剂量
HCQ阈值：每日剂量 >5 mg/kg/天（理想体重）增加风险11)。以往认为 >6.5 mg/kg/天为危险范围，但AAO 2016年将其严格为HCQ >5 mg/kg/天（理想体重）。
CQ阈值：>3.0 mg/kg/天增加风险。
累积剂量：HCQ >1,000 g、CQ >460 g为高风险指标。
氯喹/羟氯喹视网膜病变（羟氯喹毒性）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是氯喹/羟氯喹视网膜病变？
Section titled “1. 什么是氯喹/羟氯喹视网膜病变？”长期使用氯喹（CQ）导致双眼黄斑受损的视网膜病变于1959年首次报道。在日本，1962年出现病例报告，到1975年大量病例成为社会问题，成为三大药害之一，导致CQ的使用受到限制。
羟氯喹（HCQ，商品名Plaquenil®）是基于这些教训引入的相对安全的替代药物。其毒性约为CQ的一半 4)，广泛用于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征等自身免疫性疾病。在日本，经过风湿病学会和皮肤科学会主导的国内临床试验，于2015年9月获批用于SLE和皮肤型红斑狼疮，近年来需要该药的患者稳步增加。
与CQ一样，HCQ长期使用也存在视网膜毒性风险。其作用机制是在溶酶体中蓄积，升高pH值，抑制Toll样受体（TLR）激活，从而发挥免疫调节作用 8)。同时具有抗炎、免疫调节和抗凝血作用 4, 8)。
长期使用超过5年时发病率约为0.5%。有报告显示10年时约2%，20年以上时约20% 8, 12)。视网膜毒性通常不可逆，因此早期发现和停药是最佳对策。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”初期常无症状，但检查可发现中心视野敏感度下降。当症状出现时，往往已经发生了相当程度的视网膜损害。
主要自觉症状如下：
- 色觉异常（红色）：最早出现的症状之一。特征为难以识别红色。
- 中心视力缺损/阅读困难：由于中心区域敏感度下降所致。
- 视物模糊/视物变形：伴随黄斑部损害。
- 眩光/闪光感：反映光感受器损害。
- 夜盲：在进展期因视杆细胞功能障碍而出现。
- 光晕/畏光：合并角膜病变时可见。
Q
我正在服用HCQ，应该注意哪些症状？
根据病期呈现特征性所见。
初期所见：中心凹反射消失、黄斑部细微颗粒状改变、脱色素斑。几乎无自觉症状。
进展期所见：牛眼样黄斑病变（轮状萎缩）是特征性所见。以中心凹为中心的轮状RPE萎缩，外观类似牛眼，故得名。进一步进展可伴有动脉变细和视神经萎缩。
SD-OCT表现：早期变化可观察到从中心凹旁外层（椭圆体带）开始的变薄。
分布模式的种族差异：存在典型的中心凹旁型（白人多见）和中心凹周围型（亚洲人和黑人多见）。亚洲人中55%、黑人中21%、西班牙裔中5%表现为中心凹周围型，与白人的1.8%有显著差异10)。
黄斑水肿（CME）合并：虽然罕见，但HCQ毒性可能合并囊样黄斑水肿3, 10)。
皮肤色素沉着：除眼部表现外，部分患者还出现蓝/灰色皮肤色素沉着4)。
Peng等人（2024）报告了一名65岁RA患者，在长期服用HCQ（400 mg/日，3年）后出现牛眼样黄斑病变和皮肤色素沉着4)。皮肤和眼部病变可能平行进展。
Alex等人（2025）报告了一个病例系列，一名68岁SLE患者在服用HCQ 7年（200 mg每日两次）后，椭圆体带（EZ）破坏被忽略6)。尽管接受了定期筛查，细微变化仍被遗漏，因此检查结果的解读需要充分注意。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”CQ/HCQ视网膜毒性的发生涉及多种风险因素。
下表显示了用药持续时间与风险的大致关系8, 12)。
