La enfermedad de Stargardt (STGD) es una distrofia macular hereditaria autosómica recesiva representativa, caracterizada por lesiones atróficas de la retina sensorial y el EPR en la mácula, y múltiples manchas amarillentas (flecks) dispersas alrededor de la mácula. El gen causante más importante es ABCA4 (transportador de casete de unión a ATP), y la degeneración retiniana debida a mutaciones en ABCA4 muestra una amplia variedad de fenotipos.
En 1909, el oftalmólogo alemán Karl Stargardt reportó por primera vez 7 casos de degeneración macular familiar. 1) En 1962, Franceschetti describió de forma independiente casos con manchas amarillentas como “Fundus Flavimaculatus”, 1) y en 1976, Fishman estableció la clasificación en estadios I–IV. 3) En 1997, Allikmets et al. clonaron el gen causante ABCA4, 4) y actualmente ambos se consideran a menudo como el mismo espectro de enfermedad: retinopatía asociada a ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). 1)
La prevalencia se estima en 1:8.000–10.000, siendo la enfermedad macular hereditaria más común. 1) La frecuencia de portadores de variantes patogénicas de ABCA4 es de aproximadamente 1/20, y se han reportado más de 1.200 mutaciones patogénicas. 1) La edad de inicio varía desde la infancia hasta los 30 años, pero también existen casos de inicio en la edad adulta. Cuanto más temprano es el inicio, más rápida es la progresión y peor el pronóstico. 5)
Q¿Son la enfermedad de Stargardt y el fundus flavimaculatus enfermedades diferentes?
A
Aunque antes se consideraban enfermedades distintas, ahora se entienden como un mismo espectro de enfermedad causado principalmente por mutaciones en el gen ABCA4. 1) Existen diferencias en la distribución de las manchas y la edad de inicio, pero el trasfondo genético es común. La enfermedad de Stargardt presenta lesiones maculares prominentes, mientras que la fundus flavimaculatus tiende a tener manchas distribuidas ampliamente desde el polo posterior hasta la periferia.
Pérdida de visión central bilateral: El síntoma más importante. La agudeza visual inicial es de alrededor de 0.5–0.7, disminuye gradualmente y puede llegar a 0.1 o menos. La progresión suele ser lenta.
Diagnóstico erróneo como psicógeno: En casos tempranos con solo atrofia macular leve y manchas poco visibles alrededor de los últimos años de primaria, puede pasarse por alto como pérdida visual psicógena. Sospeche esta enfermedad cuando la pérdida visual bilateral se acompañe de anomalías en la visión del color y fotofobia.
Anomalías en la visión del color: Más probables en etapas tardías.
Fotofobia (sensibilidad a la luz): Aparece con la disfunción de los conos.
Dificultad para ver en la oscuridad: Puede haber retraso en la adaptación a la oscuridad.
Tríada diagnóstica (la presencia de los siguientes tres hallazgos sugiere fuertemente retinopatía asociada a ABCA4) 1):
Lesión macular: Atrofia progresiva del EPR y segmentos externos de los fotorreceptores que comienza en la mácula central.
Manchas: Puntos amarillo-blancos a nivel del EPR, de forma ovalada a cola de pez. En FAF muestran hiperfluorescencia que refleja acumulación de lipofuscina.
Preservación peripapilar: La retina alrededor del disco óptico se libra de las lesiones 6).
Fishman et al. clasificaron los hallazgos de fondo de ojo de la enfermedad de Stargardt en estadios I a IV. 3)
Estadio
Hallazgo macular
Manchas
I
Sin atrofia o atrofia leve (apariencia de bronce batido)
Solo perimacular
II
Atrofia macular presente
Solo perimacular
III
Atrofia macular presente (reabsorción progresiva de manchas)
Mácula + polo posterior
IV
Atrofia coroidea extensa (fondo de ojo similar a RP)
Polo posterior a periferia
En la etapa avanzada (Etapa IV), el fondo de ojo muestra una apariencia similar a RP con pigmentación en espículas óseas, palidez del disco óptico y atenuación vascular. 1)
Q¿El hallazgo de 'ojo de buey' se observa solo en la enfermedad de Stargardt?
