Врожденный амавроз Лебера

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты с первого взгляда

• Врожденный амавроз Лебера (LCA) является наиболее тяжелой формой врожденной дистрофии сетчатки, приводящей к тяжелым нарушениям зрения с рождения или в младенчестве.
• Большинство случаев наследуются по аутосомно-рецессивному типу; в настоящее время идентифицировано около 27 генов-возбудителей.
• Нистагм, ослабление или отсутствие зрачковой реакции и окуло-дигитальный признак являются характерными клиническими находками.
• Электроретинограмма (ЭРГ) с отсутствием или резким снижением палочковых и колбочковых ответов является ключом к диагностике.
• У большинства пациентов острота зрения ниже 0,1, и около трети не имеют светоощущения.
• Для LCA2, вызванной мутациями гена RPE65, в 2023 году в Японии был одобрен препарат генной терапии (воретиген непарвовек/Люкстурна® инъекции), но он применим лишь примерно к 8% всех случаев LCA.
• Для других форм эффективное лечение не установлено; основными методами являются коррекция рефракции, ортоптическое лечение и помощь при слабом зрении.

1. Что такое врожденный амавроз Лебера?

Врожденный амавроз Лебера (LCA) является наиболее тяжелой формой врожденной дистрофии сетчатки, приводящей к тяжелым нарушениям зрения с рождения или в младенчестве. Это основная причина нарушения зрения у детей и известна как типичная причина врожденной слепоты. Клиническая картина разнообразна.

Впервые описан в 1869 году немецким офтальмологом Теодором Карлом Густавом фон Лебером (1840–1917). Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), описанная тем же Лебером в 1871 году, является митохондриальным заболеванием, возникающим около 20 лет, и полностью отличается от LCA. В 1957 году отсутствие волн на электроретинограмме (ЭРГ) было подтверждено как общая характеристика диагностики LCA, и название болезни утвердилось.

Предполагаемая распространенность при рождении составляет 2–3 на 100 000 рождений (1/30 000 – 1/81 000)¹⁾. В некоторых источниках указываются цифры от 1:80 000 до 1:200 000, что свидетельствует о вариабельности²⁾. На LCA приходится около 5% всех дистрофий сетчатки, и около 20% детей с нарушениями зрения, посещающих школы для слепых, страдают LCA¹⁾. В настоящее время идентифицировано около 27 генов, ассоциированных с LCA²⁾, и примерно в 70–80% случаев выявляется причинный ген²⁾. Тип наследования в основном аутосомно-рецессивный, но имеются сообщения о доминантном и X-сцепленном наследовании.

Q Когда обычно выявляется врожденный амавроз Лебера?

A

Обычно родители замечают нистагм или отсутствие фиксации в возрасте около 6 недель³⁾. При тяжелом нарушении зрительной реакции (полное отсутствие фиксации и прослеживания) подозревают LCA, диагноз подтверждается электроретинограммой.

2. Основные симптомы и клинические находки

Фотографии глазного дна, аутофлуоресценция глазного дна и ОКТ обоих глаз пациента с врожденным амаврозом Лебера, демонстрирующие изменения пигментного эпителия сетчатки и повреждение наружной сетчатки.

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

У 27-летнего пациента на (A) фотографиях глазного дна обоих глаз видна депигментация пигментного эпителия сетчатки и сужение сосудов сетчатки, (B) аутофлуоресценция глазного дна показывает гиперфлуоресценцию и снижение сигнала в зонах поражения, (C) ОКТ демонстрирует исчезновение эллипсоидной зоны (EZ) на правом глазу и незначительное сохранение в фовеа левого глаза. Это соответствует дегенерации пигментного эпителия сетчатки и сужению сосудов сетчатки, описанным в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».

Субъективные симптомы

Тяжелое нарушение зрения присутствует с рождения или вскоре после рождения.