| 用药持续时间 | 毒性风险 |
|---|---|
| 5年以内 | 低于1% |
| 10年 | 约2% |
| 20年以上 | 约20% |
用药时长
5年内：风险低于1%，较低。
20年以上：风险上升至约20%8, 12)。超过5年的长期用药约达0.5%。
肾功能障碍
eGFR<60：肾脏排泄减少导致HCQ血药浓度升高，毒性风险增加8)。
肾病患者需要特别谨慎监测。
其他风险因素
肥胖：建议基于理想体重而非实际体重给药8)。
他莫昔芬联合使用：增加视网膜毒性风险。
高龄和肝功能不全：影响代谢和排泄，容易导致血药浓度升高。
已有的视网膜疾病或黄斑病变：使毒性评估变得困难。
Q
用药多久后毒性风险会升高？
A
治疗5年内风险低于1%，但10年时约为2%，20年以上则升至约20%8, 12)。将剂量控制在5 mg/kg/日以下（按理想体重计算）11)、定期检查肾功能、避免与他莫昔芬合用，也是重要的风险管理措施。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CQ/HCQ视网膜毒性的诊断推荐采用多种检查手段联合筛查。
基线检查：在开始HCQ治疗前或开始后1年内进行。掌握治疗前的基线值对后续评估至关重要。
定期筛查开始时间：从开始用药5年后起，每年一次。对于有危险因素（肾功能不全、高剂量、他莫昔芬合用等）的患者，应更早开始筛查。无危险因素者每年一次，有危险因素者建议缩短间隔。处方医生（风湿科、皮肤科）与眼科医生的密切合作非常重要11)。
SD-OCT
椭圆体带（EZ）破坏：最早的异常表现。特征是从中心凹旁外层开始变薄。
飞碟征：OCT上可见的特征性表现6, 7)。通过垂直和放射状扫描确认整个黄斑立方体10)。
10-2 视野
中心视野检查（Humphrey 10-2）：最重要的筛查。检测旁中心暗点（2~6度）6, 10)。
亚洲人群注意事项：对于亚洲人和黑人，由于常为中心凹周围型，也需要进行24-2/30-2视野检查6, 10)。
FAF（眼底自发荧光）
早期：表现为高自发荧光区域。
进展期：随着RPE代谢功能障碍加重，转变为低自发荧光。与OCT结合可提高诊断准确性。
mfERG / FA
10-2视野不同目标颜色的敏感度和特异度如下2)。
| 指标 | 红色目标 | 白色目标 |
|---|---|---|
| 敏感性 | 91% | 78% |
| 特异性 | 57% | 84% |
Centner等人（2024）报告了即使OCT和视野检查无明显异常，仅通过视野变化即可检测出HCQ毒性的病例2)。仅使用标准白色靶心视野检查可能会漏诊，因此结合红色靶心视野检查具有重要意义。
鉴别诊断如下所示。与双眼黄斑部圆形萎缩的疾病进行鉴别时，用药前的定期眼科观察极为重要，建议处方医生与眼科医生协作。
| 鉴别诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 锥体营养不良 | 遗传性、缓慢进展 |
| Stargardt病（黄斑营养不良） | 青年发病、脉络膜暗区 |
| 萎缩型年龄相关性黄斑变性 | 玻璃膜疣、老化 |
| 自身免疫性视网膜病变 | 快速进展、抗视网膜抗体 |
| 中心性浆液性脉络膜视网膜病变 | 单侧、SRF病史 |
| 结晶样视网膜病变（CYP4V2基因异常） | 角膜缘结晶沉积、基因检测 |
| 他莫昔芬视网膜病变 | 他莫昔芬使用史、黄斑部结晶沉积 |
Ahn等人（2025）报告了一例既往中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）呈现类似HCQ毒性表现的病例7)。在服用HCQ的SLE患者中，CSCR病史使鉴别诊断复杂化。
