Die Retinopathie durch Langzeitanwendung von Chloroquin (CQ) mit Schädigung der Makula beider Augen wurde erstmals 1959 berichtet. In Japan wurde 1962 ein Fall gemeldet, und bis 1975 wurden zahlreiche Fälle zu einem gesellschaftlichen Problem, was zu einer Einschränkung der CQ-Anwendung führte – einer der drei großen Medikamentenskandale.
Hydroxychloroquin (HCQ, Handelsname Plaquenil®) ist eine sicherere Alternative, die auf der Grundlage dieser Lehren eingeführt wurde. Seine Toxizität ist etwa halb so hoch wie die von CQ4). Es wird häufig bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA), systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom eingesetzt. In Japan erhielt es nach klinischen Studien unter der Leitung der rheumatologischen und dermatologischen Fachgesellschaften im September 2015 die Zulassung für SLE und kutanen LE, und die Zahl der Patienten, die dieses Medikament benötigen, nimmt stetig zu.
HCQ birgt wie CQ bei Langzeitanwendung ein Risiko für Netzhauttoxizität. Der Wirkmechanismus von HCQ umfasst die Anreicherung in Lysosomen, die Erhöhung des pH-Werts und die Hemmung der Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLR), wodurch eine immunmodulatorische Wirkung erzielt wird8). Es besitzt auch entzündungshemmende, immunmodulatorische und gerinnungshemmende Eigenschaften4, 8).
Die Inzidenz erreicht bei Langzeitanwendung über 5 Jahre etwa 0,5 %. Berichten zufolge steigt sie nach 10 Jahren auf etwa 2 % und nach über 20 Jahren auf etwa 20 %8, 12). Die Netzhauttoxizität ist in der Regel irreversibel, und Früherkennung sowie Absetzen des Medikaments sind die beste Maßnahme.
Anfangs ist die Erkrankung oft asymptomatisch, aber in Untersuchungen zeigt sich eine verminderte zentrale Gesichtsfeldempfindlichkeit. Wenn Symptome auftreten, sind bereits erhebliche Netzhautschäden fortgeschritten.
Die wichtigsten subjektiven Symptome sind:
Da der Beginn oft asymptomatisch ist, kann man sich nicht allein auf subjektive Symptome verlassen. Bei Veränderungen des Farbsehens (insbesondere Rot), zentralen Sehschwierigkeiten, Leseschwierigkeiten, Blendung oder Verzerrungen ist es wichtig, sofort einen Augenarzt aufzusuchen. Regelmäßige Screening-Untersuchungen (siehe Diagnose und Untersuchungsmethoden) sind für die Früherkennung der Toxizität unerlässlich.
Je nach Krankheitsstadium zeigen sich charakteristische Befunde.
Frühbefunde : Verlust des Fovealreflexes, feine granuläre Veränderungen der Makula, Depigmentierungsflecken. Kaum subjektive Symptome.
Fortgeschrittene Befunde : Die Bull’s-Eye-Makulopathie (ringförmige Atrophie) ist charakteristisch. Es handelt sich um eine ringförmige RPE-Atrophie um die Fovea, die aufgrund ihres Aussehens wie ein Stierauge benannt wurde. Bei weiterem Fortschreiten treten Arterienverengung und Optikusatrophie auf.
SD-OCT-Befunde: Eine Ausdünnung, die in der äußeren Schicht (Ellipsoidzone) der parafovealen Region beginnt, wird als frühe Veränderung erfasst.
Ethnische Unterschiede im Verteilungsmuster: Es gibt einen typischen parafovealen Typ (häufig bei Weißen) und einen perizentralen Typ (häufig bei Asiaten und Schwarzen). Bei Asiaten zeigen 55 %, bei Schwarzen 21 %, bei Hispanics 5 % den perizentralen Typ, was sich deutlich von 1,8 % bei Weißen unterscheidet10).
Assoziation mit zystoidem Makulaödem (CME): Obwohl selten, kann ein zystoides Makulaödem mit HCQ-Toxizität einhergehen3, 10).