• Снижение остроты зрения: У большинства пациентов острота зрения ниже 0,1, и примерно у трети отсутствует светоощущение. Нарушение зрения обычно стабильно или прогрессирует очень медленно.
• Светобоязнь: Многие пациенты проявляют повышенную чувствительность к свету.
• Куриная слепота: Зрительная функция в темноте еще больше снижена.

Родители часто замечают нистагм или отсутствие фиксации в возрасте около 6 недель ³⁾.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

• Нистагм: Появляется при рождении или вскоре после него. Он маятникообразный или блуждающий, присутствует во всех положениях глаз. Это важный дифференциальный признак с тяжелой дистрофией сетчатки с ранним началом (EOSRD), которая не сопровождается нистагмом ²⁾.
• Нарушение зрачковой реакции: Зрачковый рефлекс на свет вялый или отсутствует. Это называется «амавротические зрачки».
• Окуло-дигитальный симптом: Пациент тычет, давит или трет глаза, что рассматривается как попытка механической стимуляции сетчатки для вызывания зрительных ощущений. Основным последствием является энофтальм из-за атрофии орбитального жира.
• Аномалия рефракции: Часто встречается высокая гиперметропия (>5 диоптрий), предположительно из-за нарушения эмметропизации вследствие раннего нарушения зрения.

Находки на сетчатке

В младенчестве глазное дно часто может выглядеть нормальным, но впоследствии появляются разнообразные изменения. Находки глазного дна варьируют от нормального дна до типичного пигментного ретинита. В запущенных случаях диск зрительного нерва бледнеет, сосуды сильно сужаются, общий тон глазного дна темнеет, и исчезает макулярный кольцевой рефлекс.

• Бледность диска зрительного нерва и сужение сосудов сетчатки
• Глазное дно типа «соль с перцем»: мелкие белые пятна и депигментация пигментного эпителия сетчатки
• Костные тельца и субретинальные друзы (мраморное глазное дно)
• Макулярная дегенерация и экссудация по типу болезни Коатса
• Пигментированные монетовидные очаги

Данные ОКТ и ФАФ

На ОКТ наружные слои сетчатки почти полностью отсутствуют, характерно истончение или исчезновение эллипсоидной зоны (граница IS/OS). Данные различаются в зависимости от генотипа:

• Мутация CRB1: парадоксальное утолщение сетчатки (грубая слоистость) ¹⁾
• Мутация RPE65: исчезновение аутофлуоресценции глазного дна (ФАФ) ²⁾
• Мутация GUCY2D: нормальная ФАФ ²⁾
• Мутация NMNAT1: макулярная атрофия (атрофия по типу колобомы макулы)

Осложнения

Кератоконус, катаракта и глаукома увеличиваются с возрастом.

Системные проявления

LCA подразделяется на простой тип (только глазные симптомы) и сложный тип (с системными заболеваниями).

Простой тип

Только глазные симптомы: преобладает нарушение зрения, без системных аномалий.

Дальнозоркость средней и высокой степени: часто встречается в случаях без системных аномалий.

Сложный тип

Аномалии центральной нервной системы: гипоплазия червя мозжечка, мальформации ствола мозга.

Задержка умственного развития: некоторые случаи сопровождаются интеллектуальной недостаточностью.

Заболевания почек: может сочетаться с поликистозом почек.

Другое: глухота, скелетные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, эпилепсия.

Q Для чего нужен глазо-пальцевой признак (потирание глаз)?

A

Это характерное поведение пациентов с LCA: они трут или надавливают на глаза пальцами, чтобы механически стимулировать сетчатку и попытаться вызвать зрительное ощущение. Длительное повторение приводит к атрофии орбитальной жировой клетчатки и может вызвать энофтальм.

3. Причины и факторы риска

LCA — это группа наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, большинство из которых наследуются по аутосомно-рецессивному типу²⁾. Редко мутации в CRX, IMPDH1 или OTX2 могут проявлять аутосомно-доминантное наследование²⁾. Также сообщалось о X-сцепленном наследовании.

