लेबर जन्मजात अमोरोसिस

एक नज़र में मुख्य बिंदु

लेबर जन्मजात अमोरोसिस (LCA) जन्मजात रेटिनल डिस्ट्रोफी का सबसे गंभीर रूप है, जो जन्म से लेकर शैशवावस्था तक गंभीर दृश्य हानि का कारण बनता है।
अधिकांश मामले ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम द्वारा होते हैं, और वर्तमान में लगभग 27 कारण जीन की पहचान की गई है।
निस्टागमस, प्यूपिलरी प्रतिक्रिया में कमी या अनुपस्थिति, और ओकुलो-डिजिटल संकेत विशिष्ट नैदानिक निष्कर्ष हैं।
इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम (ERG) में रॉड और कोन दोनों प्रतिक्रियाओं का अनुपस्थित या गंभीर रूप से कम होना निदान की कुंजी है।
अधिकांश रोगियों की दृश्य तीक्ष्णता 0.1 से कम होती है, और लगभग एक तिहाई में प्रकाश बोध नहीं होता।
RPE65 जीन उत्परिवर्तन के कारण LCA2 के लिए, जीन थेरेपी दवा (वोरेटिजिन नेपार्वोवेक/लक्सटर्ना® इंजेक्शन) को 2023 में जापान में अनुमोदित किया गया था, लेकिन यह केवल लगभग 8% LCA मामलों पर लागू होता है।
अन्य प्रकारों के लिए कोई प्रभावी उपचार स्थापित नहीं है; अपवर्तक सुधार, ऑर्थोप्टिक प्रशिक्षण, और कम दृष्टि देखभाल मुख्य आधार हैं।

1. लेबर जन्मजात अमोरोसिस क्या है?

लेबर जन्मजात अमोरोसिस (LCA) जन्मजात रेटिनल डिस्ट्रोफी का सबसे गंभीर रूप है, जो जन्म से लेकर शैशवावस्था तक गंभीर दृश्य हानि का कारण बनता है। यह बचपन में दृश्य हानि का एक प्रमुख कारण है और जन्मजात दृश्य हानि के प्रतिनिधि कारण के रूप में जाना जाता है। नैदानिक चित्र विविध है।

इसे पहली बार 1869 में जर्मन नेत्र रोग विशेषज्ञ थियोडोर कार्ल गुस्ताव वॉन लेबर (1840–1917) द्वारा रिपोर्ट किया गया था। उसी लेबर द्वारा 1871 में रिपोर्ट किया गया लेबर वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी (LHON) एक माइटोकॉन्ड्रियल रोग है जो लगभग 20 वर्ष की आयु में शुरू होता है, और LCA से पूरी तरह से अलग है। 1957 में, इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम (ERG) पर तरंगों की अनुपस्थिति को LCA निदान की सामान्य विशेषता के रूप में पुष्टि की गई, और रोग का नाम स्थापित हुआ।

अनुमानित जन्म प्रसार प्रति 100,000 जन्मों पर 2 से 3 (1/30,000 से 1/81,000) है¹⁾। कुछ रिपोर्टों में 1:80,000 से 1:200,000 तक का उल्लेख है, जो भिन्नता दर्शाता है²⁾। यह सभी रेटिनल डिस्ट्रोफी का लगभग 5% है, और अंध विद्यालयों में पढ़ने वाले लगभग 20% दृश्य हानि वाले बच्चे LCA से पीड़ित हैं¹⁾। वर्तमान में लगभग 27 LCA-संबंधित जीनों की पहचान की गई है²⁾, और लगभग 70-80% मामलों में कारण जीन की पहचान हो जाती है²⁾। वंशानुक्रम मुख्य रूप से ऑटोसोमल रिसेसिव है, लेकिन प्रमुख और X-लिंक्ड वंशानुक्रम की भी रिपोर्टें हैं।

Q लेबर जन्मजात अमोरोसिस का पता कब चलता है?

