Die Stargardt-Krankheit (STGD) ist eine autosomal-rezessive Makuladystrophie, gekennzeichnet durch Atrophie der neurosensorischen Netzhaut und des RPE in der Makula sowie multiple gelbe Flecken (Flecks) in der Umgebung. Das wichtigste verursachende Gen ist ABCA4 (ATP-bindender Kassetten-Transporter), und die durch ABCA4-Gen verursachte Netzhautdegeneration zeigt ein sehr variables Phänotyp.
1909 berichtete der deutsche Augenarzt Karl Stargardt erstmals über 7 Fälle familiärer Makuladegeneration. 1) 1962 beschrieb Franceschetti unabhängig Fälle mit gelb-weißen Flecken (Flecks) im Augenhintergrund als „Fundus flavimaculatus“, 1) und 1976 etablierte Fishman die Stadieneinteilung I–IV. 3) 1997 klonierten Allikmets et al. das verursachende Gen ABCA4, 4) und heute werden beide oft als dasselbe Krankheitsspektrum, die ABCA4-assoziierte Retinopathie, betrachtet. 1)
Die Prävalenz wird auf 1:8.000–10.000 geschätzt, was sie zur häufigsten hereditären Makulaerkrankung macht. 1) Die Trägerfrequenz pathogener ABCA4-Varianten beträgt etwa 1/20, und über 1.200 pathogene Mutationen wurden berichtet. 1) Das Erkrankungsalter liegt oft im Kindesalter bis zum 30. Lebensjahr, aber es gibt auch adulte Fälle. Früher Beginn ist mit schnellerem Fortschreiten und schlechterer Prognose verbunden. 5)
Früher als unterschiedliche Erkrankungen betrachtet, werden sie heute als dasselbe Krankheitsspektrum verstanden, das hauptsächlich durch ABCA4-Genmutationen verursacht wird. 1) Die Verteilung der Flecken und das Erkrankungsalter unterscheiden sich, aber der genetische Hintergrund ist gemeinsam. Bei der Stargardt-Krankheit steht die Makulopathie im Vordergrund, während beim Fundus flavimaculatus die Flecken tendenziell weiträumig vom hinteren Pol bis zur Peripherie verteilt sind.
Diagnostische Trias (das Vorliegen der folgenden drei Befunde spricht stark für eine ABCA4-assoziierte Retinopathie) 1):
Fishman et al. haben die Fundusbefunde der Stargardt-Krankheit in die Stadien I–IV eingeteilt. 3)
| Stadium | Makulabefund | Flecken |
|---|---|---|
| I | Keine oder leichte Atrophie (gehämmertes Bronze-Aussehen) | Nur um die Makula herum |
| II | Makuläre Atrophie vorhanden | Nur um die Makula herum |
| III | Makuläre Atrophie vorhanden (fortschreitende Fleckenresorption) | Makula + hinterer Pol |
| IV | Ausgedehnte Aderhautatrophie (RP-ähnlicher Fundus) | Hinterer Pol bis Peripherie |
Im fortgeschrittenen Stadium (Stadium IV) zeigen sich knochenbälkchenartige Pigmentierungen, blasse Papille, verengte Gefäße usw., was einem RP-ähnlichen Erscheinungsbild entspricht. 1)
Die Bull’s Eye-Makulopathie tritt bei etwa 20 % der ABCA4-assoziierten Retinopathien auf, wird aber auch bei anderen Erkrankungen wie Chloroquin-/Hydroxychloroquin-Retinopathie, Zapfendystrophie und PRPH2-assoziierter Musterdystrophie beobachtet. Es ist kein spezifischer Befund für Morbus Stargardt; eine umfassende Beurteilung einschließlich Fluoreszenzangiographie, Fundusautofluoreszenz und Gentestung ist erforderlich.