Pandit等人（2022）报告了一例多米尼加裔患者以周边中心凹为主的HCQ毒性延迟发现的病例10)。标准的10-2视野和旁中心凹OCT可能漏诊周边中心凹毒性，他们得出结论认为需要进行垂直方向的全扫描和更广的视野检查。
Q
眼科筛查应从何时开始？
A
在开始HCQ治疗前或治疗后1年内进行基线检查。之后，从第5年开始每年进行一次筛查11)。对于有肾功能障碍、他莫昔芬联合用药、高剂量等风险因素的患者，应更早开始。建议联合使用SD-OCT和10-2视野（亚洲患者可考虑24-2/30-2）。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”基本原则：停药
Section titled “基本原则：停药”一旦确认毒性最初征象，应立即停用CQ/HCQ。但由于药物脂溶性高，组织蓄积多，体内清除缓慢。停药后毒性仍可能进展恶化。早期发现和早期停药是保护视力的关键。
Hipolito-Fernandes等人（2021）报告了一名43岁的SLE患者，接受HCQ 400 mg/日治疗20年9)。停药后毒性仍进展，并合并了非中心性浆液性脉络膜视网膜病变。长期使用病例在停药后也需注意病程。
预防性管理（定期监测）
Section titled “预防性管理（定期监测）”为预防毒性，从开始给药前进行计划性管理非常重要。
- 给药前基线检查：必须进行中心视野检查、SD-OCT和眼底检查。
- 定期监测：每年一次（如有风险因素则缩短间隔）11)。
- 剂量适当管理：HCQ ≤5 mg/kg/日（理想体重）为目标11)。
- HCQ血药浓度治疗范围：750–1,200 ng/mL8)。超过1,200 ng/mL为过度治疗范围。
- 处方医生与眼科医生的协作：定期信息共享和评估非常重要。
黄斑水肿（CME）的管理
Section titled “黄斑水肿（CME）的管理”对于HCQ毒性合并的囊样黄斑水肿，既往尝试过局部类固醇、NSAIDs和碳酸酐酶抑制剂（CAI）治疗。但部分病例无效。
Mathai等人（2024）将地塞米松玻璃体内植入物（Ozurdex®）用于3例HCQ毒性引起的囊样黄斑水肿，所有病例均确认有效3)。对曲安奈德或贝伐珠单抗无效的病例也有效，作为新选择备受关注。
合并自身免疫性视网膜病变（AIR）的病例
Section titled “合并自身免疫性视网膜病变（AIR）的病例”SLE患者接受HCQ治疗期间可能发生或合并AIR。怀疑合并AIR时，Tenon囊下曲安奈德（30–40 mg）是一种选择1)。
Ma等人（2023）报告，在SLE患者中，HCQ引起RPE细胞死亡，导致抗视网膜自身抗体产生，可能合并AIR1)。需注意AIR与HCQ毒性共存的复杂病理状态。
HCQ引起的角膜病变（涡状角膜混浊）是完全可逆的，停药后会消退。
Q
HCQ视网膜病变能治好吗？
A
一般来说，CQ/HCQ视网膜毒性是不可逆的。即使停药，已经受损的光感受器和RPE也无法恢复。此外，由于停药后体内排泄缓慢，毒性可能在一段时间内继续进展9)。早期发现和早期停药是保护视力的最佳策略。角膜病变（涡状角膜混浊）是完全可逆的，停药后会消退。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”发病机制的细节尚不清楚，但推测有以下途径。药物与黑色素结合，被RPE（视网膜色素上皮）和脉络膜中含黑色素的细胞（黑色素细胞）摄取，导致溶酶体破坏以及酶和代谢功能受损。结果引起光感受器（主要是视锥细胞）的继发性损伤。
蓄积和毒性的过程如下：
- 溶酶体功能障碍：CQ/HCQ在RPE溶酶体中蓄积，导致内部pH升高，酶活性降低，代谢功能受损。
- 吞噬作用降低：RPE对光感受器外节的日常吞噬作用减弱，导致外节蓄积。
- 光感受器变性：外节蓄积引起RPE变性，最终导致光感受器丧失。
- 牛眼样模式的成因：中心凹锥细胞相对受到保护，而周围的杆细胞和锥细胞先受损，形成环状萎缩（牛眼样改变）。