Hautpigmentierung: Neben den Augenveränderungen zeigen einige Patienten auch eine blau/graue Hautpigmentierung4).
Peng et al. (2024) berichteten über einen 65-jährigen RA-Patienten, der nach langjähriger HCQ-Einnahme (400 mg/Tag, 3 Jahre) eine Bull’s-Eye-Makulopathie und Hautpigmentierung entwickelte4). Haut- und Augenveränderungen können parallel fortschreiten.
Alex et al. (2025) berichteten über eine Fallserie einer 68-jährigen SLE-Patientin, bei der nach 7-jähriger HCQ-Einnahme (200 mg zweimal täglich) eine Zerstörung der Ellipsoidzone (EZ) übersehen wurde6). Trotz regelmäßiger Screenings wurden subtile Veränderungen übersehen, was eine sorgfältige Befundinterpretation erfordert.
Mehrere Risikofaktoren sind an der Entstehung der CQ/HCQ-Retinität beteiligt.
Die folgende Tabelle zeigt die Behandlungsdauer und das geschätzte Risiko8, 12).
| Behandlungsdauer | Toxizitätsrisiko |
|---|---|
| Weniger als 5 Jahre | Weniger als 1 % |
| 10 Jahre | Etwa 2 % |
| Über 20 Jahre | Etwa 20 % |
Dosierung
HCQ-Schwellenwert: Eine Tagesdosis >5 mg/kg/Tag (Idealgewicht) erhöht das Risiko11). Bisher galt >6,5 mg/kg/Tag als gefährlich, aber die AAO 2016 verschärfte den Grenzwert auf >5 mg/kg/Tag (Idealgewicht) für HCQ.
CQ-Schwellenwert: >3,0 mg/kg/Tag erhöht das Risiko.
Kumulative Dosis: HCQ >1.000 g, CQ >460 g sind Anzeichen für ein hohes Risiko.
Behandlungsdauer
Innerhalb von 5 Jahren: Risiko unter 1 %.
Über 20 Jahre: Das Risiko steigt auf etwa 20 % an8, 12). Bei Langzeittherapie über 5 Jahre erreicht es etwa 0,5 %.
Nierenfunktionsstörung
eGFR<60: Verminderte renale Ausscheidung erhöht die HCQ-Blutkonzentration und damit das Toxizitätsrisiko8).
Bei Patienten mit Nierenerkrankung ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich.
Weitere Risikofaktoren
Adipositas: Es wird empfohlen, die Dosierung auf das Idealgewicht und nicht auf das tatsächliche Gewicht zu stützen8).
Gleichzeitige Einnahme von Tamoxifen: Additives Netzhauttoxizitätsrisiko.
Hohes Alter und Leberfunktionsstörung: Beeinträchtigen den Stoffwechsel und die Ausscheidung, was zu erhöhten Blutspiegeln führen kann.
Bestehende Netzhauterkrankungen und Makulopathie: Erschweren die Beurteilung der Toxizität.
Das Risiko liegt in den ersten 5 Jahren der Behandlung unter 1 %, steigt aber nach 10 Jahren auf etwa 2 % und nach mehr als 20 Jahren auf etwa 20 % an8, 12). Die Dosis auf ≤5 mg/kg/Tag (Idealgewicht) zu halten11), regelmäßige Nierenfunktionskontrollen und die Vermeidung einer gleichzeitigen Einnahme von Tamoxifen sind wichtige Risikomanagementmaßnahmen.
Für die Diagnose der CQ/HCQ-Netzhauttoxizität wird ein Screening mit mehreren Modalitäten empfohlen.
Basisuntersuchung: Vor Beginn der HCQ-Therapie oder innerhalb des ersten Jahres nach Beginn durchzuführen. Die Kenntnis der Ausgangswerte (Baseline) vor der Behandlung ist für spätere Beurteilungen unerlässlich.