A
La maculopatía en ojo de buey se observa en aproximadamente el 20% de las retinopatías relacionadas con ABCA4, pero también se encuentra en otras enfermedades como la retinopatía por cloroquina/hidroxicloroquina, la distrofia de conos y la distrofia de patrón relacionada con PRPH2. No es un hallazgo específico de la enfermedad de Stargardt; se requiere una evaluación integral que incluya angiografía fluoresceínica y FAF, así como pruebas genéticas.
Las mutaciones sin sentido representan aproximadamente el 50% de todas las mutaciones (mutaciones únicas) y el 61% del total de alelos 1)
Mutaciones intrónicas profundas: aproximadamente el 10% de todos los alelos. Se han identificado 35 tipos de mutaciones intrónicas profundas 1)
Alelo complejo: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] es un alelo de pérdida de función 1)
p.(Gly1961Glu): La mutación más frecuente de origen africano oriental. Inicio relativamente tardío (media de 22.7 años) y tiende a presentarse con maculopatía en ojo de buey 7)
p.(Asn1868Ile): Frecuencia alélica poblacional de aproximadamente 7% en Europa. En trans con una mutación grave, penetrancia de aproximadamente 5%, caracterizada por inicio tardío (media de 36 a 42 años) y preservación foveal (aproximadamente 85%) 8)
En 2023, se identificaron por primera vez en el mundo mutaciones heterocigotas compuestas en RDH8 (retinol deshidrogenasa 8) en pacientes con enfermedad de Stargardt sin mutaciones en ABCA4 2)
Exposición a la luz: Puede promover la acumulación de lipofuscina1)
Ingesta excesiva de vitamina A: Dado que el ciclo visual está alterado en las mutaciones de ABCA4, la ingesta excesiva puede provocar un aumento de precursores de A2E
Q¿Cuál es la probabilidad de que un niño herede la enfermedad de Stargardt?
A
STGD1 (mutación ABCA4) es un trastorno autosómico recesivo. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de que un hijo desarrolle la enfermedad en cada embarazo es del 25%. La frecuencia de portadores de variantes patogénicas de ABCA4 en la población general, incluidos los japoneses, es alta, aproximadamente 1 de cada 20, por lo que muchas personas no saben que son portadores. Se recomienda considerar asesoramiento genético y pruebas genéticas familiares. 1)
El diagnóstico se basa en una combinación de hallazgos clínicos (tríada diagnóstica), imágenes multimodales y pruebas genéticas. Solo con el diagnóstico clínico, del 10 al 15% de los casos pueden ser fenocopias (fenotipos similares) causadas por mutaciones genéticas distintas de ABCA4. 1)
Angiografía con Fluoresceína (FA)
Coroides oscura: Fenómeno en el que la fluorescencia coroidea se bloquea en la fase temprana de la angiografía con fluoresceína. Se observa en aproximadamente el 62% de los casos con mutación ABCA4. 1) Es un hallazgo clave relativamente específico de la enfermedad de Stargardt. Ocurre porque la lipofuscina en el EPR bloquea la fluorescencia de fondo. No se observa en todos los casos.
Patrón de fluorescencia de las manchas: Las manchas frescas muestran hiperfluorescencia, mientras que las manchas viejas muestran hipofluorescencia. 1)
Autofluorescencia de Fondo (FAF)
Áreas atróficas: Muestran hipoautofluorescencia debido a la pérdida de células del EPR. Útil para monitorear la progresión de la atrofia. 1)
Manchas: Muestran hiperautofluorescencia debido a la acumulación de lipofuscina. Se puede aplicar incluso en niños donde la FA es difícil de realizar.
Autofluorescencia cuantitativa (qAF): Prometedora como indicador objetivo para la evaluación de la progresión de la enfermedad. 9)
OCT
Banda del segmento externo/zona elipsoide (banda EZ): La pérdida de la banda EZ en la fóvea se correlaciona con el pronóstico visual. 1)
Cambios en el EPR: Visualiza irregularidad y atrofia de la capa del EPR. Útil para el diagnóstico en niños donde la FA es difícil.