आमतौर पर माता-पिता लगभग 6 सप्ताह की आयु में निस्टागमस या फिक्सेशन की कमी देखते हैं³⁾। गंभीर दृश्य प्रतिक्रिया की कमी (बिल्कुल भी फिक्सेशन या ट्रैकिंग नहीं) होने पर LCA का संदेह होता है, और इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम द्वारा निदान की पुष्टि की जाती है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

लेबर जन्मजात अमोरोसिस के रोगी की दोनों आँखों की फंडस तस्वीरें, फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस और ओसीटी, जो रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम में परिवर्तन और बाहरी रेटिना क्षति दर्शाती हैं।

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

27 वर्षीय रोगी की दोनों आँखों में (A) फंडस तस्वीरों में रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम का डिपिग्मेंटेशन और रेटिनल वाहिकाओं का संकुचन, (B) फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस में घाव वाले क्षेत्रों में हाइपरफ्लोरेसेंस और सिग्नल में कमी, (C) ओसीटी में दाहिनी आँख में एलिप्सॉइड ज़ोन (EZ) का गायब होना और बायीं आँख के फोविया में मामूली अवशेष दिखाई देता है। यह पाठ के अनुभाग “2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष” में वर्णित रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम के अध:पतन और रेटिनल वाहिकाओं के संकुचन से संबंधित है।

व्यक्तिपरक लक्षण

जन्म के समय या जन्म के तुरंत बाद से गंभीर दृष्टि हानि मौजूद होती है।

दृश्य तीक्ष्णता में कमी : अधिकांश रोगियों की दृश्य तीक्ष्णता 0.1 से कम होती है, और लगभग एक तिहाई में प्रकाश बोध नहीं होता। दृष्टि हानि आमतौर पर स्थिर होती है या बहुत धीरे-धीरे बढ़ती है।
फोटोफोबिया : कई रोगी प्रकाश के प्रति संवेदनशीलता दिखाते हैं।
रतौंधी : अंधेरे में दृश्य कार्य और भी कम हो जाता है।

माता-पिता अक्सर लगभग 6 सप्ताह की आयु में निस्टागमस या फिक्सेशन की कमी देखते हैं ³⁾।

नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पाए जाने वाले निष्कर्ष)

निस्टागमस : जन्म के समय या उसके तुरंत बाद प्रकट होता है। यह पेंडुलर या भटकने वाला होता है और सभी नेत्र स्थितियों में देखा जाता है। यह प्रारंभिक शुरुआत गंभीर रेटिनल डिस्ट्रोफी (EOSRD) से महत्वपूर्ण अंतर है, जिसमें निस्टागमस नहीं होता ²⁾।
प्यूपिलरी प्रतिक्रिया असामान्यता : प्रकाश प्रतिवर्त धीमा या अनुपस्थित होता है। इसे “अमोरोटिक प्यूपिल्स” कहा जाता है।
ओकुलो-डिजिटल संकेत : आँखों को कोंचना, दबाना या रगड़ना, जिसे रेटिना को यांत्रिक रूप से उत्तेजित करके दृष्टि उत्पन्न करने का प्रयास माना जाता है। मुख्य परिणाम कक्षीय वसा शोष के कारण नेत्रगोलक का धँसना है।
अपवर्तन दोष : उच्च हाइपरमेट्रोपिया (>5 डायोप्टर) सामान्य है, जो प्रारंभिक दृष्टि हानि के कारण एमेट्रोपाइजेशन में बाधा के कारण माना जाता है।

रेटिना निष्कर्ष

शैशवावस्था में फंडस अक्सर सामान्य दिख सकता है, लेकिन बाद में विविध निष्कर्ष दिखाई देते हैं। फंडस निष्कर्ष सामान्य फंडस से लेकर विशिष्ट रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा जैसे फंडस तक विविध होते हैं। उन्नत मामलों में, ऑप्टिक डिस्क पीली हो जाती है, वाहिकाएँ अत्यधिक संकुचित हो जाती हैं, फंडस का समग्र रंग गहरा हो जाता है, और मैक्युलर रिंग रिफ्लेक्स गायब हो जाता है।

ऑप्टिक डिस्क का पीलापन और रेटिना वाहिकाओं का संकुचन
नमक-मिर्च जैसा फंडस : छोटे सफेद धब्बे और रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम का अपवर्णन
हड्डी के स्पिक्यूल जैसा पिग्मेंटेशन और सबरेटिनल ड्रूसन (संगमरमर जैसा फंडस)
मैक्यूलर डिजनरेशन और कोट्स रोग जैसा एक्सयूडेशन
पिग्मेंटेड न्यूम्युलर घाव