Beginn des regelmäßigen Screenings: Ab 5 Jahren nach Beginn, einmal jährlich. Bei Patienten mit Risikofaktoren (Nierenfunktionsstörung, hohe Dosis, gleichzeitige Einnahme von Tamoxifen usw.) früher beginnen. Ohne Risikofaktoren ist einmal jährlich ausreichend; bei Vorliegen von Risikofaktoren sind kürzere Intervalle wünschenswert. Eine verstärkte Zusammenarbeit zwischen dem verschreibenden Arzt (Rheumatologe, Dermatologe) und dem Augenarzt ist wichtig11).
SD-OCT
Zerstörung der Ellipsoidzone (EZ) : früheste Auffälligkeit. Gekennzeichnet durch eine Ausdünnung, die in der parafovealen äußeren Schicht beginnt.
Flying-Saucer-Zeichen : charakteristischer Befund im OCT 6, 7). Überprüfen Sie den gesamten Makulawürfel mit vertikalen und radialen Scans 10).
10-2 Gesichtsfeld
Zentrale Gesichtsfeldprüfung (Humphrey 10-2) : wichtigstes Screening. Erkennt parazentrale Skotome (2–6 Grad) 6, 10).
Hinweis für Asiaten : Bei Asiaten und Schwarzen, bei denen der perizentrale foveale Typ häufig ist, ist auch ein 24-2/30-2 Gesichtsfeld erforderlich 6, 10).
FAF (Fundusautofluoreszenz)
Frühstadium : erscheint als hyperautofluoreszente Region.
Fortschreiten : Mit zunehmender metabolischer Dysfunktion des RPE wandelt es sich in eine hypoautofluoreszente Region um. Die Kombination mit OCT erhöht die diagnostische Genauigkeit.
mfERG und FA
Multifokales Elektroretinogramm (mfERG) : erfasst elektrophysiologisch Funktionsänderungen als parafoveale Amplitudenminderung.
Ganzfeld-ERG : bewertet die Stäbchen- und Zapfenfunktion global. Die Kombination mit KI-Analyse wird erwartet 6).
Fluoreszenzangiographie (FA) : ihr Nutzen ist bei fortgeschrittenen Fällen anerkannt.
Sensitivität und Spezifität des 10-2 Gesichtsfeldes nach Zielfarbe sind wie folgt 2).
| Indikator | Rotes Ziel | Weißes Ziel |
|---|---|---|
| Sensitivität | 91 % | 78 % |
| Spezifität | 57 % | 84 % |
Centner et al. (2024) berichteten über Fälle, in denen eine HCQ-Toxizität allein durch Gesichtsfeldveränderungen nachgewiesen wurde, ohne dass OCT oder Gesichtsfelduntersuchung eindeutige Auffälligkeiten zeigten 2). Die alleinige Verwendung des standardmäßigen Weißziel-Gesichtsfelds kann zu Übersehen führen, daher ist die Kombination mit einem Rotziel sinnvoll.
Die Differenzialdiagnosen sind unten aufgeführt. Für die Abgrenzung von Erkrankungen, die eine bilaterale kreisförmige Makulaatrophie verursachen, ist eine regelmäßige augenärztliche Überwachung vor der Medikamentengabe äußerst wichtig, und eine Zusammenarbeit zwischen dem verschreibenden Arzt und dem Augenarzt wird empfohlen.
| Differenzialdiagnose | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| Zapfendystrophie | Erblich, langsam fortschreitend |
| Morbus Stargardt (Makuladystrophie) | Jugendlicher Beginn, stille Aderhaut |
| Atrophische altersbedingte Makuladegeneration | Drusen, Alter |
| Autoimmun-Retinopathie | Schnell fortschreitend, Anti-Retina-Antikörper |
| Zentrale seröse Chorioretinopathie | Einseitig, SRF-Vorgeschichte |
| Kristalline Retinopathie (CYP4V2-Genmutation) | Kristallablagerungen am Hornhautrand, Gentest |
| Tamoxifen-Retinopathie | Tamoxifen-Anamnese, kristalline Ablagerungen in der Makula |
Ahn et al. (2025) berichteten über einen Fall, bei dem eine frühere zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) Befunde zeigte, die einer HCQ-Toxizität sehr ähnlich waren7). Bei SLE-Patienten, die HCQ einnehmen, erschwert eine CSCR-Vorgeschichte die Differentialdiagnose.
