stato approvato anche in Giappone (nome del prodotto: Luxturna®).

Un vettore virale adeno-associato ricombinante (rAAV2) viene utilizzato per introdurre una copia normale del gene RPE65 nell’epitelio pigmentato retinico mediante iniezione sottoretinica. La procedura viene eseguita in sala operatoria per vitrectomia.

Studio di fase III 301 (Russell 2017)⁵⁾:

• Soggetti: 31 pazienti con IRD correlata a RPE65
• Endpoint primario: MLMT (test di mobilità a più luminanze)
• Miglioramento significativo osservato anche nel test di soglia di stimolazione a campo pieno (FST)

Risultati a lungo termine di fase I/III (Maguire 2019)⁶⁾:

• La sensibilità retinica, l’acuità visiva e i guadagni funzionali, che raggiungono il picco 6-12 mesi dopo il trattamento, hanno mostrato una tendenza a diminuire progressivamente in seguito.
• L’aumento della sensibilità retinica può migliorare la cecità notturna e il campo visivo.

Studio nazionale di fase III (A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾:

• Soggetti: 4 pazienti giapponesi con IRD correlata a RPE65
• Aumento significativo della sensibilità al FST (definito come aumento della sensibilità di oltre 10 volte)
• Espansione del campo visivo confermata a 1 anno dalla somministrazione.
• Principali eventi avversi: disturbi oculari inclusi dolore oculare (presumibilmente correlati alla procedura di somministrazione)

Protocollo di somministrazione:

• Il secondo occhio viene trattato almeno 6 giorni dopo il primo
• Immunosoppressione: iniziare gli steroidi 3 giorni prima della somministrazione, continuare per 14 giorni dopo

Tuttavia, le mutazioni RPE65 rappresentano solo circa l’8% di tutti i pazienti con LCA. Per altri tipi di mutazione, attualmente non esiste una terapia con efficacia dimostrata.

Limiti della terapia genica

Il follow-up a lungo termine degli studi di fase I/III mostra che i benefici clinici, che raggiungono il picco a 6-12 mesi dal trattamento, diminuiscono progressivamente⁶⁾. Inoltre, è stata riportata atrofia corioretinica perifoveale come complicanza a lungo termine⁸⁾. L’uveite associata alla terapia genica (GTAU) può verificarsi fino al 50% dei casi nel periodo post-operatorio, richiedendo un’adeguata immunosoppressione e follow-up⁹⁾.

Q La terapia genica è utilizzabile per tutti i pazienti con LCA?

A

Attualmente, la terapia genica approvata (voretigene neparvovec / Luxturna®) è indicata solo per LCA2 causata da mutazioni bialleliche di RPE65. Le mutazioni RPE65 rappresentano circa l’8% di tutte le LCA e la maggior parte dei pazienti non ha indicazione. I trattamenti per altri genotipi sono in fase di ricerca.

Q Come ricevere la terapia genica in Giappone?

A

Le condizioni sono la conferma di una mutazione biallelica di RPE65 e la presenza di sufficienti cellule retiniche vitali. La diagnosi genetica tramite pannello genico (PrismGuide IRD panel) è il primo passo. Si raccomanda il rinvio a un centro specializzato con esperienza nella gestione delle malattie retiniche ereditarie.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

La fisiopatologia della LCA è legata all’interruzione del ciclo visivo (Visual Cycle), che impedisce all’occhio di trasmettere le informazioni luminose.

Il ciclo visivo è una serie di reazioni enzimatiche tra l’epitelio pigmentato retinico (RPE) e la retina neurosensoriale, che metabolizza la vitamina A alimentare per produrre 11-cis-retinale e generare pigmenti fotorecettori. Senza 11-cis-retinale, la cascata di fototrasduzione non può iniziare e i segnali nervosi visivi non vengono trasmessi alla corteccia visiva. Una mutazione in uno qualsiasi dei geni che codificano per le proteine coinvolte in questa serie di reazioni può bloccare il ciclo visivo e causare i sintomi della LCA.

Istopatologicamente, è stato dimostrato il coinvolgimento della retina esterna e dei fotorecettori, suggerendo che la LCA sia un processo degenerativo piuttosto che una displasia.

