La retinopatía que afecta la mácula en ambos ojos debido a la administración prolongada de cloroquina (CQ) se informó por primera vez en 1959. En Japón, aparecieron informes de casos en 1962, y para 1975 muchos casos se habían convertido en un problema social, lo que llevó a restricciones en el uso de CQ como uno de los tres grandes desastres farmacológicos.
La hidroxicloroquina (HCQ, nombre comercial Plaquenil®) es una alternativa relativamente más segura introducida basándose en esas lecciones. Su toxicidad se considera aproximadamente la mitad que la de la CQ 4), y se usa ampliamente para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) y el síndrome de Sjögren. En Japón, después de ensayos clínicos nacionales liderados por las sociedades de reumatología y dermatología, recibió aprobación regulatoria para el LES y el lupus cutáneo en septiembre de 2015, y el número de pacientes que requieren este fármaco ha aumentado constantemente.
Al igual que la CQ, la HCQ conlleva un riesgo de toxicidad retiniana con el uso prolongado. Su mecanismo de acción implica la acumulación en los lisosomas, elevando el pH e inhibiendo la activación del receptor tipo Toll (TLR), ejerciendo así efectos inmunomoduladores 8). También tiene propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y anticoagulantes 4, 8).
Con el uso prolongado superior a 5 años, la incidencia alcanza aproximadamente el 0.5%. Los informes indican que aumenta a aproximadamente el 2% a los 10 años y aproximadamente el 20% a los 20 años o más 8, 12). La toxicidad retiniana suele ser irreversible, por lo que la detección temprana y la suspensión del fármaco son la mejor estrategia de manejo.
En las etapas iniciales, a menudo es asintomático, pero el examen revela una disminución de la sensibilidad del campo visual central. Cuando aparecen los síntomas, ya ha progresado un daño retiniano considerable.
Los principales síntomas subjetivos son los siguientes:
Dado que las etapas tempranas suelen ser asintomáticas, no se puede juzgar solo por los síntomas subjetivos. Si nota cambios en la visión cromática (especialmente el rojo), dificultad para ver en el centro, problemas para leer, deslumbramiento o distorsión, es importante acudir a un oftalmólogo de inmediato. Las pruebas de detección periódicas (consulte Diagnóstico y métodos de examen) son esenciales para la detección temprana de la toxicidad.
Se presentan hallazgos característicos según el estadio de la enfermedad.
Hallazgos iniciales: Pérdida del reflejo foveal, apariencia granular fina de la mácula, manchas despigmentadas. Casi no hay síntomas subjetivos.
Hallazgos progresivos: La maculopatía en ojo de buey (atrofia anular) es un hallazgo característico. Es una atrofia anular del EPR centrada en la fóvea, que recibe su nombre por su parecido con un ojo de buey. Con la progresión adicional, pueden ocurrir estrechamiento arteriolar y atrofia óptica.
Hallazgos de SD-OCT: El adelgazamiento que comienza en la capa externa (zona elipsoide) parafoveal se detecta como un cambio temprano.
Diferencias raciales en los patrones de distribución: Existen el tipo parafoveal típico (común en caucásicos) y el tipo foveal pericentral (común en asiáticos y negros). En asiáticos, el 55%; en negros, el 21%; y en hispanos, el 5% presentan el tipo foveal pericentral, que difiere significativamente del 1.8% en caucásicos10).
Complicación de edema macular (CME): Aunque raro, el edema macular quístico puede complicar la toxicidad por HCQ3, 10).
Pigmentación cutánea: Además de los hallazgos oculares, algunos pacientes también presentan pigmentación cutánea azul/gris4).
Peng et al. (2024) reportaron un paciente de 65 años con AR que desarrolló maculopatía en ojo de buey y pigmentación cutánea después de la administración prolongada de HCQ (400 mg/día durante 3 años)4). Las lesiones cutáneas y oculares pueden progresar en paralelo.
Alex et al. (2025) reportaron una serie de casos de un paciente de 68 años con LES en quien se pasó por alto la ruptura de la zona elipsoide (EZ) después de 7 años de administración de HCQ (200 mg dos veces al día)6). A pesar de los exámenes de detección regulares, se pasaron por alto cambios sutiles, y se requiere una atención cuidadosa en la interpretación de las pruebas.
