史塔加特病（眼底黃斑點症）

本病要點

• Stargardt病是遺傳性黃斑部營養不良的代表性疾病，由ABCA4基因突變（體染色體隱性遺傳）引起，盛行率為1:8,000～10,000，是最常見的遺傳性黃斑部疾病。¹⁾
• 發病年齡從兒童期到30多歲，表現為雙眼中心視力下降。初診視力約為0.5～0.7，最終可能降至0.1以下。
• 特徵性表現包括黃斑部萎縮、黃白色斑點（flecks）以及螢光眼底血管攝影中的暗脈絡膜（dark choroid）。診斷三聯徵為黃斑部病變、斑點和視乳頭周圍保留（peripapillary sparing）。⁶⁾
• 小學高年級左右，早期輕度黃斑部萎縮可能被誤認為是心因性視力下降而漏診。
• 尚無根治性治療，主要措施包括避免光暴露、避免過量攝取維生素A以及低視力復健。
• 多項基因治療和幹細胞治療的臨床試驗正在進行中。
• 已報導超過1,200種致病突變，基因型-表現型相關性多樣。¹⁾

1. 什麼是Stargardt病（眼底黃色斑點症）？

Stargardt病（STGD）是體染色體隱性遺傳性黃斑部營養不良的代表性疾病，特徵為黃斑部感覺視網膜和RPE的萎縮性病變，以及周圍散在的多發性黃色斑點（flecks）。最重要的致病基因是ABCA4（ATP結合盒轉運體），ABCA4基因突變引起的視網膜變性表現出極其多樣的表現型。

1909年，德國眼科醫生Karl Stargardt首次報告了7例家族性黃斑部變性。¹⁾ 1962年，Franceschetti將伴有黃白色斑點的病例獨立描述為「眼底黃色斑點症（Fundus Flavimaculatus）」，¹⁾ 1976年Fishman建立了I～IV期分類。³⁾ 1997年Allikmets等人克隆了致病基因ABCA4，⁴⁾ 目前兩者常被視為同一疾病譜——ABCA4相關視網膜病變（ABCA4-associated retinopathy）。¹⁾

盛行率估計為1:8,000～10,000，是遺傳性黃斑部疾病中最常見的。¹⁾ ABCA4致病性變異攜帶者頻率約為1/20，已報導超過1,200種致病突變。¹⁾ 發病年齡從兒童期到30多歲，但也有成年發病的病例。發病越早，進展越快，預後越差。⁵⁾

Q Stargardt病和眼底黃色斑點症是兩種不同的疾病嗎？

A

雖然曾被认为是不同的疾病，但現在理解它們都是主要由ABCA4基因突變引起的同一疾病譜系。¹⁾ 斑點分布範圍和發病年齡存在差異，但遺傳背景相同。Stargardt病以黃斑病變為主，而眼底黃色斑點症則傾向於在後極部至周邊部廣泛分布斑點。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

• 雙眼中心視力下降：最主要的症狀。初診時視力約為0.5～0.7，逐漸下降，最終可能降至0.1以下。進展通常緩慢。
• 誤診為心因性：在小學高年級左右，僅出現輕度黃斑萎縮而斑點不明顯的早期病例，可能被誤認為是心因性視力下降。若雙眼視力下降伴有色覺異常和畏光，應懷疑本病。
• 色覺異常：後期較易出現。
• 畏光（光敏感）：伴隨視錐細胞功能障礙出現。
• 暗處視物困難：可能存在暗適應延遲。

臨床所見

診斷三聯徵（以下三項所見同時出現時強烈提示ABCA4相關視網膜病變）¹⁾：

1. 黃斑病變：從中心黃斑開始的RPE和感光細胞外節進行性萎縮。
2. 斑點：RPE水平的黃白色斑點，卵圓形至魚尾形。在FAF上顯示高螢光，反映脂褐素積累。
3. 視乳頭周圍保留：視神經乳頭周圍的視網膜不受病變影響 ⁶⁾。