ELM (membrana limitante externa): Se ha informado engrosamiento de la ELM como un cambio temprano. 10)
ERG: En etapas tempranas, el ERG de campo completo suele ser normal. Útil para estimar la extensión de las áreas afectadas. En etapas tardías, muestra una reducción marcada (patrón similar a RP).
Pruebas genéticas: El cribado genético integral (WES, panel de genes) que incluye ABCA4 es útil para el diagnóstico definitivo, el asesoramiento genético y la determinación de la elegibilidad para futuras terapias génicas. 1) Es necesario para excluir fenocopias (fenotipos similares causados por mutaciones en PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc.).
STGD1 en etapa tardía puede presentar fondo de ojo similar a RP. La historia de ceguera nocturna y constricción del campo visual son pistas para la diferenciación. 1)
No existe un tratamiento curativo; el pilar del tratamiento es retrasar la progresión y preservar la función visual.
Evitar la exposición a la luz
Bloqueo de luz UV y luz intensa: Se cree que la exposición a la luz acelera la acumulación de lipofuscina. Se recomienda el uso regular de gafas de sol con protección UV. 1)
Restricción de vitamina A: En las mutaciones de ABCA4, el ciclo visual está alterado, por lo que se debe evitar la ingesta excesiva de suplementos de vitamina A y aceite de hígado de bacalao.
Cuidados de baja visión
Lupas y monóculos: Para maximizar la función visual restante.
Gafas tintadas: Útiles para reducir la fotofobia.
Apoyo educativo: Para niños en edad escolar, es importante el uso de libros de texto ampliados, ajustes de asientos y dispositivos tipo tableta.
Apoyo social: Obtención del certificado de discapacidad visual y coordinación con el apoyo laboral.
Tratamientos en investigación
Terapia génica: Están en curso ensayos clínicos de reemplazo del gen ABCA4 mediante vectores AAV y AAV dual, CRISPR/Cas9 y terapia con AON.
Terapia con células madre: Investigación clínica sobre trasplante de células RPE derivadas de hESC. 13)
Terapia farmacológica: ALK-001 (vitamina A deuterada), emixustat, etc.
En la herencia autosómica recesiva, la probabilidad de que nazca un hijo afectado de padres portadores es del 25% por cada embarazo. Es posible realizar un cribado de portadores dentro de la familia basado en los resultados de pruebas genéticas, y el diagnóstico genético también es importante para determinar la elegibilidad futura para la terapia génica. 1)
Q¿Cuándo estará disponible la terapia génica?
A
Varios ensayos clínicos de terapia génica dirigida a ABCA4 están en curso, pero a partir de 2026, aún no se encuentra en una etapa utilizable como práctica médica general. Para más detalles, consulte la sección de investigaciones recientes y perspectivas futuras. Quienes deseen participar deben contactar a un centro especializado.
La proteína ABCA4 es el único importador entre los transportadores ABC de mamíferos localizado en las membranas de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores y funciona como una flipasa. 11) Transporta N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (NRPE) y fosfatidiletanolamina (PE) desde la luz de la membrana del disco hacia el lado citoplasmático, evitando la acumulación de all-trans-retinal. 11) ABCA4 también se expresa en el EPR, lo que sugiere un papel adicional en el EPR. 1)
Etapa 1 (disfunción de ABCA4): El transporte de NRPE se estanca y el all-trans-retinal se acumula en la luz de la membrana del disco. 1)
Etapa 2 (disfunción de RDH8): Cuando la función de RDH8, la enzima que reduce all-trans-retinal a all-trans-retinol, también se ve afectada, la acumulación empeora aún más. 2)
Estas alteraciones provocan que el all-trans-retinal se dimerice y forme A2E (N-retinilideno-N-retiniletanolamina). A2E se acumula en los lisosomas de las células del EPR, formando lipofuscina y ejerciendo citotoxicidad.