Múltiples factores de riesgo están involucrados en el desarrollo de la toxicidad retiniana por CQ/HCQ.
La siguiente tabla muestra la duración de la administración y el riesgo aproximado8, 12).
| Duración de la administración | Riesgo de toxicidad |
|---|---|
| Dentro de 5 años | Menos del 1% |
| 10 años | Aproximadamente 2% |
| 20 años o más | Aproximadamente 20% |
Dosis
Umbral de HCQ: Dosis diaria >5 mg/kg/día (peso ideal) aumenta el riesgo11). Anteriormente se consideraba peligroso >6.5 mg/kg/día, pero AAO 2016 lo endureció a HCQ >5 mg/kg/día (peso ideal).
Umbral de CQ: >3.0 mg/kg/día aumenta el riesgo.
Dosis acumulada: HCQ >1,000 g, CQ >460 g son indicadores de alto riesgo.
Duración del tratamiento
Dentro de 5 años: Riesgo bajo, menos del 1%.
20 años o más: El riesgo aumenta hasta aproximadamente el 20%8, 12). El uso prolongado de más de 5 años alcanza aproximadamente el 0.5%.
Insuficiencia renal
eGFR<60: La disminución de la excreción renal aumenta la concentración sanguínea de HCQ, elevando el riesgo de toxicidad8).
Los pacientes con enfermedad renal requieren un monitoreo especialmente cuidadoso.
Otros factores de riesgo
Obesidad: Se recomienda la dosificación basada en el peso ideal, no en el peso real8).
Uso concomitante de tamoxifeno: Riesgo aditivo de toxicidad retiniana.
Edad avanzada y disfunción hepática: Afectan el metabolismo y la excreción, lo que facilita el aumento de la concentración sanguínea.
Enfermedad retiniana o maculopatía preexistente: Dificulta la evaluación de la toxicidad.
El riesgo es bajo (<1%) dentro de los primeros 5 años de tratamiento, pero aumenta a aproximadamente 2% a los 10 años y hasta aproximadamente 20% después de 20 años8, 12). Mantener la dosis en 5 mg/kg/día o menos (basado en el peso corporal ideal)11), monitorear regularmente la función renal y evitar la superposición con tamoxifeno también son medidas importantes de manejo del riesgo.
Para el diagnóstico de la toxicidad retiniana por CQ/HCQ se recomienda un cribado que combine múltiples modalidades.
Examen basal: Se realiza antes de iniciar HCQ o dentro del primer año después del inicio. Establecer un valor basal antes del tratamiento es esencial para la evaluación posterior.
Inicio del cribado regular: Anualmente a partir de los 5 años después del inicio. En pacientes con factores de riesgo (disfunción renal, dosis alta, uso de tamoxifeno, etc.), se debe comenzar antes. Si no hay factores de riesgo, es suficiente una vez al año; si los hay, se recomiendan intervalos más cortos. Es importante una colaboración estrecha entre el médico prescriptor (reumatólogo, dermatólogo) y el oftalmólogo11).
SD-OCT
Disrupción de la zona elipsoide (EZ): El hallazgo anormal más temprano. Se caracteriza por adelgazamiento que comienza en la capa externa parafoveal.
Signo del platillo volador: Un hallazgo característico visible en la OCT 6, 7). Confirme todo el cubo macular con escaneos verticales y radiales 10).
Campo visual 10-2
Prueba de campo visual central (Humphrey 10-2): La prueba de detección más importante. Detecta escotomas paracentrales (2–6 grados) 6, 10).
Precaución para poblaciones asiáticas: En asiáticos y personas de raza negra, que a menudo presentan el tipo perifoveal, también se necesitan campos visuales 24-2/30-2 6, 10).
FAF (Autofluorescencia del fondo de ojo)
Etapa temprana: Aparece como un área hiperautofluorescente.
Progresión: A medida que avanza la disfunción metabólica del EPR, cambia a hipoautofluorescencia. Combinado con OCT para mejorar la precisión diagnóstica.
mfERG / FA
Electrorretinograma multifocal (mfERG): Captura cambios funcionales electrofisiológicamente como una amplitud parafoveal reducida.
ERG de campo completo: Evalúa la función general de bastones y conos. Se espera su combinación con análisis de IA 6).
