Leber Konjenital Amaurosis

Bir bakışta önemli noktalar

Leber konjenital amaurosis (LCA), konjenital retinal distrofilerin en şiddetli formudur ve doğumdan bebeklik dönemine kadar ciddi görme bozukluğuna neden olur.
Çoğunlukla otozomal resesif kalıtılır ve şu ana kadar yaklaşık 27 sorumlu gen tanımlanmıştır.
Nistagmus, pupilla yanıtında azalma/kaybolma ve göz-parmak işareti karakteristik klinik bulgulardır.
Elektroretinografide (ERG) çubuk ve koni yanıtlarının kaybolması veya belirgin azalması tanının anahtarıdır.
Hastaların çoğunda görme keskinliği 0.1’in altındadır ve yaklaşık üçte birinde ışık hissi yoktur.
RPE65 gen mutasyonuna bağlı LCA2 için gen tedavisi (voretigen neparvovek/Luxturna®) 2023 yılında Japonya’da onaylanmıştır, ancak tüm LCA vakalarının yalnızca yaklaşık %8’ini kapsar.
Diğer tiplerde etkili bir tedavi bulunmamaktadır; refraksiyon düzeltmesi, görme eğitimi ve az görme rehabilitasyonu temel yaklaşımdır.

1. Leber konjenital amaurosis nedir?

Leber konjenital amaurosis (LCA), doğumdan bebeklik dönemine kadar ciddi görme bozukluğuna neden olan konjenital retinal distrofilerin en şiddetli formudur. Çocukluk çağı görme bozukluğunun önemli bir nedenidir ve konjenital görme kaybının tipik bir temsilcisidir. Klinik görünüm çeşitlidir.

İlk kez 1869’da Alman göz doktoru Theodor Karl Gustav von Leber (1840–1917) tarafından tanımlanmıştır. Aynı Leber’in 1871’de tanımladığı Leber herediter optik nöropati (LHON), yaklaşık 20 yaşında başlayan mitokondriyal bir hastalıktır ve LCA’dan tamamen farklıdır. 1957’de elektroretinografide (ERG) dalga kaybının LCA tanısında ortak bir özellik olduğu doğrulanmış ve hastalık adı yerleşmiştir.

Tahmini doğum prevalansı 100.000 doğumda 2-3 kişidir (1/30.000 - 1/81.000)¹⁾. Bazı kaynaklar 1:80.000 - 1:200.000 arasında değişen oranlar bildirmektedir²⁾. Tüm retinal distrofilerin yaklaşık %5’ini oluşturur ve körler okuluna devam eden görme engelli çocukların yaklaşık %20’si LCA’lıdır¹⁾. Şu ana kadar yaklaşık 27 LCA ilişkili gen tanımlanmıştır²⁾ ve vakaların yaklaşık %70-80’inde sorumlu gen belirlenebilmektedir²⁾. Kalıtım şekli çoğunlukla otozomal resesiftir, ancak otozomal dominant ve X’e bağlı kalıtım da bildirilmiştir.

Q Leber konjenital amaurosis genellikle ne zaman fark edilir?

Genellikle ebeveynler, bebek yaklaşık 6 haftalıkken nistagmus veya sabit bakış eksikliği nedeniyle durumu fark eder³⁾. Şiddetli görsel yanıt yokluğu (sabit bakış ve takibin tamamen olmaması) durumunda LCA’dan şüphelenilir ve elektroretinografi ile kesin tanı konur.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Leber konjenital amarozisinde her iki gözün fundus fotoğrafı, fundus otofloresansı ve OCT'si, retina pigment epitel değişiklikleri ve dış retina hasarını gösteren görüntü

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

27 yaşındaki bir hastada, (A) fundus fotoğrafında her iki gözde retina pigment epitelinde depigmentasyon ve retina damarlarında incelme, (B) fundus otofloresansında lezyon bölgelerinde hiperfloresans ve sinyal azalması, (C) OCT’de sağ gözde elipsoid zon (EZ) kaybı ve sol gözde foveada hafif kalıntı görülmektedir. Bu bulgular, metnin “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan retina pigment epitel dejenerasyonu ve retina damar incelmesi ile uyumludur.

Subjektif belirtiler

Doğumdan veya erken postnatal dönemden itibaren ciddi görme bozukluğu mevcuttur.