Geni principali responsabili e loro funzioni

• GUCY2D (LCA1) : codifica per la guanilato ciclasi specifica della retina (GC-E). Catalizza la sintesi di cGMP, chiave della fototrasduzione. Oltre 140 mutazioni patogenetiche identificate, l’88% causa di LCA autosomica recessiva. L’aminoacido 838 è noto come hot spot mutazionale ²⁾.
• RPE65 (LCA2) : appartiene alla superfamiglia delle carotenoidi-ossigenasi. È un enzima bifunzionale che catalizza il taglio dell’estere O-alchilico dall’all-trans-retinil estere e l’isomerizzazione della porzione retinilica (all-trans-retinolo → 11-cis-retinolo) ²⁾. Essenziale per la funzione sia dei bastoncelli che dei coni. Studi recenti suggeriscono un possibile coinvolgimento nell’isomerizzazione della luteina in meso-zeaxantina ²⁾. Unica indicazione approvata per la terapia genica.
• CRB1 (LCA8) : omologo della proteina crumbs di Drosophila, espresso nel segmento interno dei fotorecettori e nelle cellule di Müller. Importante per il mantenimento della polarità cellulare, localizzato sul cromosoma 1q31.3 ¹⁾.
• CEP290 (LCA10) : coinvolto nella funzione ciliare dei fotorecettori. Il gene più frequentemente mutato tra quelli associati a LCA (circa 15%).
• NMNAT1 (LCA9) : codifica per un enzima chiave della biosintesi del NAD (nicotinammide adenina dinucleotide) ²⁾.
• LCA5 : codifica per la lebercilina, coinvolta nella funzione ciliare e nel trasporto intraciliare delle proteine ²⁾.
• AIPL1 : funge da chaperone specifico per PDE6 (fosfodiesterasi 6). La carenza di AIPL1 destabilizza PDE6 → alterazione del metabolismo del cGMP → anomalia dei canali → degenerazione dei fotorecettori ²⁾.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o in sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti sugli sviluppi medici futuri.

Risultati a lungo termine della terapia genica

La valutazione di follow-up a lungo termine del voretigene neparvovec (NCT00481546, NCT00643747) riporta un picco iniziale a 6-12 mesi dopo il trattamento, seguito da una progressiva diminuzione dei benefici clinici, tra cui sensibilità retinica, acuità visiva e guadagni funzionali ⁶⁾. Lo studio PERCEIVE (studio prospettico di registro) ha riportato dati di sicurezza ed efficacia a 2 anni nella pratica clinica reale, con uveite associata a terapia genica (GTAU) osservata in fino al 50% dei casi ⁹⁾.

Terapia CRISPR/Cas9 per CEP290 (EDIT-101)

Sviluppato da Editas Medicine. Il vettore AAV5 trasporta Cas9 di S. aureus e due RNA guida, mirando alla mutazione intronica profonda (c.2991+1655A>G) nell’introne 26 di CEP290³⁾. Lo studio first-in-human ha confermato la sicurezza e una buona tollerabilità anche a dosi relativamente elevate³⁾.

Recupero della funzione visiva tramite optogenetica

Come approccio gene-indipendente, viene studiato un metodo per esprimere la channelrhodopsina fotosensibile nei neuroni retinici interni residui³⁾. Potrebbe essere applicabile a tutti i tipi di LCA (indipendentemente dal genotipo) e sono in corso studi clinici iniziali.

Terapia genica per altri genotipi

La terapia genica per le mutazioni GUCY2D e AIPL1 è in corso in modelli animali, mostrando risultati promettenti nel salvataggio dei fotorecettori a bastoncelli e coni.

Prognosi

Il decorso della LCA è classificato in tre modelli: stabile (circa 75%), peggioramento progressivo (circa 15%) e miglioramento (circa 10%). Le mutazioni AIPL1 sono associate a peggioramento progressivo, mentre le mutazioni RPGRIP1 sono correlate a un decorso stabile. In futuro si spera di arrestare la progressione o trattare con visione artificiale, terapia genica o medicina rigenerativa.

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8. Riferimenti

1. Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
2. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
4. Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
5. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
6. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
7. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
8. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
9. Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.