OCT और FAF निष्कर्ष

OCT में रेटिना की बाहरी परतें लगभग अनुपस्थित होती हैं, जिसमें एलिप्सॉइड ज़ोन (IS/OS जंक्शन) का पतला होना या गायब होना विशेषता है। जीनोटाइप के अनुसार निष्कर्ष भिन्न होते हैं:

CRB1 उत्परिवर्तन: रेटिना की मोटाई में विरोधाभासी वृद्धि (खुरदरी लेमिनेशन) ¹⁾
RPE65 उत्परिवर्तन: FAF (फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस) का गायब होना ²⁾
GUCY2D उत्परिवर्तन: FAF सामान्य बना रहता है ²⁾
NMNAT1 उत्परिवर्तन: मैक्यूलर एट्रोफी (मैक्यूलर कोलोबोमा जैसी एट्रोफी)

जटिलताएँ

उम्र के साथ केराटोकोनस, मोतियाबिंद और ग्लूकोमा की जटिलताएँ बढ़ती हैं।

प्रणालीगत निष्कर्ष

LCA को केवल नेत्र लक्षणों वाले सरल प्रकार और प्रणालीगत रोगों से जुड़े जटिल प्रकार में वर्गीकृत किया जाता है।

सरल प्रकार

केवल नेत्र लक्षण : दृष्टि दोष प्रमुख है, कोई प्रणालीगत असामान्यता नहीं।

मध्यम से गंभीर दूरदृष्टि : बिना प्रणालीगत असामान्यता वाले मामलों में सामान्य।

जटिल प्रकार

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र असामान्यताएं : अनुमस्तिष्क वर्मिस हाइपोप्लासिया, मस्तिष्क स्तंभ विकृति।

मानसिक विकास में देरी : कुछ मामलों में बौद्धिक अक्षमता होती है।

गुर्दे की बीमारी : पॉलीसिस्टिक किडनी रोग से जुड़ा हो सकता है।

अन्य : बहरापन, कंकाल संबंधी असामान्यताएं, यकृत रोग, चयापचय संबंधी विकार, मिर्गी।

Q नेत्र-अंगुली संकेत (आंख रगड़ने की क्रिया) किस उद्देश्य से की जाती है?

यह LCA रोगियों का एक विशिष्ट व्यवहार है, जिसमें वे रेटिना को यांत्रिक रूप से उत्तेजित करने और दृश्य संवेदना उत्पन्न करने के प्रयास में अपनी आंखों को उंगलियों से दबाते या रगड़ते हैं। लंबे समय तक दोहराव से कक्षीय वसा का शोष होता है और नेत्रगोलक का धंसना (एनोफ्थाल्मोस) हो सकता है।

3. कारण और जोखिम कारक

LCA वंशानुगत रेटिना अपक्षयी रोगों का एक समूह है, जिसमें अधिकांश ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम पैटर्न का पालन करते हैं²⁾। शायद ही कभी, CRX, IMPDH1, या OTX2 में उत्परिवर्तन ऑटोसोमल डोमिनेंट वंशानुक्रम दिखा सकते हैं²⁾। X-लिंक्ड वंशानुक्रम की भी रिपोर्टें हैं।

वर्तमान में, LCA1 से LCA19 तक 19 प्रकारों के अलावा, 8 अतिरिक्त संबंधित जीनों की सूचना दी गई है²⁾। कारण जीन रेटिना के विकास और कार्य में शामिल कई मार्गों से संबंधित हैं, जिनमें फोटोरिसेप्टर मॉर्फोजेनेसिस, फोटोट्रांसडक्शन सिलिया, और विजुअल साइकिल शामिल हैं।

LCA से जुड़े जीन पांच प्रमुख कार्यात्मक नेटवर्क में वर्गीकृत हैं²⁾:

रेटिनॉइड चयापचय और रॉड विजुअल साइकिल (RPE65, LRAT, RDH12)
रेटिना होमियोस्टेसिस और फोटोरिसेप्टर रखरखाव (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
रेटिना विकास और आकारिकी निर्माण (RD3, CEP290)
प्रकाश उत्तेजना का पता लगाना और दृश्य बोध (GUCY2D, CNGA3)
फोटोरिसेप्टर कनेक्टिंग सिलिया और बाहरी खंड रखरखाव (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

विश्व स्तर पर सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित जीन और उनका अनुपात इस प्रकार है:

जीन	अनुपात	शामिल मार्ग
CEP290	लगभग 15%	सिलिया कार्य
GUCY2D	लगभग 12%	प्रकाश संकेत संचरण (cGMP संश्लेषण)
CRB1	लगभग 10%	कोशिका ध्रुवता रखरखाव
RPE65	लगभग 8%	रेटिनॉइड चयापचय

जापानी कोहोर्ट (34 परिवार) के NGS विश्लेषण में लगभग 56% का पता लगाने की दर थी, और सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित जीन CRB1, NMNAT1 और RPGRIP1 बताए गए हैं¹⁾।

कारण जीन की पहचान सीधे उपचार पात्रता के निर्धारण से जुड़ी है। विशेष रूप से, RPE65 उत्परिवर्तन की पुष्टि जीन थेरेपी (वोरेटिजीन नेपार्वोवेक) के लिए पात्रता मूल्यांकन के लिए आवश्यक है²⁾।

AIPL1 फॉस्फोडाइस्टरेज़ 6 (PDE6) के एक विशेष चैपरोन के रूप में कार्य करता है, जो प्रकाश संकेतन में cGMP के अपघटन के लिए जिम्मेदार है। AIPL1 की कमी से PDE6 प्रोटीन की मात्रा में नाटकीय कमी आती है, जिससे cGMP चयापचय में व्यवधान, फोटोरिसेप्टर अध:पतन और प्रारंभिक अंधापन होता है²⁾। AIPL1 उत्परिवर्तन सभी LCA का लगभग 5-10% हिस्सा हैं²⁾।

Q अगले बच्चे में LCA होने की संभावना क्या है?

ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम में, यदि माता-पिता दोनों वाहक हैं, तो अगले बच्चे के प्रभावित होने की संभावना 25%, वाहक होने की 50%, और अप्रभावित और गैर-वाहक होने की 25% है। यदि कारण जीन ज्ञात है, तो प्रसवपूर्व निदान या प्रीइम्प्लांटेशन निदान विकल्प हैं।

4. निदान और जांच के तरीके

LCA का निदान नैदानिक रूप से किया जाता है, और इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी द्वारा पुष्टि और आणविक आनुवंशिक परीक्षण द्वारा आनुवंशिक पुष्टि आवश्यक है²⁾।

जन्म से ही गंभीर रूप से कम दृश्य प्रतिक्रिया (निर्धारण और अनुसरण की कमी) के मामले में LCA का संदेह होता है। गंभीर दृश्य हानि और उच्च हाइपरमेट्रोपिया वाले शिशुओं में, आणविक आनुवंशिक परीक्षण द्वारा LCA की खोज पहली पसंद है⁴⁾।

मुख्य नैदानिक जांच नीचे दी गई हैं।

जांच	निष्कर्ष / विशेषताएं
इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी (ERG)	अंधेरे और उजाले दोनों स्थितियों में अप्राप्य से स्पष्ट रूप से कम। अनिवार्य।
OCT (ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी)	रेटिना शोष, बाहरी परतों का गायब होना, एलिप्सॉइड ज़ोन का गायब होना।
FAF (फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस)	उपप्रकार के अनुसार भिन्न (RPE65 प्रकार में गायब, GUCY2D प्रकार में सामान्य)।
आनुवंशिक परीक्षण (NGS आदि)	निश्चित निदान और उपप्रकार की पहचान के लिए आवश्यक।

इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी : रॉड और कोन दोनों की प्रतिक्रिया अनुपस्थित से स्पष्ट रूप से कम होती है। सामान्य ERG LCA के निदान को खारिज करता है।
OCT : रेटिना की बाहरी परतें और एलिप्सॉइड ज़ोन लगभग गायब होते हैं। CRB1 उत्परिवर्तन में विरोधाभासी रेटिना मोटाई (मोटी लेमिनेशन) देखी जाती है¹⁾। हैंडहेल्ड OCT जागृत शिशुओं या एनेस्थीसिया के तहत छोटे बच्चों की जांच के लिए उपयोगी है⁴⁾।
FAF : उपप्रकार के अनुसार निष्कर्ष भिन्न होते हैं। GUCY2D उत्परिवर्तन में ऑटोफ्लोरेसेंस सामान्य रहता है, RPE65 उत्परिवर्तन में गायब हो जाता है²⁾।
आनुवंशिक परीक्षण : अगली पीढ़ी अनुक्रमण (NGS), DNA माइक्रोएरे, लिंकेज विश्लेषण आदि का उपयोग किया जाता है। कुल मिलाकर पहचान दर लगभग 70-80% है²⁾। 2023 से, 82 IRD कारक जीनों के लिए पैनल परीक्षण (PrismGuide IRD पैनल) बीमा कवरेज में शामिल किया गया है, और RPE65-संबंधित IRD के संदिग्ध युवा रोगियों पर लागू होता है।

शिशु अवस्था में फंडस अक्सर सामान्य दिखता है, और फंडस असामान्यताएं बाद में उभरती हैं। LCA की पुष्टि करने वाला या किसी विशिष्ट उपप्रकार के लिए विशिष्ट कोई रेटिना घाव नहीं है। नैदानिक फेनोटाइप की विविधता और अन्य वंशानुगत रेटिना रोगों के साथ आनुवंशिक ओवरलैप के कारण, निश्चित निदान के लिए आनुवंशिक परीक्षण अपरिहार्य है।

विभेदक निदान

प्रारंभिक रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (RP) : LCA की तुलना में देर से शुरू होता है, केंद्रीय दृष्टि अच्छी रहती है। निस्टागमस नहीं होता।
प्रारंभिक गंभीर रेटिनल डिस्ट्रोफी (EOSRD) : जीवन के पहले वर्ष के बाद गंभीर दृष्टि हानि, निस्टागमस नहीं²⁾।
एक्रोमैटोप्सिया (पूर्ण वर्णांधता) : फोटोफोबिया और विशिष्ट इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम परिवर्तन।
जन्मजात स्थिर रतौंधी : मायोपिया के साथ, LCA से बेहतर दृष्टि और विशिष्ट इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम पैटर्न।
जौबर्ट सिंड्रोम : सेरेबेलर वर्मिस हाइपोप्लासिया, नेफ्रोनोफ्थिसिस, प्रारंभिक रेटिनल डिस्ट्रोफी।

5. मानक उपचार

LCA के अधिकांश प्रकारों के लिए कोई कारगर उपचार स्थापित नहीं है। वर्तमान प्रबंधन इस प्रकार है:

अपवर्तक त्रुटियों का सुधार : गंभीर हाइपरमेट्रोपिया आदि के लिए उचित अपवर्तक सुधार। मजबूत अपवर्तक त्रुटि हो सकती है, इसलिए चश्मा लिखें और दृष्टि प्रशिक्षण को प्रोत्साहित करें।
दृष्टि प्रशिक्षण : शेष दृश्य कार्य का अधिकतम उपयोग करने के लिए दृश्य पुनर्वास।
दृष्टि विकल्प प्रशिक्षण : दृश्य कार्य गंभीर रूप से बाधित होने के कारण, ब्रेल निर्देश, सफेद छड़ी चलने का प्रशिक्षण, आवर्धक पाठक का उपयोग आदि पर विचार करें।
लो विज़न केयर : लो विज़न सहायक उपकरणों का उपयोग, शिक्षा और रोजगार के अवसरों तक इष्टतम पहुंच में सहायता।
आनुवंशिक परामर्श : परिवारों और रोगियों के लिए अनुशंसित। वाहक परीक्षण, प्रसवपूर्व निदान, प्रीइम्प्लांटेशन निदान संभव हो सकता है।
फोटोफोबिया का प्रबंधन : धूप के चश्मे का उपयोग और प्रकाश जोखिम में कमी की सिफारिश की जाती है।
नियमित अनुवर्ती : इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम सहित नेत्र संबंधी अनुवर्ती, आवश्यकतानुसार लो विज़न क्लिनिक में रेफरल।