Fishman等人將Stargardt病的眼底所見分為I至IV期。³⁾

分期	黃斑所見	斑點
I	無萎縮至輕度萎縮（青銅色外觀）	僅黃斑周圍
II	黃斑萎縮	僅黃斑周圍
III	黃斑萎縮（斑點吸收進展）	黃斑+後極部
IV	廣泛脈絡膜萎縮（RP樣眼底）	後極至周邊

進展期（第IV期）呈現骨針樣色素沉著、視神經盤蒼白、血管變細等RP樣外觀。¹⁾

Q 「牛眼」徵僅見於Stargardt病嗎？

A

牛眼黃斑病變見於約20%的ABCA4相關視網膜病變，但也見於其他疾病，如氯喹/羥氯喹視網膜病變、錐體營養不良、PRPH2相關圖案樣營養不良。這並非Stargardt病的特異性表現，需要結合螢光血管造影、FAF等綜合評估和基因檢測。

3. 原因與風險因素

致病基因

類型	基因	遺傳模式	特徵
STGD1	ABCA4	體染色體隱性	大多數患者。已知超過1200種致病突變1)
STGD3	ELOVL4	體染色體顯性	脂肪酸代謝異常。與STGD1病理不同1)
STGD4	PROM1	體染色體顯性	隱性型表現為RP樣表型1)

ABCA4突變的遺傳複雜性

• 錯義突變約占所有突變（獨特突變）的50%，占總等位基因數的61% ¹⁾
• 深部內含子突變：約占所有等位基因的10%。已鑑定出35種深部內含子突變 ¹⁾
• 複合等位基因：p.[Leu541Pro;Ala1038Val] 是一種功能喪失型等位基因 ¹⁾
• p.(Gly1961Glu)：東非起源的最常見突變。發病較晚（平均22.7歲），易表現為牛眼樣黃斑病變 ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile)：歐洲族群等位基因頻率約7%。與嚴重突變反式時，外顯率約5%，特點為晚發（平均36-42歲）和中心凹保留（約85%） ⁸⁾
• 2023年，全球首次在無ABCA4突變的Stargardt病患者中鑑定出RDH8（視黃醇脫氫酶8）的複合雜合突變 ²⁾

風險因素

• 光暴露：可能促進脂褐素積累 ¹⁾
• 過量攝取維生素A：由於ABCA4突變導致視覺循環受損，過量攝取可能導致A2E前體增加

預防與日常照護

• 避免暴露於強光（直射陽光、紫外線）。建議佩戴太陽眼鏡和帽子。
• 使用維生素A補充劑前請諮詢醫師，因為過量攝取可能增加A2E前體。
• 定期眼科檢查對於監測病情進展很重要。

Q 孩子遺傳Stargardt病的機率是多少？

A

STGD1（ABCA4突變）是一種體染色體隱性遺傳疾病。如果父母雙方皆為帶因者，每次懷孕孩子發病的機率為25%。包括日本人在內的一般族群中，ABCA4致病性變異帶因者頻率高達約1/20，因此許多人並不知道自己是帶因者。建議考慮遺傳諮詢和家族基因檢測。¹⁾

4. 診斷與檢查方法

診斷依賴臨床表現（診斷三聯徵）、多模態影像和基因檢測的結合。僅憑臨床診斷，10-15%的病例可能是由ABCA4以外的基因突變引起的表型模擬。¹⁾

螢光眼底血管攝影（FA）

暗脈絡膜：螢光攝影早期脈絡膜螢光被阻斷的現象。約62%的ABCA4突變病例可見。¹⁾這是Stargardt病相對特異的重要徵象。由於RPE中的脂褐素阻擋背景螢光而出現。並非所有病例都可見。