Angiografía con fluoresceína (FA): Se reconoce su utilidad en casos avanzados.
La sensibilidad y especificidad del campo visual 10-2 según el color del objetivo son las siguientes 2).
| Parámetro | Objetivo rojo | Objetivo blanco |
|---|---|---|
| Sensibilidad | 91% | 78% |
| Especificidad | 57% | 84% |
Centner et al. (2024) reportaron casos en los que se detectó toxicidad por HCQ solo mediante cambios en el campo visual, incluso sin anomalías evidentes en la OCT o la perimetría 2). La perimetría estándar con blanco solo puede pasar por alto hallazgos, por lo que es significativo combinarla con perimetría con rojo.
Diagnósticos diferenciales se muestran a continuación. La observación oftalmológica regular antes de la administración es extremadamente importante para diferenciar de enfermedades que causan atrofia macular circular bilateral, y se recomienda la colaboración entre el médico prescriptor y el oftalmólogo.
| Diagnóstico diferencial | Puntos clave de diferenciación |
|---|---|
| Distrofia de conos | Hereditaria, progresión lenta |
| Enfermedad de Stargardt (distrofia macular) | Inicio juvenil, coroides silente |
| Degeneración macular atrófica relacionada con la edad | Drusas, envejecimiento |
| Retinopatía autoinmune | Progresión rápida, anticuerpos antirretinianos |
| Coriorretinopatía serosa central | Unilateral, antecedente de SRF |
| Retinopatía cristalina (mutación del gen CYP4V2) | Depósitos cristalinos en el limbo corneal, pruebas genéticas |
| Retinopatía por tamoxifeno | Antecedente de uso de tamoxifeno, depósitos cristalinos maculares |
Ahn et al. (2025) reportaron un caso en el que el antecedente de coriorretinopatía serosa central (CSCR) presentó hallazgos similares a la toxicidad por HCQ 7). En pacientes con LES que reciben HCQ, el antecedente de CSCR complica el diagnóstico diferencial.
Pandit et al. (2022) reportaron un caso de detección tardía de toxicidad por HCQ predominantemente pericentral en un paciente dominicano 10). La campimetría 10-2 estándar y la OCT parafoveal por sí solas pueden pasar por alto la toxicidad pericentral, y concluyeron que se necesitan escaneos verticales completos y pruebas de campo visual más amplias.
Se debe realizar un examen basal antes de iniciar HCQ o dentro del primer año después del inicio. Posteriormente, continuar con un cribado anual a partir del quinto año 11). En pacientes con factores de riesgo como disfunción renal, uso concomitante de tamoxifeno o dosis altas, se debe iniciar antes. Se recomienda la combinación de SD-OCT y campimetría 10-2 (considerar 24-2/30-2 en pacientes asiáticos).
Se debe suspender CQ/HCQ tan pronto como se confirmen los primeros signos de toxicidad. Sin embargo, debido a que los fármacos son altamente lipofílicos y se acumulan en los tejidos, su eliminación del organismo es lenta. La toxicidad puede progresar incluso después de la suspensión. La detección temprana y la suspensión precoz son clave para preservar la visión.
Hipolito-Fernandes et al. (2021) reportaron un paciente de 43 años con LES que recibió HCQ 400 mg/día durante 20 años 9). La toxicidad progresó incluso después de la suspensión y se complicó con coriorretinopatía serosa no central. En casos de uso prolongado, es necesario un seguimiento cuidadoso después de la suspensión.
Para la prevención de la toxicidad, es importante un manejo planificado desde antes del inicio de la administración.
Para el edema macular quístico asociado a la toxicidad por HCQ, se han probado esteroides tópicos, AINEs e inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC). Sin embargo, algunos casos no respondieron.
Mathai et al. (2024) utilizaron el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) en tres casos de edema macular quístico por toxicidad por HCQ y confirmaron eficacia en todos los casos 3). También fue eficaz en casos que no habían respondido a triamcinolona o bevacizumab, y se destaca como una nueva opción.
En pacientes con LES que reciben HCQ, puede desarrollarse o coexistir AIR. Si se sospecha AIR, la triamcinolona subtenoniana (30–40 mg) es una opción 1).