Görme azlığı: Hastaların çoğunda görme keskinliği 0.1’in altındadır ve yaklaşık üçte birinde ışık hissi yoktur. Görme bozukluğu genellikle stabildir veya çok yavaş ilerler.
Fotofobi: Birçok hasta ışığa karşı aşırı duyarlılık gösterir.
Gece körlüğü: Karanlıkta görme işlevi daha da azalır.

Ebeveynler genellikle doğumdan 6 hafta sonra nistagmus veya sabit bakış eksikliği nedeniyle fark eder³⁾.

Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)

Nistagmus: Doğumda veya hemen sonrasında ortaya çıkar. Sarkaç benzeri veya gezici tiptedir ve tüm bakış yönlerinde görülür. Erken başlangıçlı şiddetli retina distrofisinden (EOSRD) ayırt edilmesinde önemli bir noktadır; EOSRD’de nistagmus görülmez²⁾.
Anormal pupilla reaksiyonu: Işık refleksi yavaşlamış veya kaybolmuştur. Buna “amaurotik pupilla” denir.
Okülo-dijital işaret: Gözleri dürtme, itme veya ovuşturma hareketleri; retinanın mekanik olarak uyarılması ve görsel duyum oluşturma girişimi olduğu düşünülmektedir. Başlıca sekeli, orbital yağ atrofisine bağlı enoftalmi (göz çökmesi)dir.
Refraksiyon kusurları: Şiddetli hipermetropi (>5 diyoptri) yaygındır ve erken görme bozukluğuna bağlı emetropizasyon bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Retina bulguları

Bebeklik döneminde fundus sıklıkla normal görünür, ancak daha sonra çeşitli bulgular ortaya çıkar. Fundus bulguları normal fundustan tipik retinitis pigmentoza benzeri fundusa kadar çok çeşitlidir. İlerlemiş vakalarda optik disk soluklaşır, damarlar aşırı incelir, fundusun genel rengi koyulaşır ve makula halka refleksi kaybolur.

Optik disk solukluğu ve retina damarlarında incelme
Tuz-biber fundus: Küçük beyaz lekeler ve depigmentasyon ile retina pigment epitel dejenerasyonu
Kemik dikeni şeklinde pigment birikimi ve subretinal flekler (mermer görünümlü fundus)
Makula dejenerasyonu ve Coats hastalığı benzeri eksüdasyon
Pigmente madeni para şeklinde lezyonlar

OCT ve FAF Bulguları

OCT’de retina dış tabakaları neredeyse tamamen kaybolmuştur ve ellipsoid zon (IS/OS bağlantısı) incelmesi-kaybı karakteristiktir. Genotipe göre bulgular farklılık gösterir:

CRB1 mutasyonu: Retina kalınlığında artış (paradoksal bulgu, kaba laminasyon) ¹⁾
RPE65 mutasyonu: FAF (fundus otofloresansı) kaybı ²⁾
GUCY2D mutasyonu: Normal FAF korunumu ²⁾
NMNAT1 mutasyonu: Makula atrofisi (makula kolobomu benzeri atrofi)

Komplikasyonlar

Keratoconus, katarakt ve glokom sıklığı yaşla birlikte artar.

Sistemik Bulgular

LCA, yalnızca göz bulguları olan basit tip ve sistemik hastalığın eşlik ettiği kompleks tip olarak sınıflandırılır.

Basit Tip

Sadece göz belirtileri: Görme bozukluğu baskındır ve sistemik anormallik eşlik etmez.

Orta ila yüksek dereceli hipermetropi: Sistemik anormalliği olmayan vakalarda sık görülür.

Kompleks Tip

Merkezi sinir sistemi anormallikleri: Serebellar vermis hipoplazisi, beyin sapı malformasyonu.

Zihinsel gelişim geriliği: Bazı vakalarda zihinsel engellilik eşlik eder.

Böbrek bozukluğu: Polikistik böbrek hastalığı eşlik edebilir.

Diğer: İşitme kaybı, iskelet anormalliği, karaciğer bozukluğu, metabolik bozukluk, epilepsi.

Q Göz kırpma belirtisi (gözleri ovuşturma hareketi) ne amaçla yapılır?