斑點的螢光模式：新鮮斑點呈高螢光，陳舊斑點呈低螢光。¹⁾

眼底自發螢光（FAF）

萎縮區域：由於RPE細胞消失而呈低自發螢光。有助於監測萎縮進展。¹⁾

斑點：由於脂褐素積聚而呈高自發螢光。即使對於難以進行FA的兒童也可應用。

定量自發螢光（qAF）：作為疾病進展評估的客觀指標具有前景。⁹⁾

OCT

外節/橢圓體帶（EZ帶）：黃斑中心凹EZ帶消失與視力預後相關。¹⁾

RPE變化：可視化RPE層的不規則和萎縮。有助於難以進行FA的兒童的診斷。

ELM（外界膜）：ELM增厚已被報導為早期變化。¹⁰⁾

ERG：早期全視野ERG通常正常。有助於估計病變範圍。晚期顯示明顯減弱（RP樣模式）。

基因檢測：包括ABCA4在內的全面基因篩查（全外顯子組測序、基因 panel）有助於確診、遺傳諮詢以及判斷未來基因治療的適用性。¹⁾ 需要排除表型模擬（由PRPH2、PROM1、CRX、RPE65等基因突變引起的類似表型）。

鑑別診斷

鑑別疾病	鑑別要點
PRPH2相關模式營養不良	體染色體顯性遺傳。可模仿三聯徵表現。注意不完全外顯率。1)
視網膜色素變性（RP）	晚期STGD1可呈現RP樣眼底。夜盲和視野狹窄病史有助於鑑別。1)
年齡相關性黃斑部退化（AMD）	臨床上與晚發型STGD1相似。注意家族中AMD患者。1)
Best病	特徵為卵黃樣病變。BEST1基因。EOG異常。
羥氯喹視網膜病變	呈現牛眼樣外觀。重要的是確認用藥史。
心因性視力下降	早期病例眼底表現輕微時容易誤診。

5. 標準治療方法

目前無根治方法，治療的主要目標是延緩疾病進展和維持視功能。

避免光暴露

阻斷紫外線和強光：光暴露被認為會加速脂褐素積累。建議常規佩戴防紫外線太陽眼鏡。¹⁾

限制維生素A：在ABCA4突變中，視覺循環受損，因此應避免過量攝入維生素A補充劑和魚肝油。

低視力護理

放大鏡和單筒望遠鏡：最大限度地利用剩餘視功能。

遮光眼鏡：有助於減輕畏光。

學習支持：對於學齡兒童，使用放大教科書、安排座位和使用平板設備非常重要。

社會支持：獲取視覺障礙證明並與就業支持協調。

研究性治療

基因治療：使用AAV和雙AAV載體進行ABCA4基因替代、CRISPR/Cas9和AON療法的臨床試驗正在進行中。

幹細胞治療：hESC來源的RPE細胞移植的臨床研究。¹³⁾

藥物治療：ALK-001（氘代維生素A）、emixustat等。

遺傳諮詢

在體染色體隱性遺傳中，帶因者父母生出患病子女的機率每次懷孕為25%。基於基因檢測結果的家庭內帶因者篩檢是可行的，基因診斷對於未來基因治療適應性的判斷也很重要。¹⁾

治療注意事項

• 藥物治療目前處於研究階段，尚未確立為標準治療。
• 與患者及家屬充分溝通此疾病無法治癒，並提供心理支持。
• 若考慮參加基因治療的臨床試驗，必須在專業機構進行遺傳諮詢。

Q 基因治療何時可以接受？

A

針對ABCA4的基因治療有多項臨床試驗正在進行，但截至2026年，尚未達到可作為常規醫療使用的階段。詳細請參閱最新研究與未來展望部分。有意參加者需聯繫專業機構。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

Stargardt病的核心病理是視覺循環障礙和脂褐素累積。

ABCA4蛋白質的功能

ABCA4蛋白是哺乳動物ABC轉運體中唯一定位於感光細胞外節盤膜的內向轉運體，作為翻轉酶發揮作用。¹¹⁾它將N-視黃亞甲基-磷脂醯乙醇胺（NRPE）和磷脂醯乙醇胺（PE）從盤膜內腔轉運至細胞質側，防止全反式視黃醛的累積。¹¹⁾ABCA4也在RPE中表現，提示其在RPE中具有額外作用。¹⁾