Ma et al. (2023) informaron que en pacientes con LES, HCQ causa muerte celular en las células del EPR, lo que lleva a la producción de autoanticuerpos antirretinianos y la posible adición de AIR 1). Se necesita atención a la patología compleja donde coexisten AIR y toxicidad por HCQ.
La queratopatía por HCQ (opacidad corneal en remolino) es completamente reversible y desaparece al suspender el tratamiento.
En general, la toxicidad retiniana por CQ/HCQ es irreversible. Incluso después de suspender el fármaco, los fotorreceptores y el EPR dañados no se recuperan. Además, debido a la lenta eliminación del organismo tras la interrupción, la toxicidad puede continuar progresando durante algún tiempo 9). La detección temprana y la interrupción precoz son la mejor estrategia para preservar la visión. La queratopatía (opacidad corneal en remolino) es completamente reversible y desaparece tras la interrupción.
Los detalles del mecanismo de la enfermedad siguen sin estar claros, pero se hipotetizan las siguientes vías. El fármaco se une a la melanina y es captado por las células que contienen melanina (melanocitos) en el EPR (epitelio pigmentario de la retina) y la coroides, lo que provoca la alteración lisosomal y el deterioro de las funciones enzimáticas y metabólicas. Como resultado, se produce un daño secundario a los fotorreceptores (principalmente conos).
El proceso de acumulación y toxicidad es el siguiente:
Farmacocinética8):
La farmacocinética anterior explica por qué la toxicidad puede progresar incluso después de la suspensión (liberación lenta desde los tejidos).
Mecanismo de cardiotoxicidad: La alcalinización de los lisosomas en los cardiomiocitos causa disfunción lisosomal, lo que puede provocar enfermedad cardíaca estructural (miocardiopatía, trastornos de la conducción)8). La HCQ es estructuralmente similar a los fármacos antiarrítmicos de clase Ia y también conlleva riesgo de prolongación del QT.
Se ha demostrado que la medición de la concentración sanguínea de HCQ es útil para la optimización individual de la dosis y la prevención de la toxicidad. El rango terapéutico se considera de 750 a 1,200 ng/mL, y niveles superiores a 1,200 ng/mL se consideran supraterapéuticos, aumentando el riesgo de toxicidad 8). En pacientes con función renal reducida, las concentraciones sanguíneas tienden a ser más altas incluso con la misma dosis oral, y la introducción de la monitorización de la concentración sanguínea puede conducir a una futura estandarización.
Alex et al. (2025) informaron que modalidades avanzadas como OCTA (angiografía por tomografía de coherencia óptica), óptica adaptativa (AO) e imágenes hiperespectrales pueden ser útiles para detectar cambios tempranos difíciles de detectar con OCT convencional y pruebas de campo visual 6). También se espera que el análisis de ondas mfERG combinado con IA (inteligencia artificial) mejore la precisión de la detección temprana.
Se ha sugerido que factores genéticos pueden estar involucrados en la susceptibilidad a la toxicidad por HCQ. Polimorfismos en genes como RP1L1, RPGR, RPE65, CCDC66 pueden influir en la susceptibilidad 6). En el futuro, podría ser posible una medicina personalizada basada en perfiles genéticos.
Meredith et al. (2024) informaron que un programa sistemático de monitoreo de retinopatía por HCQ detectó 16 toxicidades confirmadas en dos años (prevalencia 1.06%), y que el costo de implementar el programa fue superado por los ahorros de costos derivados de la detección temprana 5). El monitoreo sistemático es beneficioso tanto para mejorar los resultados del paciente como para la economía de la salud.
Establecer un sistema de detección de cardiotoxicidad (miocardiopatía, trastornos de conducción) en pacientes con tratamiento prolongado con CQ/HCQ es un desafío 8). Desarrollar un sistema para la evaluación cardíaca en paralelo con el monitoreo oftalmológico es una tarea futura.
Un sistema en el que el médico prescriptor (reumatólogo, dermatólogo, internista, etc.) y el oftalmólogo compartan los hallazgos de las pruebas y decidan conjuntamente el ajuste de dosis o la suspensión es importante para mejorar el pronóstico. En pacientes de alto riesgo, es necesario un manejo integral que incluya la función renal y los medicamentos concomitantes8, 11).