Nuevos hallazgos: Vías de muerte celular y correlación genotipo-fenotipo
Se está aclarando la implicación de la ferroptosis (muerte celular regulada dependiente de hierro por peroxidación lipídica) 2)
También se ha reportado la participación de vías inflamatorias a través de la activación de TLR3 (receptor tipo Toll 3)2)
Correlación genotipo-fenotipo: Dos alelos con pérdida de función producen distrofia de conos y bastones grave de inicio temprano / fenotipo similar a RP; pérdida de función más mutación leve produce STGD1 clásico 1)
Coriorretinopatía de inicio rápido (ROC): Forma especial con inicio antes de los 10 años y progresión rápida a atrofia de todo el polo posterior 15)
Q¿Qué tipo de muerte celular es la ferroptosis?
A
La ferroptosis es una muerte celular regulada dependiente de hierro causada por peroxidación lipídica. La acumulación de A2E aumenta el estrés oxidativo en las células del EPR, lo que se cree que induce ferroptosis. 2) Los inhibidores de la ferroptosis se están estudiando como un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad de Stargardt.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Zampatti et al. (2023) identificaron por primera vez en el mundo mutaciones heterocigotas compuestas en RDH8 en pacientes con enfermedad de Stargardt sin mutaciones en ABCA4. 2) Este descubrimiento destaca la importancia de RDH8 en el segundo paso del ciclo visual (reducción del todo-trans-retinal) y propuso la vía de ferroptosis y la activación de TLR3 como nuevos objetivos terapéuticos. 2)
Vector lentiviral (SAR422459): Ensayo de fase I/II realizado pero terminado. Datos de eficacia no publicados 1)
Estrategia de AAV dual: Dado que el ADNc de ABCA4 (6.8 kb) supera la capacidad de empaquetamiento de AAV, se está desarrollando una administración dividida con dos vectores. Se confirmó la reducción de la acumulación de lipofuscina en ratones knockout Abca4 1)
Terapia con AON (oligonucleótido antisentido): Eficaz para corregir el empalme aberrante causado por mutaciones intrónicas profundas. La eficacia de los AON contra múltiples mutaciones intrónicas profundas en ABCA4 se ha demostrado in vitro1). Se han reportado resultados intermedios positivos de un ensayo clínico de AON intravítreo para LCA debida a mutaciones en CEP29012)
CRISPR/Cas9: Se están investigando enfoques de reparación específicos de mutaciones en etapa preclínica1)
En un ensayo de fase I/II de trasplante de células RPE derivadas de ESC humanas, se confirmó la seguridad y la mayoría de los 9 casos mostraron una tendencia a la mejora de la función visual en comparación con el ojo contralateral.13) Sin embargo, dado que ABCA4 se expresa principalmente en los fotorreceptores, el reemplazo solo de células RPE puede tener un efecto limitado a largo plazo, y el trasplante de láminas compuestas de RPE + fotorreceptores se está considerando como una dirección futura.1)
ALK-001 (vitamina A deuterada): Suprime la formación de dímeros de vitamina A y reduce la acumulación de lipofuscina. Se ha demostrado una reducción en la formación de A2E en ratones knockout Abca4, y un ensayo de fase II está en curso1)
Emixustat clorhidrato: Inhibidor de la isomerasa RPE65. Ralentiza el ciclo visual. Un ensayo multicéntrico de fase III está en curso1)
Azafrán (componente carotenoide): Tolerabilidad confirmada en un ensayo cruzado de 31 pacientes. No se demostró mejoría a corto plazo de la función visual14)
DHA: No se observó mejoría de la función visual en un ensayo cruzado de 11 pacientes1)
Zimura (avacincaptad pegol): Aptámero inhibidor del complemento C5. Expandido desde la indicación de DMAE1)
Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.
Copia el texto del artículo y pégalo en el asistente de IA que prefieras.
Artículo copiado al portapapeles
Abre un asistente de IA abajo y pega el texto copiado en el chat.
