A retinopatia devido ao uso prolongado de cloroquina (CQ) que danifica a mácula de ambos os olhos foi relatada pela primeira vez em 1959. No Japão, um relato de caso foi feito em 1962, e depois disso muitos casos se tornaram um problema social até 1975, tornando-se um dos três grandes danos medicamentosos e levando à restrição do uso de CQ.
A hidroxicloroquina (HCQ, nome comercial Plaquenil®) é uma alternativa mais segura introduzida com base nessas lições. Sua toxicidade é cerca de metade da CQ4), e é amplamente utilizada em doenças autoimunes como artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES) e síndrome de Sjögren. No Japão, após ensaios clínicos nacionais liderados pela Sociedade de Reumatologia e pela Sociedade de Dermatologia, obteve aprovação regulatória em setembro de 2015 para LES e lúpus cutâneo, e nos últimos anos, o número de pacientes que necessitam deste medicamento tem aumentado constantemente.
Assim como a CQ, a HCQ apresenta risco de toxicidade retiniana com uso prolongado. O mecanismo de ação da HCQ é acumular-se nos lisossomos e elevar o pH, inibindo a ativação dos receptores Toll-like (TLR) para exercer efeito imunomodulador8). Também possui efeitos anti-inflamatórios, imunomoduladores e anticoagulantes4, 8).
Com uso prolongado por mais de 5 anos, a incidência atinge cerca de 0,5%. Relatos indicam aumento para cerca de 2% em 10 anos e cerca de 20% em mais de 20 anos8, 12). A toxicidade retiniana é geralmente irreversível, e a detecção precoce e a descontinuação do medicamento são as melhores medidas.
Frequentemente assintomático nos estágios iniciais, mas nos exames observa-se diminuição da sensibilidade do campo visual central. Quando os sintomas aparecem, já houve dano retiniano significativo na maioria dos casos.
Os principais sintomas subjetivos são os seguintes:
Como frequentemente é assintomático no início, não se pode avaliar apenas pelos sintomas subjetivos. Se sentir alteração na visão de cores (especialmente vermelho), dificuldade para enxergar o centro, dificuldade para ler, ofuscamento ou distorção, é importante consultar um oftalmologista imediatamente. Exames de triagem regulares (consulte a seção Diagnóstico e Métodos de Exame) são essenciais para a detecção precoce da toxicidade.
Achados característicos aparecem de acordo com o estágio da doença.
Achados iniciais: Perda do reflexo foveal, alterações granulares finas na mácula, manchas de despigmentação. Quase nenhum sintoma subjetivo.
Achados avançados: Maculopatia em olho de boi (atrofia em anel) é um achado característico. É uma atrofia circular do epitélio pigmentar da retina ao redor da fóvea, que se assemelha a um olho de boi, daí o nome. Com a progressão, pode haver estreitamento arteriolar e atrofia do nervo óptico.
Achados de SD-OCT: O afinamento que começa na camada externa (zona elipsoide) na região parafoveal é detectado como uma alteração precoce.
Diferenças raciais no padrão de distribuição: Existem o padrão parafoveal típico (comum em brancos) e o padrão perifoveal (comum em asiáticos e negros). Cerca de 55% dos asiáticos, 21% dos negros e 5% dos hispânicos apresentam o padrão perifoveal, diferindo significativamente dos 1,8% em brancos10).
Complicação de edema macular cistóide (CME): Embora raro, a toxicidade por HCQ pode ser acompanhada de edema macular cistóide3, 10).
Hiperpigmentação cutânea: Além dos achados oculares, alguns pacientes também apresentam hiperpigmentação cutânea azul/cinza4).
Peng et al. (2024) relataram um paciente de 65 anos com AR que desenvolveu maculopatia em olho de boi e hiperpigmentação cutânea após uso prolongado de HCQ (400 mg/dia por 3 anos)4). As lesões cutâneas e oculares podem progredir em paralelo.
Alex et al. (2025) relataram uma série de casos de um paciente de 68 anos com LES que teve destruição da zona elipsoide (EZ) negligenciada após 7 anos de uso de HCQ (200 mg duas vezes ao dia)6). Apesar de ter realizado exames de rotina, alterações sutis foram perdidas, exigindo atenção suficiente na interpretação dos exames.