जब बचपन में निदान होता है, तो माता-पिता की भविष्य को लेकर चिंता बहुत अधिक होती है, इसलिए विशेषज्ञ द्वारा परिवार की देखभाल भी आवश्यक है। यद्यपि वर्तमान में इस बीमारी का कोई इलाज नहीं है, जीन थेरेपी, कृत्रिम दृष्टि और पुनर्योजी चिकित्सा में प्रगति की उम्मीद है, और रोगियों और परिवारों को उचित जानकारी और मनोवैज्ञानिक सहायता प्रदान करना महत्वपूर्ण है।

जीन थेरेपी (वोरेटिजिन नेपार्वोवेक)

2017 में, अमेरिकी FDA ने द्विऐलीय RPE65 उत्परिवर्तन से संबंधित LCA2 के उपचार के लिए वोरेटिजिन नेपार्वोवेक-rzyl (व्यापार नाम Luxturna) को मंजूरी दी। यह नेत्र विज्ञान में FDA द्वारा अनुमोदित पहला जीन थेरेपी उत्पाद है। 2023 में, इसे जापान में भी अनुमोदित किया गया (उत्पाद नाम: Luxturna®)।

पुनः संयोजक एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (rAAV2) वेक्टर का उपयोग करके सामान्य RPE65 जीन की एक प्रति रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम में सबरेटिनल इंजेक्शन द्वारा डाली जाती है। यह विट्रेक्टॉमी ऑपरेटिंग रूम में किया जाता है।

चरण III 301 परीक्षण (Russell 2017)⁵⁾ :

विषय: RPE65-संबंधित IRD के 31 रोगी
प्राथमिक समापन बिंदु: MLMT (बहु-रोशनी गतिशीलता परीक्षण)
पूर्ण-क्षेत्र उत्तेजना सीमा (FST) में भी महत्वपूर्ण सुधार देखा गया

चरण I/III दीर्घकालिक परिणाम (Maguire 2019)⁶⁾ :

उपचार के 6-12 महीनों बाद चरम पर पहुंची रेटिनल संवेदनशीलता, दृश्य तीक्ष्णता और कार्यात्मक लाभ में बाद में प्रगतिशील गिरावट की प्रवृत्ति दिखाई दी।
रेटिनल संवेदनशीलता में वृद्धि से रतौंधी और दृश्य क्षेत्र में सुधार की उम्मीद है।

राष्ट्रीय चरण III परीक्षण (A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾ :

विषय: RPE65-संबंधित IRD वाले 4 जापानी रोगी
FST में महत्वपूर्ण संवेदनशीलता वृद्धि (10 गुना से अधिक संवेदनशीलता वृद्धि को महत्वपूर्ण माना गया)
प्रशासन के 1 वर्ष बाद दृश्य क्षेत्र विस्तार की पुष्टि हुई।
मुख्य प्रतिकूल घटनाएँ: नेत्र संबंधी विकार जिनमें नेत्र दर्द शामिल है (प्रशासन प्रक्रिया से संबंधित माना जाता है)

प्रशासन प्रोटोकॉल:

दूसरी आँख का उपचार पहली आँख के कम से कम 6 दिन बाद किया जाता है
प्रतिरक्षादमन: प्रशासन से 3 दिन पहले स्टेरॉयड शुरू करें, प्रशासन के बाद 14 दिनों तक जारी रखें

हालांकि, RPE65 उत्परिवर्तन LCA के कुल रोगियों में से केवल लगभग 8% में होते हैं। अन्य उत्परिवर्तन प्रकारों के लिए वर्तमान में कोई सिद्ध प्रभावी उपचार नहीं है।

चरण I/III के दीर्घकालिक अनुवर्तन में, उपचार के 6-12 महीनों बाद चरम पर पहुँचने वाले नैदानिक लाभों में प्रगतिशील कमी देखी गई है⁶⁾। इसके अलावा, पेरिफोवियल कोरियोरेटिनल एट्रोफी को दीर्घकालिक जटिलता के रूप में रिपोर्ट किया गया है⁸⁾। पश्चात की अवधि में 50% तक मामलों में जीन थेरेपी-संबंधी यूवाइटिस (GTAU) हो सकता है, जिसके लिए उचित प्रतिरक्षादमन और अनुवर्तन आवश्यक है⁹⁾।

Q क्या जीन थेरेपी सभी LCA रोगियों के लिए उपलब्ध है?