LCA hastalarına özgü bir davranıştır; gözleri parmakla iterek veya bastırarak retinayı mekanik olarak uyarıp görsel algıyı tetiklemeye çalıştıkları düşünülmektedir. Uzun süreli tekrar, orbital yağ atrofisine ve enoftalmiye neden olur.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

LCA, kalıtsal retinal dejenerasyon hastalıkları grubudur ve çoğunluğu otozomal resesif kalıtım gösterir²⁾. Nadiren CRX, IMPDH1 ve OTX2 mutasyonları otozomal dominant kalıtıma neden olur²⁾. X’e bağlı kalıtım da rapor edilmiştir.

Günümüzde LCA1’den LCA19’a kadar 19 tipe ek olarak sekiz ilişkili gen daha rapor edilmiştir²⁾. Nedensel genler, fotoreseptör morfogenezi, fototransdüksiyon silyumu, görsel döngü (visual cycle) gibi retina gelişimi ve işleviyle ilgili çoklu yolaklarda rol oynar.

LCA ile ilişkili genler beş ana fonksiyonel ağa sınıflandırılır²⁾:

Retinoid metabolizması ve çubuk görsel döngüsü (RPE65, LRAT, RDH12)
Retina homeostazı ve fotoreseptör bakımı (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
Retina gelişimi ve morfogenezi (RD3, CEP290)
Işık uyarısı algılama ve görsel algı (GUCY2D, CNGA3)
Fotoreseptör bağlantı siliumu ve dış segment bakımı (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

Dünya çapında en sık görülen mutant genler ve oranları aşağıdaki gibidir:

Gen	Oran	İlgili yolak
CEP290	Yaklaşık %15	Silium işlevi
GUCY2D	Yaklaşık %12	Işık sinyal iletimi (cGMP sentezi)
CRB1	Yaklaşık %10	Hücre polaritesinin korunması
RPE65	Yaklaşık %8	Retinoid metabolizması

Bir Japon kohortunda (34 aile) NGS analizi yaklaşık %56 saptama oranı göstermiş olup en sık mutasyona uğrayan genler CRB1, NMNAT1 ve RPGRIP1 olarak rapor edilmiştir¹⁾.

Neden olan genin belirlenmesi, tedavi uygunluğunun değerlendirilmesiyle doğrudan ilişkilidir. Özellikle RPE65 mutasyonunun doğrulanması, gen tedavisi (voretigen neparvovek) için uygunluk kararında zorunludur²⁾.

AIPL1, fosfodiesteraz 6’nın (PDE6) özel bir şaperonu olarak işlev görür; PDE6, fototransdüksiyonda cGMP’nin parçalanmasından sorumludur. AIPL1 eksikliği, PDE6 protein miktarında dramatik bir azalmaya, cGMP metabolizmasının bozulmasına, fotoreseptör dejenerasyonuna ve erken körlüğe yol açar²⁾. AIPL1 mutasyonları tüm LCA vakalarının yaklaşık %5-10’unu oluşturur²⁾.

Q Bir sonraki çocuğa LCA geçme olasılığı nedir?

Otozomal resesif kalıtımda, her iki ebeveyn de taşıyıcıysa, bir sonraki çocuğun etkilenme olasılığı %25, taşıyıcı olma olasılığı %50 ve etkilenmemiş/taşıyıcı olmama olasılığı %25’tir. Nedensel gen biliniyorsa doğum öncesi tanı veya preimplantasyon genetik tanı da seçenekler arasındadır.

4. Tanı ve test yöntemleri

LCA tanısı klinik olarak konur ve elektroretinografi ile kesin tanı ve genetik test ile moleküler genetik doğrulama gereklidir²⁾.

Konjenital belirgin görsel yanıt yetersizliği (fiksasyon ve takip eksikliği) durumunda LCA’dan şüphelenilir. Şiddetli görme bozukluğu ve yüksek hipermetropisi olan bebeklerde, moleküler genetik test ile LCA araştırması ilk seçenektir⁴⁾.

Başlıca tanı testleri aşağıda gösterilmiştir.