| Typ | Gen | Vererbungsmodus | Merkmale |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Autosomal-rezessiv | Mehrheit der Patienten. Über 1.200 bekannte pathogene Mutationen1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Autosomal-dominant | Fettsäurestoffwechselstörung. Pathologisch unterschiedlich zu STGD11) |
| STGD4 | PROM1 | Autosomal-dominant | Rezessiver Typ mit RP-ähnlichem Phänotyp1) |
STGD1 (ABCA4-Mutation) wird autosomal-rezessiv vererbt. Wenn beide Elternteile Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind bei jeder Schwangerschaft erkrankt, 25 %. Die Trägerfrequenz pathogener ABCA4-Varianten in der Allgemeinbevölkerung, einschließlich Japanern, ist mit etwa 1/20 hoch, sodass viele Träger sich dessen nicht bewusst sind. Es wird empfohlen, eine genetische Beratung und eine genetische Untersuchung der Familie in Betracht zu ziehen. 1)
Für die Diagnose ist eine Kombination aus klinischen Befunden (Diagnosetrias), multimodaler Bildgebung und Gentests wichtig. Bei alleiniger klinischer Diagnose besteht bei 10–15 % die Möglichkeit einer Phänokopie (ähnlicher Phänotyp) aufgrund anderer Genmutationen als ABCA4. 1)
Fluoreszenzangiographie (FA)
Dark Choroid (dunkle Aderhaut) : Phänomen der Blockierung der Aderhautfluoreszenz in der frühen Angiographiephase. Tritt bei etwa 62 % der ABCA4-Mutationsfälle auf. 1) Relativ spezifisches wichtiges Zeichen für Morbus Stargardt. Entsteht, weil Lipofuszin im RPE die Hintergrundfluoreszenz blockiert. Tritt nicht in allen Fällen auf.
Fluoreszenzmuster der Flecks : Frische Flecks sind hyperfluoreszent, alte Flecks sind hypofluoreszent. 1)
Fundusautofluoreszenz (FAF)
Atrophiebereich : Hypoautofluoreszenz durch Verlust von RPE-Zellen. Nützlich zur Überwachung des Atrophiefortschritts. 1)
Flecks : Hyperautofluoreszenz durch Lipofuszinansammlung. Auch bei Kindern anwendbar, bei denen FA schwierig ist.
Quantitative Autofluoreszenz (qAF) : Vielversprechend als objektiver Indikator für das Fortschreiten der Erkrankung. 9)
OCT
Außensegment/Ellipsoidband (EZ-Band) : Das Verschwinden des EZ-Bandes im Zentrum der Makula korreliert mit der Sehprognose. 1)
RPE-Veränderungen : Visualisierung von Unregelmäßigkeiten und Atrophie der RPE-Schicht. Nützlich für die Diagnose bei Kindern, bei denen FA schwierig ist.
ELM (äußere Grenzmembran) : Eine Verdickung der ELM wurde als frühe Veränderung berichtet. 10)
ERG : Anfangs ist das Ganzfeld-ERG oft normal. Nützlich zur Abschätzung des Läsionsbereichs. In späten Stadien zeigt es eine deutliche Abschwächung (RP-ähnlich).
Gentests: Ein umfassendes genetisches Screening (WES/Panel) einschließlich ABCA4 ist nützlich für die definitive Diagnose, genetische Beratung und die Beurteilung der Eignung für eine zukünftige Gentherapie. 1) Notwendig zum Ausschluss von Phänokopien (ähnliche Phänotypen durch Mutationen in PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 usw.).
| Differenzialdiagnose | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|
| PRPH2-assoziierte Pattern-Dystrophie | Autosomal-dominant. Kann die Triade nachahmen. Auf unvollständige Penetranz achten 1) |
| Retinitis pigmentosa (RP) | Späte STGD1 kann RP-ähnlichen Fundus zeigen. Anamnese von Nachtblindheit und Gesichtsfeldeinschränkung sind wegweisend 1) |
| Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) | Klinisch ähnlich der späten STGD1. Auf AMD-Erkrankungen in der Familie achten 1) |
| Morbus Best | Charakteristische vitelliforme Läsionen. BEST1-Gen. Auffälligkeiten im EOG |
| Hydroxychloroquin-Retinopathie | Bull’s-Eye-Erscheinung. Wichtig: Medikamentenanamnese prüfen |
| Psychogene Sehverschlechterung | Bei frühen Fällen mit geringem Fundusbefund leicht fehldiagnostiziert |
Es gibt keine Heilung; die Behandlung zielt darauf ab, das Fortschreiten zu verlangsamen und die Sehfunktion zu erhalten.
Vermeidung von Lichtexposition
Blockierung von UV und hellem Licht: Lichtexposition soll die Ansammlung von Lipofuszin beschleunigen. Regelmäßiges Tragen von UV-blockierenden Sonnenbrillen wird empfohlen. 1)
Vitamin-A-Einschränkung: Bei ABCA4-Mutationen ist der Sehzyklus gestört, daher sollte eine übermäßige Einnahme von Vitamin-A-Präparaten und Lebertran vermieden werden.