वर्तमान में स्वीकृत जीन थेरेपी (वोरेटिजीन नेपार्वोवेक / लक्सटर्ना® इंजेक्शन) का संकेत केवल द्वि-एलील RPE65 उत्परिवर्तन के कारण होने वाले LCA2 तक सीमित है। RPE65 उत्परिवर्तन सभी LCA का लगभग 8% है, और अधिकांश रोगियों के लिए यह संकेत नहीं है। अन्य जीनोटाइप के लिए उपचार अनुसंधान चरण में हैं।

Q जापान में जीन थेरेपी प्राप्त करने के लिए क्या करना चाहिए?

शर्तें हैं: द्वि-एलील RPE65 उत्परिवर्तन की पुष्टि और पर्याप्त व्यवहार्य रेटिना कोशिकाओं की उपस्थिति। जीन पैनल परीक्षण (PrismGuide IRD पैनल) द्वारा आनुवंशिक निदान पहला कदम है। वंशानुगत रेटिना रोगों के प्रबंधन में अनुभव वाले विशेष केंद्र में रेफरल की सिफारिश की जाती है।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोग तंत्र

LCA की पैथोफिजियोलॉजी दृश्य चक्र (Visual Cycle) के विघटन से संबंधित है, जिसके कारण आँख प्रकाश सूचना संचारित नहीं कर पाती।

दृश्य चक्र रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम (RPE) और न्यूरोसेंसरी रेटिना के बीच होने वाली एंजाइमी अभिक्रियाओं की एक श्रृंखला है, जो आहार से प्राप्त विटामिन A का चयापचय करके 11-सिस-रेटिनल उत्पन्न करती है और प्रकाश वर्णक का निर्माण करती है। 11-सिस-रेटिनल के बिना, प्रकाश संकेतन कैस्केड शुरू नहीं हो सकता, और दृश्य तंत्रिका संकेत दृश्य प्रांतस्था तक नहीं पहुँचते। इस श्रृंखला में शामिल प्रोटीन को कूटबद्ध करने वाले किसी भी जीन में उत्परिवर्तन दृश्य चक्र को अवरुद्ध कर सकता है और LCA के लक्षण उत्पन्न कर सकता है।

ऊतक विकृति विज्ञान के अनुसार, बाहरी रेटिना और प्रकाशग्राहियों की भागीदारी दिखाई गई है, जो बताता है कि LCA एक डिसप्लेसिया के बजाय एक अपक्षयी प्रक्रिया है।

प्रमुख कारण जीन और उनके कार्य

GUCY2D (LCA1) : रेटिना-विशिष्ट गुआनाइलेट साइक्लेज (GC-E) को एनकोड करता है। cGMP संश्लेषण को उत्प्रेरित करता है, जो प्रकाश संकेतन की कुंजी है। 140 से अधिक रोग-संबंधी उत्परिवर्तन पहचाने गए हैं, जिनमें से 88% ऑटोसोमल रिसेसिव LCA का कारण हैं। अमीनो एसिड 838 उत्परिवर्तन हॉटस्पॉट के रूप में जाना जाता है ²⁾।
RPE65 (LCA2) : कैरोटीनॉइड क्लीविंग ऑक्सीजिनेज सुपरफैमिली से संबंधित है। यह एक दोहरे कार्य वाला एंजाइम है जो ऑल-ट्रांस-रेटिनाइल एस्टर से O-एल्काइल एस्टर क्लीवेज और रेटिनाइल भाग के आइसोमेराइजेशन (ऑल-ट्रांस-रेटिनॉल → 11-सिस-रेटिनॉल) को उत्प्रेरित करता है ²⁾। रॉड और कोन दोनों के कार्य के लिए आवश्यक है। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि यह ल्यूटिन से मेसो-जेक्सैंथिन के आइसोमेराइजेशन में भी शामिल हो सकता है ²⁾। जीन थेरेपी के लिए एकमात्र स्वीकृत संकेत।
CRB1 (LCA8) : ड्रोसोफिला क्रम्ब्स प्रोटीन के समरूप, फोटोरिसेप्टर आंतरिक खंड और मुलर कोशिकाओं में व्यक्त होता है। कोशिका ध्रुवता के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण, गुणसूत्र 1q31.3 पर स्थित ¹⁾।
CEP290 (LCA10) : फोटोरिसेप्टर के सिलिया कार्य में शामिल। LCA से जुड़े जीनों में सबसे अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति (लगभग 15%)।
NMNAT1 (LCA9) : NAD (निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) जैवसंश्लेषण के प्रमुख एंजाइम को एनकोड करता है ²⁾।
LCA5 : लेबरसिलिन को एनकोड करता है, जो सिलिया कार्य और अंतर-सिलिया प्रोटीन परिवहन में शामिल है ²⁾।
AIPL1 : PDE6 (फॉस्फोडाइस्टरेज़ 6) के विशेष चैपरोन के रूप में कार्य करता है। AIPL1 की कमी से PDE6 अस्थिर हो जाता है → cGMP चयापचय बाधित → चैनल असामान्यता → फोटोरिसेप्टर अध:पतन ²⁾।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