A toxicidade retiniana por CQ/HCQ envolve múltiplos fatores de risco.
A tabela a seguir mostra a duração do tratamento e a estimativa de risco8, 12).
| Duração do Tratamento | Risco de Toxicidade |
|---|---|
| Menos de 5 anos | Menos de 1% |
| 10 anos | Cerca de 2% |
| Mais de 20 anos | Cerca de 20% |
Dosagem
Limiar de HCQ: Dose diária >5 mg/kg/dia (peso ideal) aumenta o risco11). Anteriormente, >6,5 mg/kg/dia era considerado zona de perigo, mas foi endurecido no AAO 2016 para HCQ >5 mg/kg/dia (peso ideal).
Limiar de CQ: >3,0 mg/kg/dia aumenta o risco.
Dose cumulativa: HCQ >1.000 g, CQ >460 g são indicadores de alto risco.
Duração do tratamento
Em 5 anos: Risco baixo <1%.
Mais de 20 anos: O risco aumenta para cerca de 20%8, 12). Com tratamento prolongado acima de 5 anos, atinge cerca de 0,5%.
Insuficiência renal
eGFR<60: A diminuição da excreção renal eleva a concentração sérica de HCQ e aumenta o risco de toxicidade8).
Pacientes com doença renal necessitam de monitoramento especialmente cuidadoso.
Outros fatores de risco
Obesidade: Recomenda-se dosagem com base no peso ideal, não no peso real8).
Uso concomitante de tamoxifeno: Risco adicional de toxicidade retiniana.
Idade avançada e disfunção hepática: Afetam o metabolismo e a excreção, aumentando a probabilidade de níveis sanguíneos elevados.
Doenças retinianas e maculopatias pré-existentes: Dificultam a avaliação da toxicidade.
O risco de toxicidade é inferior a 1% nos primeiros 5 anos de tratamento, mas aumenta para cerca de 2% após 10 anos e cerca de 20% após 20 anos8, 12). É importante manter a dose ≤5 mg/kg/dia (peso ideal)11), realizar verificações regulares da função renal e evitar o uso concomitante de tamoxifeno.
Para o diagnóstico da toxicidade retiniana por CQ/HCQ, recomenda-se a triagem com múltiplas modalidades combinadas.
Exame basal (baseline): Realizado antes do início do HCQ ou dentro do primeiro ano de uso. Estabelecer os valores basais antes do tratamento é essencial para avaliações futuras.
Início da triagem regular: Uma vez por ano, a partir de 5 anos após o início. Em pacientes com fatores de risco (disfunção renal, dose alta, uso concomitante de tamoxifeno, etc.), iniciar mais cedo. Se não houver fatores de risco, a frequência anual é suficiente; se houver, intervalos mais curtos são desejáveis. É importante fortalecer a cooperação entre o médico prescritor (reumatologista/dermatologista) e o oftalmologista11).
SD-OCT
Destruição da zona elipsoide (EZ): Achado anormal mais precoce. Caracteriza-se por afinamento que se inicia na camada externa parafoveal.
Sinal do disco voador: Achado característico confirmado na OCT 6, 7). Verificar todo o cubo macular com varreduras vertical e radial 10).
Campo visual 10-2
Exame de campo visual central (Humphrey 10-2): Triagem mais importante. Detecta escotoma parafoveal (2 a 6 graus) 6, 10).
Atenção para asiáticos: Em asiáticos e negros com alta prevalência de fóvea periférica, campos 24-2/30-2 também podem ser necessários 6, 10).
FAF (Autofluorescência de Fundo)
Inicial: Aparece como área de hiperautofluorescência.
Progressão: Com a progressão da disfunção metabólica do EPR, muda para hipoautofluorescência. A precisão diagnóstica é aumentada pela combinação com OCT.
mfERG e FA
Eletrorretinografia multifocal (mfERG): Captura alterações funcionais eletrofisiologicamente como redução da amplitude parafoveal.
Eletrorretinografia de campo total: Avalia a função de bastonetes e cones globalmente. Espera-se combinação com análise de IA 6).