Sehbehindertenversorgung
Vergrößerungsgläser und Monokulare: Maximale Nutzung der verbleibenden Sehfunktion.
Lichtfilterbrillen: Nützlich zur Reduzierung von Photophobie.
Lernunterstützung: Für Schulkinder sind vergrößerte Lehrbücher, Sitzplatzanpassungen und die Nutzung von Tablets wichtig.
Soziale Unterstützung: Erhalt eines Schwerbehindertenausweises und Zusammenarbeit mit Arbeitsvermittlungsdiensten.
Behandlungen in der Forschungsphase
Gentherapie: Klinische Studien zu ABCA4-Genersatz mit AAV- und Dual-AAV-Vektoren, CRISPR/Cas9 und AON-Therapie laufen.
Stammzelltherapie: Klinische Forschung zur Transplantation von hESC-abgeleiteten RPE-Zellen. 13)
Medikamentöse Therapie: ALK-001 (deuteriertes Vitamin A), Emixustat usw.
Bei autosomal-rezessiver Vererbung beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein betroffenes Kind von heterozygoten Eltern geboren wird, 25 % pro Schwangerschaft. Ein Trägerscreening innerhalb der Familie basierend auf den Ergebnissen von Gentests ist möglich, und die genetische Diagnose ist auch wichtig für die Bestimmung der zukünftigen Eignung für eine Gentherapie. 1)
Mehrere klinische Studien zur Gentherapie, die auf ABCA4 abzielen, sind im Gange, aber ab 2026 ist sie noch nicht als allgemeine klinische Praxis verfügbar. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt über aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven. Personen, die teilnehmen möchten, sollten eine spezialisierte Einrichtung kontaktieren.
Das zentrale pathologische Merkmal der Stargardt-Krankheit ist die Störung des Sehzyklus und die Akkumulation von Lipofuszin.
Das ABCA4-Protein ist in der Diskmembran der äußeren Segmente der Photorezeptoren lokalisiert und ist der einzige Importer unter den Säugetier-ABC-Transportern, der als Flippase fungiert. 11) Es transportiert N-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin (NRPE) und Phosphatidylethanolamin (PE) vom Disklumen zur zytoplasmatischen Seite und verhindert so die Akkumulation von all-trans-Retinal. 11) ABCA4 wird auch im RPE exprimiert, was auf eine zusätzliche Rolle im RPE hindeutet. 1)
Aufgrund dieser Störungen dimerisiert all-trans-Retinal zu A2E (N-Retinyliden-N-retinyl-ethanolamin). A2E akkumuliert in den Lysosomen der RPE-Zellen, bildet Lipofuszin und entfaltet Zytotoxizität.
Ferroptose ist ein eisenabhängiger regulierter Zelltod durch Lipidperoxidation. A2E-Akkumulation erhöht den oxidativen Stress in RPE-Zellen und induziert Ferroptose. 2) Ferroptose-Inhibitoren werden als neues therapeutisches Ziel für die Stargardt-Krankheit untersucht.
Zampatti et al. (2023) identifizierten weltweit erstmals compound-heterozygote Mutationen in RDH8 bei Stargardt-Patienten ohne ABCA4-Mutation. 2) Diese Entdeckung unterstreicht die Bedeutung von RDH8 im zweiten Schritt des visuellen Zyklus (Reduktion von all-trans-Retinal) und schlägt den Ferroptose-Weg und die TLR3-Aktivierung als neue therapeutische Ziele vor. 2)
In einer Phase-I/II-Studie zur Transplantation von aus humanen ES-Zellen gewonnenen RPE-Zellen wurde die Sicherheit bestätigt, und bei den meisten der 9 Patienten zeigte sich eine Tendenz zur Verbesserung der Sehfunktion im Vergleich zum kontralateralen Auge. 13) Da ABCA4 jedoch hauptsächlich in Photorezeptoren exprimiert wird, könnte der alleinige Ersatz von RPE-Zellen nur eine begrenzte Langzeitwirkung haben; die Transplantation von RPE- und Photorezeptor-Kompositschichten wird als zukünftige Richtung in Betracht gezogen. 1)