Pandit et al. (2022) berichteten über eine verspätete Entdeckung einer hauptsächlich perifovealen HCQ-Toxizität bei einem Patienten dominikanischer Herkunft10). Das standardmäßige 10-2-Gesichtsfeld und die perifoveale OCT allein können eine perifoveale Toxizität übersehen; sie schlussfolgerten, dass ein vertikaler Vollscan und ein breiteres Gesichtsfeld erforderlich sind.
Führen Sie vor oder innerhalb eines Jahres nach Beginn der HCQ-Therapie eine Basisuntersuchung durch. Danach ab dem 5. Jahr jährliche Screenings fortsetzen11). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie Nierenfunktionsstörung, gleichzeitiger Tamoxifen-Einnahme oder hoher Dosis früher beginnen. Die Kombination aus SD-OCT und 10-2-Gesichtsfeld (bei Asiaten auch 24-2/30-2 in Betracht ziehen) wird empfohlen.
Setzen Sie CQ/HCQ ab, sobald die ersten Anzeichen einer Toxizität bestätigt sind. Da das Medikament jedoch stark lipophil ist und sich im Gewebe anreichert, ist die Ausscheidung aus dem Körper langsam. Die Toxizität kann auch nach dem Absetzen fortschreiten. Früherkennung und frühzeitiges Absetzen sind der Schlüssel zum Erhalt des Sehvermögens.
Hipolito-Fernandes et al. (2021) berichteten über eine 43-jährige Patientin, die 20 Jahre lang HCQ (400 mg/Tag) gegen SLE erhielt 9). Auch nach Absetzen schritt die Toxizität fort und wurde durch eine nicht-zentrale seröse Chorioretinopathie kompliziert. Bei Langzeitanwendung ist auch der Verlauf nach Absetzen zu beachten.
Zur Prävention der Toxizität ist ein geplantes Management vor Behandlungsbeginn wichtig.
Zur Behandlung des mit HCQ-Toxizität assoziierten zystoiden Makulaödems wurden traditionell steroidhaltige Augentropfen, NSAR und Carboanhydrasehemmer (CAI) versucht. Einige Fälle sprachen jedoch nicht an.
Mathai et al. (2024) verwendeten ein Dexamethason-Intravitrealimplantat (Ozurdex®) bei 3 Patienten mit zystoidem Makulaödem aufgrund von HCQ-Toxizität und bestätigten die Wirksamkeit in allen Fällen 3). Es war auch in Fällen wirksam, in denen Triamcinolon und Bevacizumab unwirksam waren, und gilt als neue Option.
Bei SLE-Patienten unter HCQ kann eine AIR auftreten oder komplizierend hinzukommen. Bei Verdacht auf eine begleitende AIR ist subtenonales Triamcinolon (30–40 mg) eine Option 1).
Ma et al. (2023) berichteten, dass HCQ bei SLE-Patienten den Zelltod von RPE-Zellen verursacht, was zur Produktion von Anti-Retina-Autoantikörpern und zum Hinzutreten einer AIR führen kann 1). Es ist als komplexes Krankheitsbild mit Koexistenz von AIR und HCQ-Toxizität zu beachten.
Die durch HCQ verursachte Keratopathie (wirbelförmige Hornhauttrübung) ist vollständig reversibel und bildet sich nach Absetzen zurück.
Im Allgemeinen ist die CQ/HCQ-Netzhauttoxizität irreversibel. Selbst nach Absetzen des Medikaments erholen sich die bereits geschädigten Photorezeptoren und das RPE nicht. Darüber hinaus kann die Toxizität aufgrund der langsamen Ausscheidung aus dem Körper nach Absetzen noch eine Weile fortschreiten 9). Früherkennung und frühzeitiges Absetzen sind die beste Strategie zur Erhaltung des Sehvermögens. Die Keratopathie (wirbelförmige Hornhauttrübung) ist vollständig reversibel und bildet sich nach Absetzen zurück.