В настоящее время описано 19 типов LCA (LCA1–LCA19), а также 8 дополнительных ассоциированных генов²⁾. Причинные гены вовлечены в несколько путей развития и функции сетчатки, включая морфогенез фоторецепторов, реснички фототрансдукции и зрительный цикл.

Гены, ассоциированные с LCA, классифицируются по пяти основным функциональным сетям²⁾:

1. Метаболизм ретиноидов и палочковый зрительный цикл (RPE65, LRAT, RDH12)
2. Поддержание гомеостаза сетчатки и фоторецепторов (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
3. Развитие сетчатки и морфогенез (RD3, CEP290)
4. Обнаружение световых стимулов и зрительное восприятие (GUCY2D, CNGA3)
5. Соединительные реснички фоторецепторов и поддержание наружного сегмента (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

Наиболее часто мутирующие гены в мире и их доли следующие:

Ген	Доля	Вовлеченный путь
CEP290	Около 15%	Функция ресничек
GUCY2D	Около 12%	Передача светового сигнала (синтез цГМФ)
CRB1	Около 10%	Поддержание полярности клеток
RPE65	около 8%	Метаболизм ретиноидов

В японской когорте (34 семьи) анализ NGS показал частоту выявления около 56%, причем наиболее часто мутировавшими генами были CRB1, NMNAT1 и RPGRIP1¹⁾.

Идентификация причинного гена напрямую связана с определением пригодности к лечению. В частности, подтверждение мутации RPE65 необходимо для оценки пригодности к генной терапии (воретиген непарвовек)²⁾.

AIPL1 функционирует как специфический шаперон фосфодиэстеразы 6 (PDE6), которая отвечает за расщепление цГМФ в световой сигнальной трансдукции. Дефицит AIPL1 приводит к резкому снижению количества белка PDE6, что вызывает нарушение метаболизма цГМФ, дегенерацию фоторецепторов и раннюю слепоту²⁾. Мутации AIPL1 составляют около 5–10% всех случаев LCA²⁾.

О генетическом консультировании

При аутосомно-рецессивном наследовании родные братья и сестры больного ребенка имеют 25% вероятность заболевания и 50% вероятность быть бессимптомными носителями. Если причинная мутация известна, возможно проведение теста на носительство и пренатальной диагностики. Рекомендуется пройти генетическое консультирование.

Q Какова вероятность того, что следующий ребенок унаследует LCA?

A

При аутосомно-рецессивном наследовании, если оба родителя являются носителями, вероятность того, что следующий ребенок будет поражен, составляет 25%, вероятность быть носителем — 50%, а вероятность быть здоровым и не носителем — 25%. Если причинный ген известен, возможна пренатальная или преимплантационная диагностика.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз LCA ставится клинически и требует подтверждения с помощью электроретинографии и молекулярно-генетического подтверждения с помощью генетического тестирования²⁾.

LCA подозревается при врожденном тяжелом нарушении зрительной реакции (отсутствие фиксации и слежения). У младенцев с тяжелым нарушением зрения и высокой гиперметропией поиск LCA с помощью молекулярно-генетического тестирования является первым выбором⁴⁾.

Основные диагностические исследования приведены ниже.

Исследование	Результаты / Особенности
Электроретинография (ЭРГ)	Не регистрируется или значительно снижена в темновых и световых условиях. Обязательно.
ОКТ (Оптическая когерентная томография)	Атрофия сетчатки, исчезновение наружных слоев, исчезновение эллипсоидной зоны.
ФАФ (Фундус-аутофлуоресценция)	Различается в зависимости от подтипа (при типе RPE65 исчезает, при типе GUCY2D нормальная).
Генетическое тестирование (NGS и др.)	Необходимо для окончательного диагноза и идентификации подтипа.