Test	Bulgular/Özellikler
Elektroretinografi (ERG)	Karanlık ve aydınlıkta kaydedilemez veya belirgin azalma. Zorunlu.
OCT (Optik Koherens Tomografi)	Retina atrofisi, dış tabakaların kaybı, ellipsoid zonun kaybolması
FAF (Fundus Otofloresansı)	Alt tipe göre değişir (RPE65 tipinde kaybolur, GUCY2D tipinde normaldir)
Genetik test (NGS vb.)	Kesin tanı ve alt tip belirleme için gereklidir

Elektroretinografi: Çubuk ve koni yanıtlarının her ikisi de kaydedilemez veya belirgin şekilde azalmıştır. Normal elektroretinografi LCA tanısını dışlar.
OCT: Retinanın dış tabakaları ve ellipsoid zon neredeyse tamamen kaybolmuştur. CRB1 mutasyonlarında paradoksal retina kalınlaşması (kaba laminasyon) görülür¹⁾. El tipi OCT, uyanık bebeklerde veya anestezi altındaki küçük çocuklarda muayene için faydalıdır⁴⁾.
FAF: Bulgular alt tipe göre değişir. GUCY2D mutasyonlarında otofloresans normal kalırken, RPE65 mutasyonlarında kaybolur²⁾.
Genetik test: Yeni nesil dizileme (NGS), DNA mikrodizisi, bağlantı analizi vb. kullanılır. Genel tespit oranı yaklaşık %70-80’dir²⁾. 2023’ten itibaren, 82 IRD nedensel genini içeren bir panel testi (PrismGuide IRD paneli) sigorta kapsamına alınmış ve RPE65 ile ilişkili IRD şüphesi olan genç bireylere uygulanmaktadır.

Ayırıcı tanı

Erken başlangıçlı retinitis pigmentoza (RP): LCA’dan daha geç başlar ve merkezi görme iyi korunur. Nistagmus eşlik etmez.
Erken başlangıçlı şiddetli retina distrofisi (EOSRD): Yaşamın ilk yılından sonra şiddetli görme azalması ve nistagmus olmaması ²⁾.
Akromatopsi (tam renk körlüğü): Fotofobi ve spesifik elektroretinogram değişiklikleri gösterir.
Konjenital durağan gece körlüğü: Miyopi eşlik eder, LCA’dan daha iyi görme ve spesifik elektroretinogram paterni gösterir.
Joubert sendromu: Serebellar vermis hipoplazisi, nefronofitiz ve erken başlangıçlı retina distrofisi eşlik eder.

5. Standart tedavi

LCA’nın çoğu tipi için etkili bir tedavi mevcut değildir. Mevcut yönetim aşağıdaki gibidir:

Refraksiyon kusurlarının düzeltilmesi: Yüksek hipermetropi vb. için uygun refraktif düzeltme yapılır. Güçlü refraksiyon kusurları olabilir, bu nedenle gözlük reçetesi ve ortoptik eğitim önerilir.
Ortoptik eğitim: Kalan görsel işlevden maksimum düzeyde yararlanmak için görsel rehabilitasyon yapılır.
Görme yedek eğitimi: Görme işlevi ciddi şekilde bozulduğu için braille öğretimi, beyaz bastonla yürüme eğitimi ve büyüteçli okuma cihazlarının kullanımı da düşünülür.
Az görme bakımı: Az görme yardımcılarının kullanımı, eğitim ve iş fırsatlarına en uygun erişim desteklenir.
Genetik danışmanlık: Aile ve hastaya önerilir. Taşıyıcı testi, doğum öncesi tanı ve preimplantasyon genetik tanı mümkün olabilir.
Fotofobi yönetimi: Işık koruyucu gözlük kullanımı ve ışığa maruziyetin azaltılması önerilir.
Düzenli takip: Elektroretinogram dahil oftalmolojik takip ve gerektiğinde az görme kliniğine yönlendirme yapılır.

Gen tedavisi (voretigen neparvovek)

2017 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), biallelik RPE65 mutasyonlarıyla ilişkili LCA2 tedavisi için voretigen neparvovek-rzyl (ticari adı Luxturna)‘yı onayladı. Bu, oftalmoloji alanında FDA onaylı ilk gen tedavisi ürünüdür. 2023 yılında Japonya’da da onaylanmıştır (ürün adı: Luxturna® enjeksiyonu).

