Болезнь Штаргардта (STGD) является аутосомно-рецессивной макулярной дистрофией, характеризующейся атрофией нейросенсорной сетчатки и пигментного эпителия сетчатки в макуле, а также множественными желтыми пятнами (флеками), разбросанными вокруг. Наиболее важным геном является ABCA4 (транспортер АТФ-связывающей кассеты), и дегенерация сетчатки, вызванная геном ABCA4, демонстрирует чрезвычайно разнообразный фенотип.
В 1909 году немецкий офтальмолог Карл Штаргардт впервые сообщил о 7 случаях семейной макулярной дегенерации. 1) В 1962 году Франческетти независимо описал случаи с желтовато-белыми пятнами (флеками) на глазном дне как «fundus flavimaculatus», 1) а в 1976 году Фишман установил классификацию стадий I–IV. 3) В 1997 году Алликметс и соавт. клонировали ген ABCA4, 4) и сегодня оба состояния часто рассматриваются как единый спектр заболевания — ABCA4-ассоциированная ретинопатия. 1)
Распространенность оценивается в 1:8000–10000, что делает его наиболее частым наследственным макулярным заболеванием. 1) Частота носительства патогенных вариантов ABCA4 составляет около 1/20, и сообщается о более чем 1200 патогенных мутациях. 1) Возраст начала часто приходится на детство или до 30 лет, но существуют и случаи с началом во взрослом возрасте. Раннее начало связано с более быстрым прогрессированием и худшим прогнозом. 5)
Ранее считавшиеся разными заболеваниями, в настоящее время они понимаются как единый спектр заболеваний, в основном вызванных мутациями гена ABCA4. 1) Распределение флекков и возраст начала различаются, но генетический фон общий. При болезни Штаргардта на первый план выступает макулопатия, а при fundus flavimaculatus флекки имеют тенденцию к широкому распространению от заднего полюса к периферии.
Диагностическая триада (наличие следующих трех признаков strongly suggests ABCA4-ассоциированную ретинопатию) 1):
Fishman и др. классифицировали глазное дно при болезни Штаргардта на стадии I–IV. 3)
| Стадия | Макулярные изменения | Флекки |
|---|---|---|
| I | Атрофия отсутствует или легкая (вид «чеканной бронзы») | Только вокруг макулы |
| II | Макулярная атрофия присутствует | Только вокруг макулы |
| III | Макулярная атрофия присутствует (прогрессирующее рассасывание друз) | Макула + задний полюс |
| IV | Обширная атрофия хориоидеи (глазное дно, напоминающее пигментный ретинит) | Задний полюс до периферии |
На поздней стадии (стадия IV) наблюдаются костно-игольчатая пигментация, бледность диска зрительного нерва, сужение сосудов и т.д., что придает вид пигментного ретинита. 1)
Макулопатия типа «бычий глаз» наблюдается примерно в 20% случаев ретинопатии, связанной с ABCA4, но также встречается при других заболеваниях, таких как ретинопатия, вызванная хлорохином/гидроксихлорохином, колбочковая дистрофия и паттерн-дистрофия, связанная с PRPH2. Это не специфичный признак болезни Штаргардта; необходима комплексная оценка, включающая флюоресцентную ангиографию, аутофлюоресценцию глазного дна и генетическое тестирование.
| Тип | Ген | Тип наследования | Особенности |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Аутосомно-рецессивный | Большинство пациентов. Известно более 1200 патогенных мутаций1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Аутосомно-доминантный | Нарушение метаболизма жирных кислот. Патологически отличается от STGD11) |
| STGD4 | PROM1 | Аутосомно-доминантный | Рецессивный тип с фенотипом, напоминающим RP1) |
STGD1 (мутация ABCA4) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%. Частота носительства патогенных вариантов ABCA4 в общей популяции, включая японцев, высока (около 1/20), поэтому многие носители не знают об этом. Рекомендуется обратиться к генетическому консультанту и рассмотреть возможность генетического тестирования семьи. 1)
Для диагностики важна комбинация клинических данных (диагностическая триада), мультимодальной визуализации и генетического тестирования. Только клинический диагноз может привести к 10–15% фенокопий (сходных фенотипов) из-за мутаций в генах, отличных от ABCA4. 1)
Флюоресцентная ангиография (ФА)
Темная хориоидея (dark choroid) : феномен блокирования флюоресценции хориоидеи на ранних стадиях ангиографии. Наблюдается примерно в 62% случаев мутации ABCA4. 1) Относительно специфичный важный признак болезни Штаргардта. Возникает из-за того, что липофусцин в ПЭС блокирует фоновую флюоресценцию. Наблюдается не во всех случаях.
Флюоресцентный паттерн флекков : свежие флекки гиперфлюоресцентны, старые – гипофлюоресцентны. 1)
Аутофлюоресценция глазного дна (АФД)
Зона атрофии : гипоаутофлюоресценция из-за исчезновения клеток ПЭС. Полезна для мониторинга прогрессирования атрофии. 1)
Флекки : гипераутофлюоресценция из-за накопления липофусцина. Применимо даже у детей, у которых ФА затруднена.
Количественная аутофлюоресценция (qAF) : перспективный объективный показатель прогрессирования заболевания. 9)
ОКТ
Наружный сегмент / эллипсоидная зона (EZ-зона) : исчезновение EZ-зоны в центре макулы коррелирует с прогнозом зрения. 1)
Изменения ПЭС : визуализация неровностей и атрофии слоя ПЭС. Полезно для диагностики у детей, у которых ФА затруднена.