• Электроретинография: Ответы палочек и колбочек отсутствуют или значительно снижены. Нормальная ЭРГ исключает диагноз LCA.
• ОКТ: Наружные слои сетчатки и эллипсоидная зона почти полностью исчезают. При мутациях CRB1 наблюдается парадоксальное утолщение сетчатки (грубая ламинация)¹⁾. Портативная ОКТ полезна для обследования бодрствующих младенцев или маленьких детей под наркозом⁴⁾.
• ФАФ: Результаты различаются в зависимости от подтипа. При мутациях GUCY2D аутофлуоресценция сохраняется нормальной, при мутациях RPE65 исчезает²⁾.
• Генетическое тестирование: Используются секвенирование нового поколения (NGS), ДНК-микрочипы, анализ сцепления и др. Общая частота выявления составляет около 70–80%²⁾. С 2023 года панельное тестирование на 82 гена, вызывающих IRD (панель PrismGuide IRD), покрывается страховкой и применяется у молодых пациентов с подозрением на RPE65-ассоциированную IRD.

Обратите внимание на данные фундуса в младенчестве

В младенчестве глазное дно часто выглядит нормальным, а аномалии глазного дна появляются позже. Не существует специфического поражения сетчатки, подтверждающего LCA или характерного для определенного подтипа. Из-за разнообразия клинических фенотипов и генетического перекрытия с другими наследственными заболеваниями сетчатки генетическое тестирование необходимо для окончательного диагноза.

Дифференциальный диагноз

• Ранний пигментный ретинит (RP) : Начинается позже, чем LCA, центральное зрение сохраняется хорошо. Нистагма нет.
• Ранняя тяжелая дистрофия сетчатки (EOSRD) : Тяжелое снижение зрения после первого года жизни, без нистагма²⁾.
• Ахроматопсия : Светобоязнь и специфические изменения электроретинограммы.
• Врожденная стационарная ночная слепота : С миопией, лучшее зрение, чем при LCA, и специфический паттерн электроретинограммы.
• Синдром Жубера : Гипоплазия червя мозжечка, нефронофтиз, ранняя дистрофия сетчатки.

5. Стандартное лечение

Для большинства форм LCA не установлено эффективного лечения. Текущее ведение следующее:

• Коррекция аномалий рефракции : Соответствующая коррекция сильной гиперметропии и т.д. Может быть сильная аномалия рефракции, поэтому выписать очки и поощрять ортоптическое лечение.
• Ортоптическое лечение : Визуальная реабилитация для максимального использования остаточной зрительной функции.
• Обучение использованию вспомогательных средств : Из-за значительного нарушения зрительной функции рассмотреть обучение шрифту Брайля, тренировку ходьбы с белой тростью, использование увеличительных устройств и т.д.
• Помощь слабовидящим : Использование вспомогательных средств для слабовидящих, поддержка оптимального доступа к образованию и трудоустройству.
• Генетическое консультирование : Рекомендуется для семей и пациентов. Возможно тестирование носительства, пренатальная диагностика, преимплантационная диагностика.
• Борьба со светобоязнью : Рекомендуется использование солнцезащитных очков и уменьшение воздействия света.
• Регулярное наблюдение : Офтальмологическое наблюдение, включая электроретинограмму, при необходимости направление к специалисту по слабовидению.

Поддержка семьи

При постановке диагноза в раннем детском возрасте беспокойство родителей о будущем очень велико, поэтому необходим уход за семьей со стороны специалиста. Хотя в настоящее время не существует радикального лечения, ожидается прогресс в области генной терапии, искусственного зрения и регенеративной медицины. Важно предоставлять пациентам и их семьям соответствующую информацию и психологическую поддержку.

Генная терапия (воретиген непарвовек)

В 2017 году FDA США одобрило воретиген непарвовек-rzyl (торговое название Luxturna) для лечения LCA2, связанной с биаллельными мутациями RPE65. Это первый продукт генной терапии, одобренный FDA в офтальмологии. В 2023 году он был одобрен также в Японии (название продукта: Luxturna®).

Рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор (rAAV2) используется для введения нормальной копии гена RPE65 в пигментный эпителий сетчатки путем субретинальной инъекции. Процедура проводится в операционной для витрэктомии.

Исследование фазы III 301 (Russell 2017)⁵⁾:

• Субъекты: 31 пациент с RPE65-ассоциированной IRD
• Первичная конечная точка: MLMT (тест мобильности при различной освещенности)
• Также отмечено значительное улучшение по порогу стимуляции полного поля (FST)

Долгосрочные результаты фазы I/III (Maguire 2019)⁶⁾:

• Чувствительность сетчатки, острота зрения и функциональные преимущества, достигающие пика через 6–12 месяцев после лечения, впоследствии демонстрировали тенденцию к прогрессирующему снижению.
• Повышение чувствительности сетчатки может улучшить ночную слепоту и поле зрения.

Национальное исследование фазы III (A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾:

• Субъекты: 4 японских пациента с RPE65-ассоциированной IRD
• Значительное повышение чувствительности по FST (определяемое как повышение чувствительности более чем в 10 раз)
• Расширение поля зрения подтверждено через 1 год после введения.
• Основные нежелательные явления: глазные нарушения, включая боль в глазу (предположительно связанные с процедурой введения)

Протокол введения:

• Второй глаз вводится не менее чем через 6 дней после первого
• Иммуносупрессия: начало приема стероидов за 3 дня до введения, продолжение в течение 14 дней после

Однако мутации RPE65 составляют лишь около 8% всех пациентов с LCA. Для других типов мутаций в настоящее время не существует доказанных эффективных методов лечения.

Ограничения генной терапии

Долгосрочное наблюдение в рамках фазы I/III показывает, что клинические преимущества, достигающие пика через 6–12 месяцев после лечения, постепенно снижаются⁶⁾. Кроме того, сообщалось о перифовеолярной хориоретинальной атрофии как о долгосрочном осложнении⁸⁾. Послеоперационный увеит, ассоциированный с генной терапией (GTAU), может возникнуть в 50% случаев, что требует соответствующей иммуносупрессии и наблюдения⁹⁾.

Q Можно ли использовать генную терапию для всех пациентов с LCA?

A

В настоящее время одобренная генная терапия (воретиген непарвовек / Луксурна®) показана только для LCA2, вызванной биаллельными мутациями RPE65. Мутации RPE65 составляют около 8% всех LCA, и большинство пациентов не имеют показаний. Лечение для других генотипов находится на стадии исследований.

Q Как получить генную терапию в Японии?

A

Условиями являются подтверждение биаллельной мутации RPE65 и наличие достаточного количества жизнеспособных клеток сетчатки. Генетическая диагностика с помощью панельного теста (PrismGuide IRD panel) является первым шагом. Рекомендуется направление в специализированный центр, имеющий опыт лечения наследственных заболеваний сетчатки.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Патофизиология LCA связана с нарушением зрительного цикла (Visual Cycle), из-за чего глаз не может передавать световую информацию.

Зрительный цикл представляет собой серию ферментативных реакций между пигментным эпителием сетчатки (RPE) и нейросенсорной сетчаткой, которые метаболизируют пищевой витамин А для производства 11-цис-ретиналя и генерации зрительных пигментов. Без 11-цис-ретиналя каскад фототрансдукции не может начаться, и зрительные нервные сигналы не передаются в зрительную кору. Мутация в любом из генов, кодирующих белки, участвующие в этой цепи реакций, может блокировать зрительный цикл и вызывать симптомы LCA.

Гистопатологически показано вовлечение наружной сетчатки и фоторецепторов, что позволяет предположить, что LCA является дегенеративным процессом, а не дисплазией.