Normal RPE65 geninin bir kopyası, rekombinant adeno-ilişkili virüs (rAAV2) vektörü kullanılarak subretinal enjeksiyon yoluyla retina pigment epiteline aktarılır. İşlem vitrektomi ameliyathanesinde gerçekleştirilir.

Faz III 301 çalışması (Russell 2017)⁵⁾:

Katılımcılar: RPE65 ile ilişkili IRD’li 31 hasta
Birincil sonlanım noktası: MLMT (çoklu aydınlatma mobilite testi; çeşitli aydınlatma seviyelerinde davranışsal gözlem testi)
Tam alan uyarı eşiğinde (FST) de anlamlı iyileşme gözlendi

Faz I/III uzun dönem sonuçları (Maguire 2019)⁶⁾:

Tedaviden 6-12 ay sonra zirveye ulaşan retina hassasiyeti, görme keskinliği ve fonksiyonel kazanımların zamanla kademeli olarak azalma eğiliminde olduğu gösterildi
Retina hassasiyetindeki artışın gece körlüğü ve görme alanında iyileşme sağlaması beklenir

Yurt içi Faz III çalışması (A11301 çalışması) (Fujinami 2025)⁷⁾:

Katılımcılar: RPE65 ile ilişkili IRD’li 4 Japon hasta
FST’de (tam alan uyarı eşiği) anlamlı hassasiyet artışı (10 kattan fazla hassasiyet artışı anlamlı olarak tanımlandı)
Uygulamadan bir yıl sonra görme alanında genişleme doğrulandı
Başlıca yan etkiler: Göz ağrısı dahil göz bozuklukları (uygulama tekniği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir)

Uygulama protokolü:

İkinci göze uygulama, ilk gözden en az 6 gün sonra yapılır
İmmünsüpresyon: Uygulamadan 3 gün önce steroid başlanır ve uygulamadan sonra 14 gün devam edilir

Bununla birlikte, RPE65 mutasyonları tüm LCA hastalarının yalnızca yaklaşık %8’ini oluşturur. Diğer mutasyon tipleri için şu anda kanıtlanmış bir tedavi yoktur.

Q Gen tedavisi tüm LCA hastaları için kullanılabilir mi?

Şu anda onaylanmış gen tedavisi (voretigen neparvovek / Luxturna®) yalnızca iki alelik RPE65 mutasyonuna bağlı LCA2 için endikedir. RPE65 mutasyonları tüm LCA’ların yaklaşık %8’ini oluşturur ve hastaların büyük çoğunluğu için uygun değildir. Diğer genotipler için tedaviler araştırma aşamasındadır.

Q Japonya'da gen tedavisi almak için ne yapılmalıdır?

İki alelik RPE65 mutasyonunun doğrulanması ve yeterli canlı retina hücresinin bulunması şarttır. Genetik panel testi (PrismGuide IRD paneli) ile genetik tanı ilk adımdır. Kalıtsal retina hastalıkları konusunda deneyimli uzman merkezlere yönlendirme önerilir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması

LCA’nın patofizyolojisi, görme döngüsünün (Visual Cycle) bozulmasıyla ilişkilidir ve bu da gözün ışık bilgisini iletememesine yol açar.

Görme döngüsü, retina pigment epiteli (RPE) ile nörosensoriyel retina arasında gerçekleşen bir dizi enzimatik reaksiyondur; diyetle alınan A vitaminini metabolize ederek 11-cis retinal üretir ve fotopigment oluşturur. 11-cis retinal olmadan, fototransdüksiyon kaskadı başlamaz ve görsel sinir sinyali görme korteksine iletilmez. Bu reaksiyon zincirinde yer alan proteinleri kodlayan genlerden herhangi birindeki mutasyon, görme döngüsünü bloke ederek LCA semptomlarına neden olur.

Histopatolojik olarak, dış retina ve fotoreseptörlerin tutulumu gösterilmiştir ve LCA’nın bir gelişimsel bozukluktan ziyade dejeneratif bir süreç olduğu düşünülmektedir.