Angiografia fluoresceínica (FA): Útil em casos avançados.
Sensibilidade e especificidade do campo visual 10-2 por cor do alvo são as seguintes 2).
| Indicador | Alvo vermelho | Alvo branco |
|---|---|---|
| Sensibilidade | 91% | 78% |
| Especificidade | 57% | 84% |
Centner et al. (2024) relataram um caso em que a toxicidade da HCQ foi detectada apenas por alterações no campo visual, sem anormalidades evidentes na OCT ou no exame de campo visual 2). Usar apenas o campo visual padrão com alvo branco pode levar a casos perdidos, e há benefício em combinar o alvo vermelho.
Diagnóstico diferencial é mostrado abaixo. Para diferenciar doenças que causam atrofia circular macular em ambos os olhos, a observação oftalmológica regular antes da administração é extremamente importante, e a colaboração entre o médico prescritor e o oftalmologista é recomendada.
| Diagnóstico diferencial | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Distrofia de cones | Hereditária, progressão lenta |
| Doença de Stargardt (distrofia macular) | Início jovem, coroide silenciosa |
| Degeneração macular relacionada à idade do tipo atrófico | Drusas, relacionado à idade |
| Retinopatia autoimune | Rapidamente progressiva / Anticorpos anti-retina |
| Corioretinopatia serosa central | Unilateral / Histórico de SRF |
| Retinopatia cristalina (mutação no gene CYP4V2) | Depósitos cristalinos na borda da córnea / Teste genético |
| Retinopatia por tamoxifeno | Histórico de uso de tamoxifeno / Depósitos cristalinos na mácula |
Ahn et al. (2025) relataram um caso em que o histórico de corioretinopatia serosa central (CSCR) apresentou achados muito semelhantes à toxicidade por HCQ 7). Em pacientes com LES em uso de HCQ, o histórico de CSCR complica o diagnóstico diferencial.
Pandit et al. (2022) relataram detecção tardia de toxicidade por HCQ predominantemente perifoveal em um paciente de ascendência dominicana 10). Eles concluíram que apenas o campo visual 10-2 padrão e a OCT perifoveal podem perder a toxicidade perifoveal, necessitando de varredura vertical completa e exame de campo visual mais amplo.
Realize o exame basal antes ou dentro do primeiro ano após o início do HCQ. Em seguida, continue a triagem anual a partir do quinto ano 11). Em pacientes com fatores de risco como insuficiência renal, uso concomitante de tamoxifeno ou altas doses, inicie mais cedo. A combinação de SD-OCT e campo visual 10-2 (considerar 24-2/30-2 em asiáticos) é recomendada.
Suspenda CQ/HCQ assim que o primeiro sinal de toxicidade for detectado. No entanto, como o medicamento é altamente lipofílico e se acumula nos tecidos, sua eliminação do corpo é lenta. A toxicidade pode continuar a piorar mesmo após a suspensão. A detecção precoce e a suspensão precoce são fundamentais para preservar a visão.
Hipolito-Fernandes et al. (2021) relataram um paciente de 43 anos que recebeu HCQ por 20 anos (400 mg/dia) para LES 9). A toxicidade progrediu mesmo após a descontinuação, e complicou-se com retinopatia serosa central não exsudativa. Em casos de uso prolongado, é necessário atenção ao curso após a descontinuação.
Para prevenção da toxicidade, o manejo planejado antes do início do tratamento é importante.
Para o tratamento do edema macular cistoide associado à toxicidade por HCQ, tradicionalmente foram tentados colírios de esteroides, AINEs e inibidores da anidrase carbônica (IAC). No entanto, houve casos que não responderam.
Mathai et al. (2024) usaram implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) em 3 casos de edema macular cistoide por toxicidade por HCQ e confirmaram eficácia em todos os casos 3). Casos que não responderam à triancinolona ou bevacizumabe também responderam, tornando-se uma nova opção promissora.
Em pacientes com LES em uso de HCQ, pode ocorrer ou associar-se retinopatia autoimune (AIR). Se houver suspeita de AIR associada, a triancinolona sub-Tenon (30–40 mg) é uma opção 1).