Основные гены-возбудители и их функции

• GUCY2D (LCA1) : кодирует специфичную для сетчатки гуанилатциклазу (GC-E). Катализирует синтез цГМФ, ключевой элемент фототрансдукции. Идентифицировано более 140 болезнь-ассоциированных мутаций, 88% являются причиной аутосомно-рецессивной LCA. Аминокислота 838 известна как горячая точка мутаций ²⁾.
• RPE65 (LCA2) : принадлежит к суперсемейству каротиноид-расщепляющих оксигеназ. Это бифункциональный фермент, катализирующий расщепление O-алкилового эфира из all-trans-ретинилового эфира и изомеризацию ретинильной части (all-trans-ретинол → 11-cis-ретинол) ²⁾. Необходим для функции как палочек, так и колбочек. Недавние исследования предполагают возможное участие в изомеризации лютеина в мезо-зеаксантин ²⁾. Единственное одобренное показание для генной терапии.
• CRB1 (LCA8) : гомолог белка crumbs дрозофилы, экспрессируется во внутреннем сегменте фоторецепторов и клетках Мюллера. Важен для поддержания клеточной полярности, расположен на хромосоме 1q31.3 ¹⁾.
• CEP290 (LCA10) : участвует в функции ресничек фоторецепторов. Наиболее часто мутирующий ген среди генов, ассоциированных с LCA (около 15%).
• NMNAT1 (LCA9) : кодирует ключевой фермент биосинтеза НАД (никотинамидадениндинуклеотида) ²⁾.
• LCA5 : кодирует леберцилин, участвующий в функции ресничек и внутриресничном транспорте белков ²⁾.
• AIPL1 : функционирует как специальный шаперон для PDE6 (фосфодиэстеразы 6). Дефицит AIPL1 дестабилизирует PDE6 → нарушение метаболизма цГМФ → аномалия каналов → дегенерация фоторецепторов ²⁾.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Долгосрочные результаты генной терапии

Долгосрочное наблюдение воретигена непарвовек (NCT00481546, NCT00643747) сообщает о начальном пике через 6–12 месяцев после лечения, за которым следует прогрессирующее снижение клинических преимуществ, включая чувствительность сетчатки, остроту зрения и функциональные улучшения ⁶⁾. Исследование PERCEIVE (проспективное регистровое исследование) сообщило о 2-летних данных безопасности и эффективности в реальной клинической практике, при этом увеит, ассоциированный с генной терапией (GTAU), наблюдался в до 50% случаев ⁹⁾.

Терапия CRISPR/Cas9 для CEP290 (EDIT-101)

Разработано Editas Medicine. Вектор AAV5 несет Cas9 из S. aureus и две направляющие РНК, нацеленные на глубокую интронную мутацию (c.2991+1655A>G) в интроне 26 гена CEP290³⁾. Первое исследование на человеке подтвердило безопасность и хорошую переносимость даже при относительно высоких дозах³⁾.

Восстановление зрительной функции с помощью оптогенетики

В качестве генно-независимого подхода изучается метод экспрессии светочувствительного каналородопсина в сохранившихся внутренних нейронах сетчатки³⁾. Он может быть применим ко всем типам LCA (независимо от генотипа), и проводятся ранние клинические испытания.

Генная терапия для других генотипов

Генная терапия для мутаций GUCY2D и AIPL1 проводится на животных моделях и показывает многообещающие результаты в спасении палочковых и колбочковых фоторецепторов.

Прогноз

Течение LCA классифицируется на три паттерна: стабильное (около 75%), прогрессирующее ухудшение (около 15%) и улучшение (около 10%). Мутации AIPL1 связаны с прогрессирующим ухудшением, тогда как мутации RPGRIP1 ассоциированы со стабильным течением. В будущем ожидается остановка прогрессирования или лечение с помощью искусственного зрения, генной терапии или регенеративной медицины.

---

8. Ссылки

1. Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
2. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
4. Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
5. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
6. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
7. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
8. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
9. Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.