Başlıca neden olan genler ve işlevleri

GUCY2D (LCA1): Retinaya özgü guanilat siklazı (GC-E) kodlar. cGMP sentezini katalize eder ve ışık sinyal iletiminin anahtarıdır. 140’tan fazla hastalıkla ilişkili mutasyon tanımlanmıştır ve %88’i otozomal resesif LCA’nın nedenidir. 838. amino asit mutasyon sıcak noktası olarak bilinir ²⁾.
RPE65 (LCA2): Karotenoid kesen oksijenaz süperailesine aittir ve all-trans-retinil esterden O-alkil ester kesimi ve retinil kısmının izomerizasyonunu (all-trans-retinol → 11-cis-retinol) katalize eden çift işlevli bir enzimdir ²⁾. Hem çubuk hem de koni hücre işlevi için gereklidir ve son zamanlarda luteinden mezo-zeaksantine izomerizasyonda da rol oynayabileceği öne sürülmüştür ²⁾. Gen tedavisi için onaylanmış tek endikasyon.
CRB1 (LCA8): Meyve sineğindeki crumbs proteini ile homologdur, fotoreseptör iç segmenti ve Müller hücrelerinde eksprese edilir. Hücre polaritesinin korunması için önemlidir ve kromozom 1q31.3’te yer alır ¹⁾.
CEP290 (LCA10): Fotoreseptör silya işlevinde rol oynar. LCA ile ilişkili genler arasında en yüksek mutasyon sıklığına sahiptir (yaklaşık %15).
NMNAT1 (LCA9): NAD (nikotinamid adenin dinükleotid) biyosentezindeki anahtar enzimi kodlar ²⁾.
LCA5: Lebercilin proteinini kodlar ve silya işlevi ile silya içi protein taşınmasında rol oynar ²⁾.
AIPL1: PDE6 (fosfodiesteraz 6) için özel bir şaperon olarak işlev görür. AIPL1 eksikliği PDE6’nın kararsızlaşmasına → cGMP metabolizmasının bozulmasına → kanal anormalliğine → fotoreseptör dejenerasyonuna yol açar ²⁾.

7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)

Gen tedavisinin uzun dönem sonuçları

Voretigen neparvovek’in uzun dönem takip değerlendirmesinde (NCT00481546, NCT00643747), tedaviden 6-12 ay sonra erken bir zirve görüldükten sonra retina hassasiyeti, görme keskinliği ve fonksiyonel kazanç dahil klinik faydaların giderek azaldığı bildirilmiştir ⁶⁾. PERCEIVE çalışması (prospektif kayıt çalışması), gerçek klinikte 2 yıllık güvenlik ve etkinlik verilerini raporlamış ve vakaların en fazla %50’sinde gen tedavisi ilişkili üveit (GTAU) gözlenmiştir ⁹⁾.

CEP290 için CRISPR/Cas9 tedavisi (EDIT-101)

Editas Medicine tarafından geliştirilmiştir. AAV5 vektörü, S. aureus kaynaklı Cas9 ve iki kılavuz RNA taşır ve CEP290’ın intron 26’sındaki derin intron mutasyonunu (c.2991+1655A>G) hedefler ³⁾. İlk insan çalışmasında güvenlik doğrulanmış ve nispeten yüksek dozlarda bile iyi tolere edildiği gösterilmiştir ³⁾.

Optogenetik ile Görme Fonksiyonunun Geri Kazanılması

Gen bağımsız bir yaklaşım olarak, kalan iç retina nöronlarında ışığa duyarlı kanalrodopsinlerin ifade edilmesi yöntemi araştırılmaktadır ³⁾. Tüm LCA tiplerine (genotipten bağımsız olarak) potansiyel olarak uygulanabilir ve erken klinik denemeler devam etmektedir.

Diğer Genotiplere Yönelik Gen Tedavisi

GUCY2D ve AIPL1 mutasyonlarına yönelik gen tedavisi hayvan modellerinde devam etmekte olup, çubuk ve koni fotoreseptörlerinin kurtarılmasında umut verici sonuçlar göstermiştir.

Prognoz

LCA’nın seyri üç paterne ayrılır: stabil (yaklaşık %75), ilerleyici kötüleşme (yaklaşık %15) ve iyileşme (yaklaşık %10). AIPL1 mutasyonu ilerleyici kötüleşme ile, RPGRIP1 mutasyonu ise stabil seyir ile ilişkilidir. Gelecekte yapay görme, gen tedavisi ve rejeneratif tıp ile ilerlemenin durdurulması veya tedavi beklenmektedir.

8. Kaynaklar

Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.