药代动力学8)：
- 口服后2-6小时达到血药浓度峰值
- 半衰期极长，为22天至3个月以上
- 生物利用度67-74%
- 分布容积：血液5.5 L，血浆44,000 L（广泛分布于组织）
- 高脂溶性导致在肝脏、肾脏和富含黑色素的组织中蓄积
- 肝脏代谢：CYP3A4 / CYP2C8 / CYP2D6
- 肾脏排泄：50%（约20%为原形药物）
上述药代动力学解释了停药后毒性仍可能进展的原因（从组织中缓慢释放）。
心脏毒性的机制：心肌细胞溶酶体碱化导致溶酶体功能障碍，可能引起结构性心脏病（心肌病、传导障碍）8)。HCQ在结构上与Ia类抗心律失常药物相似，也存在QT间期延长的风险。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”HCQ血药浓度监测
Section titled “HCQ血药浓度监测”HCQ血药浓度的测量已被证明有助于个体化剂量优化和毒性预防。治疗范围被认为是750–1,200 ng/mL，超过1,200 ng/mL被视为超治疗范围，毒性风险增加8)。肾功能减退的患者即使口服相同剂量，血药浓度也容易升高，引入血药浓度监测可能有助于未来的标准化。
影像技术的进步
Section titled “影像技术的进步”Alex等人（2025）报告称，OCTA（光学相干断层扫描血管成像）、自适应光学（AO）和高光谱成像等先进模态可能有助于发现传统OCT和视野检查难以检测的早期变化6)。结合AI（人工智能）的mfERG波形分析也有望提高早期检测的准确性。
遗传风险因素的阐明
Section titled “遗传风险因素的阐明”有研究表明遗传因素可能参与HCQ毒性的易感性。RP1L1、RPGR、RPE65、CCDC66等基因的多态性可能影响易感性6)。未来可能实现基于基因图谱的个体化医疗。
系统性监测计划的成本效益
Section titled “系统性监测计划的成本效益”Meredith等人（2024）报告称，系统性HCQ视网膜病变监测计划在两年内检测出16例确诊毒性（患病率1.06%），计划实施成本被早期发现带来的成本节约所抵消5)。系统性监测在改善患者预后和医疗经济两方面均有益处。
心脏毒性筛查
Section titled “心脏毒性筛查”长期使用CQ/HCQ患者的心脏毒性（心肌病、传导障碍）筛查体系的建立是一个挑战8)。与眼科监测并行建立心脏评估体系是未来的课题。
8. 预后与病程
Section titled “8. 预后与病程”- 早期发现与早期停药：如果在发展为牛眼黄斑病变之前发现，可以避免严重的视功能下降。
- 进展病例：已发展为牛眼黄斑病变或外层萎缩的病例，容易残留不可逆的视力下降和中心视功能障碍。
- 停药后的进展：停药后数周至数月内，由于组织内蓄积的影响，病情可能仍会进展9)。
- 定期筛查的意义：持续进行有计划的眼科筛查对于改善视功能预后最为重要11)。
协作的重要性
Section titled “协作的重要性”处方医生（风湿科、皮肤科、内科等）与眼科医生共享检查结果，共同决定剂量调整或停药，这种协作体系对改善预后至关重要。对于高风险患者，需要包括肾功能和合并用药在内的综合管理8, 11)。
9. 参考文献
Section titled “9. 参考文献”- Ma JP, Sarici K, Iannaccone A, Hadziahmetovic M. Autoimmune-Related Retinopathy Presenting As Plaquenil Toxicity in Patients With SLE. J VitreoRetinal Dis. 2023;7(6):521-527.
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