ELM (наружная пограничная мембрана) : утолщение ELM описано как раннее изменение. 10)
ЭРГ : на ранних стадиях полная ЭРГ часто нормальна. Полезна для оценки протяженности поражения. На поздних стадиях отмечается выраженное снижение (по типу пигментного ретинита).
Генетическое тестирование: Комплексный генетический скрининг (WES/панельное тестирование), включающий ABCA4, полезен для окончательной диагностики, генетического консультирования и оценки пригодности для будущей генной терапии. 1) Необходим для исключения фенокопий (сходных фенотипов, вызванных мутациями в PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 и др.).
| Дифференцируемое заболевание | Ключевые моменты дифференциации |
|---|---|
| PRPH2-ассоциированная патерн-дистрофия | Аутосомно-доминантный тип. Может имитировать триаду. Обратите внимание на неполную пенетрантность 1) |
| Пигментный ретинит (RP) | Поздняя стадия STGD1 может иметь глазное дно, напоминающее RP. Анамнез ночной слепоты и сужения поля зрения — ключ к дифференциации 1) |
| Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) | Клинически сходна с поздней STGD1. Обратите внимание на наличие ВМД в семейном анамнезе 1) |
| Болезнь Беста | Характерные вителлиформные поражения. Ген BEST1. Аномалии на ЭОГ |
| Гидроксихлорохиновая ретинопатия | Имеет вид «бычьего глаза». Важно уточнить лекарственный анамнез |
| Психогенное снижение зрения | Часто ошибочно диагностируется на ранних стадиях при скудных изменениях глазного дна |
Радикального лечения не существует; основой терапии является замедление прогрессирования и сохранение зрительных функций.
Избегание светового воздействия
Блокировка УФ и яркого света: Считается, что световое воздействие ускоряет накопление липофусцина. Рекомендуется регулярное ношение солнцезащитных очков с УФ-фильтром. 1)
Ограничение витамина А: При мутациях ABCA4 нарушается зрительный цикл, поэтому следует избегать чрезмерного приема добавок витамина А и рыбьего жира.
Помощь при слабовидении
Лупы и монокуляры: Максимальное использование остаточных зрительных функций.
Светозащитные очки: Полезны для уменьшения светобоязни.
Учебная поддержка: Для детей школьного возраста важны использование учебников с крупным шрифтом, рассадка и использование планшетов.
Социальная поддержка: Получение удостоверения инвалида по зрению и взаимодействие со службами занятости.
Лечение на стадии исследований
Генная терапия: Проводятся клинические испытания замены гена ABCA4 с помощью AAV и dual AAV векторов, CRISPR/Cas9 и AON терапии.
Терапия стволовыми клетками: Клинические исследования трансплантации клеток RPE, полученных из hESC. 13)
Лекарственная терапия: ALK-001 (дейтерированный витамин А), эмиксстат и др.
При аутосомно-рецессивном наследовании вероятность рождения больного ребенка от родителей-носителей составляет 25% на каждую беременность. Возможно выявление носителей в семье на основе результатов генетического тестирования, и генетическая диагностика также важна для определения будущей пригодности к генной терапии. 1)
В настоящее время проводится несколько клинических исследований генной терапии, нацеленной на ABCA4, но по состоянию на 2026 год она еще не доступна в качестве общей клинической практики. Подробнее см. в разделе о последних исследованиях и будущих перспективах. Желающие принять участие должны обратиться в специализированное учреждение.
Центральным патологическим механизмом болезни Штаргардта является нарушение зрительного цикла и накопление липофусцина.
Белок ABCA4 локализуется в мембране дисков наружных сегментов фоторецепторов и является единственным импортером среди ABC-транспортеров млекопитающих, функционируя как флиппаза. 11) Он транспортирует N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламин (NRPE) и фосфатидилэтаноламин (PE) из просвета диска в цитоплазматическую сторону, предотвращая накопление всего-транс-ретиналя. 11) ABCA4 также экспрессируется в ПЭС, что предполагает дополнительную роль в ПЭС. 1)
Из-за этих нарушений весь-транс-ретиналь димеризуется с образованием A2E (N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламина). A2E накапливается в лизосомах клеток ПЭС, образуя липофусцин и проявляя цитотоксичность.
Ферроптоз — это железозависимая регулируемая гибель клеток вследствие перекисного окисления липидов. Накопление A2E увеличивает окислительный стресс в клетках пигментного эпителия сетчатки, индуцируя ферроптоз. 2) Ингибиторы ферроптоза изучаются в качестве новой терапевтической мишени для болезни Штаргардта.
Zampatti и соавт. (2023) впервые в мире идентифицировали компаунд-гетерозиготные мутации в RDH8 у пациентов с болезнью Штаргардта без мутаций ABCA4. 2) Это открытие подчеркивает важность RDH8 на втором этапе зрительного цикла (восстановление all-trans-ретиналя) и предлагает путь ферроптоза и активацию TLR3 в качестве новых терапевтических мишеней. 2)
В исследовании фазы I/II трансплантации клеток RPE, полученных из человеческих ЭСК, была подтверждена безопасность, и у большинства из 9 пациентов наблюдалась тенденция к улучшению зрительной функции по сравнению с контралатеральным глазом. 13) Однако, поскольку ABCA4 экспрессируется в основном в фоторецепторах, замена только клеток RPE может иметь ограниченный долгосрочный эффект; трансплантация комбинированных листов RPE + фоторецепторы рассматривается как будущее направление. 1)