जीन थेरेपी के दीर्घकालिक परिणाम

वोरेटिजिन नेपार्वोवेक के दीर्घकालिक अनुवर्ती मूल्यांकन (NCT00481546, NCT00643747) में उपचार के 6-12 महीनों के बाद प्रारंभिक शिखर देखा गया, जिसके बाद रेटिना संवेदनशीलता, दृश्य तीक्ष्णता और कार्यात्मक लाभ सहित नैदानिक लाभों में प्रगतिशील कमी आई ⁶⁾। PERCEIVE अध्ययन (संभावित पंजीकरण अध्ययन) ने वास्तविक नैदानिक अभ्यास में 2 साल के सुरक्षा और प्रभावकारिता डेटा की सूचना दी, जिसमें 50% तक मामलों में GTAU (जीन थेरेपी से जुड़ी यूवाइटिस) देखा गया ⁹⁾।

CEP290 के लिए CRISPR/Cas9 थेरेपी (EDIT-101)

Editas Medicine द्वारा विकसित। AAV5 वेक्टर में S. aureus से Cas9 और दो गाइड RNA ले जाता है, जो CEP290 के इंट्रॉन 26 में गहरे इंट्रॉन उत्परिवर्तन (c.2991+1655A>G) को लक्षित करता है³⁾। प्रथम-मानव परीक्षण में सुरक्षा की पुष्टि हुई और अपेक्षाकृत उच्च खुराक पर भी अच्छी सहनशीलता दिखाई दी³⁾।

ऑप्टोजेनेटिक्स द्वारा दृश्य कार्य की बहाली

एक जीन-स्वतंत्र दृष्टिकोण के रूप में, शेष आंतरिक रेटिना न्यूरॉन्स में प्रकाश-संवेदनशील चैनलरोडोप्सिन को व्यक्त करने की विधि का अध्ययन किया जा रहा है³⁾। यह सभी LCA प्रकारों (जीनोटाइप की परवाह किए बिना) पर लागू हो सकता है, और प्रारंभिक नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं।

अन्य जीनोटाइप के लिए जीन थेरेपी

GUCY2D और AIPL1 उत्परिवर्तनों के लिए जीन थेरेपी पशु मॉडल में चल रही है, जो छड़ और शंकु फोटोरिसेप्टर के बचाव में आशाजनक परिणाम दिखा रही है।

पूर्वानुमान

LCA का कोर्स तीन पैटर्न में वर्गीकृत किया गया है: स्थिर (लगभग 75%), प्रगतिशील गिरावट (लगभग 15%), और सुधार (लगभग 10%)। AIPL1 उत्परिवर्तन प्रगतिशील गिरावट से जुड़े हैं, जबकि RPGRIP1 उत्परिवर्तन स्थिर कोर्स से जुड़े हैं। भविष्य में कृत्रिम दृष्टि, जीन थेरेपी या पुनर्योजी चिकित्सा द्वारा प्रगति को रोकने या उपचार की उम्मीद है।

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