Die Details des Entstehungsmechanismus sind noch unklar, aber folgende Wege werden angenommen. Das Medikament bindet an Melanin und wird in die melaninhaltigen Zellen (Melanozyten) des RPE (retinales Pigmentepithel) und der Aderhaut aufgenommen, was zur Zerstörung von Lysosomen und zur Beeinträchtigung der Enzym- und Stoffwechselfunktionen führt. Infolgedessen kommt es zu einer sekundären Schädigung der Photorezeptoren (hauptsächlich Zapfen).
Der Prozess der Akkumulation und Toxizität ist wie folgt.
Pharmakokinetik8) :
Die obige Pharmakokinetik erklärt, warum die Toxizität auch nach Absetzen fortschreitet (langsame Freisetzung aus dem Gewebe).
Mechanismus der Kardiotoxizität : Die Alkalisierung der Lysosomen von Herzmuskelzellen führt zu lysosomaler Dysfunktion, die strukturelle Herzerkrankungen (Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen) verursachen kann8). HCQ ist strukturell den Klasse-Ia-Antiarrhythmika ähnlich und birgt ein Risiko für QT-Verlängerung.
Es wurde gezeigt, dass die Messung der HCQ-Blutkonzentration zur individuellen Dosisoptimierung und Toxizitätsprävention beitragen kann. Der therapeutische Bereich liegt bei 750–1.200 ng/mL, und über 1.200 ng/mL steigt das Toxizitätsrisiko aufgrund eines Überdosierungsbereichs 8). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion steigt die Blutkonzentration auch bei gleicher oraler Dosis tendenziell an, und die Einführung eines Blutspiegel-Monitorings könnte zukünftig zur Standardisierung führen.
Alex et al. (2025) berichteten, dass fortschrittliche Modalitäten wie OCTA (optische Kohärenztomographie-Angiographie), adaptive Optik (AO) und hyperspektrale Bildgebung nützlich sein könnten, um frühe Veränderungen zu erkennen, die mit herkömmlicher OCT und Gesichtsfeldtests schwer nachweisbar sind 6). Die mit KI (künstlicher Intelligenz) kombinierte mfERG-Wellenformanalyse verspricht ebenfalls eine verbesserte Früherkennungsgenauigkeit.
Es wurde darauf hingewiesen, dass genetische Faktoren an der Anfälligkeit für HCQ-Toxizität beteiligt sein könnten. Polymorphismen in Genen wie RP1L1, RPGR, RPE65, CCDC66 könnten die Anfälligkeit beeinflussen 6). Zukünftig könnte eine personalisierte Medizin basierend auf dem genetischen Profil möglich werden.
Meredith et al. (2024) berichteten, dass ein systematisches HCQ-Retinopathie-Überwachungsprogramm innerhalb von zwei Jahren 16 bestätigte Toxizitätsfälle erkannte (Prävalenz 1,06 %) und dass die Kosteneinsparungen durch Früherkennung die Implementierungskosten des Programms überstiegen 5). Systematische Überwachung ist sowohl hinsichtlich der Verbesserung der Patientenergebnisse als auch der Gesundheitsökonomie vorteilhaft.
Die Einrichtung eines Screening-Systems für Kardiotoxizität (Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen) bei Patienten unter Langzeit-CQ/HCQ ist eine Herausforderung 8). Der Aufbau eines Systems zur kardialen Bewertung parallel zur ophthalmologischen Überwachung ist eine zukünftige Aufgabe.
Der Austausch von Untersuchungsbefunden zwischen dem verschreibenden Arzt (Rheumatologe, Dermatologe, Internist usw.) und dem Augenarzt sowie die gemeinsame Entscheidungsfindung über Dosisanpassung oder Absetzen sind für die Prognoseverbesserung wichtig. Bei Hochrisikopatienten ist ein umfassendes Management einschließlich Nierenfunktion und Begleitmedikation erforderlich 8, 11).