病理的兩個階段

1. 第一階段（ABCA4功能障礙）：NRPE的轉運停滯，全反式視黃醛在盤膜內腔累積。¹⁾
2. 第二階段（RDH8功能障礙）：當將全反式視黃醛還原為全反式視黃醇的酶RDH8的功能也受損時，累積進一步加重。²⁾

這些障礙導致全反式視黃醛二聚化生成A2E（N-視黃亞甲基-N-視黃基乙醇胺）。A2E在RPE細胞的溶酶體中累積形成脂褐素，發揮細胞毒性作用。

新發現：細胞死亡路徑與基因型-表現型關聯

• 鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）（鐵依賴性脂質過氧化導致的調節性細胞死亡）的角色逐漸明朗 ²⁾
• 透過**TLR3（Toll-like receptor 3）**活化引起的發炎路徑也已被報導 ²⁾
• 基因型-表現型關聯：兩個功能喪失型等位基因導致早發重症錐桿細胞營養不良/RP樣表現型；功能喪失型加上輕度變異導致典型STGD1 ¹⁾
• 快速發作性脈絡膜視網膜病變（ROC）：10歲以下發病，快速進展至後極部整體萎縮的特殊類型 ¹⁵⁾

Q 鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）是怎樣的細胞死亡？

A

鐵依賴性細胞死亡是鐵依賴性脂質過氧化導致的調節性細胞死亡。A2E累積增加RPE細胞的氧化壓力，被認為會誘導鐵依賴性細胞死亡。²⁾鐵依賴性細胞死亡抑制劑正作為Stargardt病的新治療標靶進行研究。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

RDH8突變的鑑定

Zampatti等人（2023）在全球首次在無ABCA4突變的Stargardt病患者中鑑定出RDH8的複合雜合突變。²⁾這一發現強調了RDH8在視覺循環第二步（全反式視黃醛還原）中的重要性，並提出鐵依賴性細胞死亡路徑和TLR3活化作為新的治療標靶。²⁾

基因治療

• 慢病毒載體（SAR422459）：第I/II期試驗已進行但終止。有效性數據尚未公布 ¹⁾
• 雙AAV策略：由於ABCA4 cDNA（6.8 kb）超過AAV的包裝容量，正在開發使用兩個載體的分割遞送。在Abca4基因剔除小鼠中觀察到脂褐素累積減少 ¹⁾
• AON（反義寡核苷酸）療法：有效糾正由深部內含子突變引起的異常剪接。體外實驗已證實AON對ABCA4多個深部內含子突變有效¹⁾。針對CEP290突變導致的LCA，玻璃體內注射AON的臨床試驗報告了積極的中期結果¹²⁾
• CRISPR/Cas9：突變特異性修復方法正在臨床前階段進行研究¹⁾

幹細胞治療

在人類ESC來源的RPE細胞移植的I/II期試驗中，安全性得到確認，9例患者中大多數顯示與對側眼相比視力功能改善的趨勢。¹³⁾但由於ABCA4主要在光感受器中表達，僅補充RPE細胞可能長期效果有限，因此RPE+光感受器複合片移植正在作為未來方向進行探討。¹⁾

化合物治療（藥物治療）

• ALK-001（氘化維生素A）：抑制維生素A二聚體形成，減少脂褐素積累。在Abca4基因敲除小鼠中已證實減少A2E形成，II期試驗正在進行中¹⁾
• 鹽酸依米司他：RPE65異構酶抑制劑。減緩視覺週期。III期多中心試驗正在進行中¹⁾
• 藏紅花（類胡蘿蔔素成分）：在31例交叉試驗中確認耐受性。未顯示短期視力功能改善¹⁴⁾
• DHA：在11例交叉試驗中未觀察到視力功能改善¹⁾
• Zimura（avacincaptad pegol）：補體C5抑制劑適配體。從AMD適應症擴展而來¹⁾

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