Ma et al. (2023) relataram que o HCQ causa morte celular nas células do EPR em pacientes com LES, levando à produção de autoanticorpos retinianos e ao desenvolvimento de AIR 1). É necessário atenção à condição patológica combinada em que AIR e toxicidade por HCQ coexistem.
A ceratopatia por HCQ (opacidade corneana em espiral) é completamente reversível e desaparece com a descontinuação do medicamento.
Em geral, a toxicidade retiniana por CQ/HCQ é irreversível. Mesmo com a descontinuação do medicamento, os fotorreceptores e o EPR já danificados não se recuperam. Além disso, devido à eliminação lenta do corpo após a descontinuação, a toxicidade pode progredir por algum tempo 9). A detecção precoce e a descontinuação precoce são a melhor estratégia para preservar a visão. Note-se que a ceratopatia (opacidade corneana em espiral) é completamente reversível e desaparece após a descontinuação.
Os detalhes do mecanismo ainda não são totalmente compreendidos, mas as seguintes vias são hipotetizadas. O fármaco liga-se à melanina e é captado pelas células contendo melanina (melanócitos) no EPR e na coroide, causando destruição lisossomal e comprometimento das funções enzimáticas e metabólicas. Como resultado, ocorre dano secundário aos fotorreceptores (principalmente células cone).
O processo de acúmulo e toxicidade é o seguinte:
Farmacocinética8):
A farmacocinética acima explica por que a toxicidade continua mesmo após a descontinuação do medicamento (liberação lenta dos tecidos).
Mecanismo de cardiotoxicidade: A alcalinização dos lisossomos nas células do músculo cardíaco causa disfunção lisossomal, podendo levar a doenças cardíacas estruturais (cardiomiopatia e distúrbios de condução)8). A HCQ é estruturalmente semelhante aos antiarrítmicos classe Ia, apresentando também risco de prolongamento do intervalo QT.
A medição da concentração sanguínea de HCQ mostrou potencial para ajudar na otimização individual da dose e na prevenção da toxicidade. A faixa terapêutica é de 750 a 1.200 ng/mL, e níveis >1.200 ng/mL aumentam o risco de toxicidade como faixa de sobretratamento 8). Em pacientes com função renal reduzida, as concentrações sanguíneas tendem a aumentar com a mesma dose oral, e a introdução do monitoramento da concentração sanguínea pode levar à padronização no futuro.
Alex et al. (2025) relataram que modalidades avançadas como OCTA (angiografia por tomografia de coerência óptica), óptica adaptativa (AO) e imagem hiperespectral podem ser úteis na detecção de alterações precoces difíceis de detectar com OCT convencional e teste de campo visual 6). A análise da forma de onda do mfERG combinada com IA (inteligência artificial) também é esperada para melhorar a precisão da detecção precoce.
Foi sugerido que fatores genéticos podem estar envolvidos na suscetibilidade à toxicidade por HCQ. Polimorfismos genéticos em genes como RP1L1, RPGR, RPE65 e CCDC66 podem influenciar a suscetibilidade 6). Futuramente, a medicina personalizada baseada no perfil genético pode se tornar realidade.
Meredith et al. (2024) relataram que um programa sistemático de monitoramento de retinopatia por HCQ detectou 16 casos de toxicidade definitiva em 2 anos (prevalência de 1,06%), e a economia de custos com a detecção precoce superou os custos de implementação do programa 5). O monitoramento sistemático é benéfico tanto para melhorar os resultados dos pacientes quanto para a economia da saúde.
O desenvolvimento de um sistema de triagem para cardiotoxicidade (cardiomiopatia, distúrbios de condução) em pacientes em uso prolongado de CQ/HCQ é um desafio 8). Estabelecer um sistema para realizar avaliação cardíaca em paralelo com o monitoramento oftalmológico é uma tarefa futura.
O médico prescritor (reumatologista, dermatologista, clínico geral, etc.) e o oftalmologista devem compartilhar os achados dos exames e decidir em conjunto sobre ajustes de dose ou suspensão do tratamento. Em pacientes de alto risco, é necessário um manejo abrangente que inclua função renal e medicamentos concomitantes 8, 11).
