La rétinopathie due à l’administration à long terme de chloroquine (CQ) touchant la macula des deux yeux a été rapportée pour la première fois en 1959. Au Japon, un cas a été signalé en 1962, et de nombreux cas sont devenus un problème social jusqu’en 1975, ce qui a conduit à des restrictions d’utilisation de la CQ, l’un des trois grands scandales médicamenteux.
L’hydroxychloroquine (HCQ, nom commercial Plaquenil®) est une alternative plus sûre introduite sur la base de ces leçons. Sa toxicité est environ la moitié de celle de la CQ4). Elle est largement utilisée dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de Sjögren. Au Japon, après des essais cliniques menés par les sociétés de rhumatologie et de dermatologie, elle a obtenu une approbation réglementaire pour le LED et le lupus cutané en septembre 2015, et le nombre de patients nécessitant ce médicament augmente régulièrement.
Comme la CQ, l’HCQ présente un risque de toxicité rétinienne en cas d’administration à long terme. Le mécanisme d’action de l’HCQ implique l’accumulation dans les lysosomes, l’augmentation du pH et l’inhibition de l’activation des récepteurs de type Toll (TLR), exerçant ainsi un effet immunomodulateur8). Elle possède également des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et anticoagulantes4, 8).
L’incidence atteint environ 0,5 % après plus de 5 ans de traitement. Des rapports indiquent qu’elle augmente à environ 2 % à 10 ans et à environ 20 % après plus de 20 ans8, 12). La toxicité rétinienne est généralement irréversible, et la détection précoce ainsi que l’arrêt du médicament constituent la meilleure stratégie.
Au début, il est souvent asymptomatique, mais on observe une diminution de la sensibilité de la vision centrale lors des examens. Lorsque les symptômes apparaissent, des lésions rétiniennes importantes sont souvent déjà présentes.
Les principaux symptômes subjectifs sont les suivants :
Comme le début est souvent asymptomatique, on ne peut pas se fier uniquement aux symptômes subjectifs. En cas de changement de la vision des couleurs (surtout le rouge), de difficulté à voir au centre, de difficulté à lire, d’éblouissement ou de déformation, il est important de consulter rapidement un ophtalmologiste. Un dépistage régulier (voir Diagnostic et méthodes d’examen) est essentiel pour une détection précoce de la toxicité.
Les signes caractéristiques varient selon le stade de la maladie.
Signes précoces : disparition du réflexe fovéolaire, fines granulations maculaires, taches de dépigmentation. Presque aucun symptôme subjectif.
Signes avancés : la maculopathie en œil de bœuf (atrophie annulaire) est caractéristique. Il s’agit d’une atrophie annulaire de l’EPR centrée sur la fovéa, ainsi nommée car elle ressemble à un œil de bœuf. À un stade plus avancé, on observe un rétrécissement artériolaire et une atrophie du nerf optique.
Résultats SD-OCT : Un amincissement débutant dans la couche externe (bande ellipsoïde) de la région parafovéolaire est observé comme changement précoce.
Différences raciales dans les schémas de distribution : Il existe un type parafovéolaire typique (fréquent chez les Blancs) et un type péricentrique (fréquent chez les Asiatiques et les Noirs). Chez les Asiatiques, 55 % ; chez les Noirs, 21 % ; chez les Hispaniques, 5 % présentent un type péricentrique, ce qui diffère considérablement des 1,8 % chez les Blancs10).
Association avec un œdème maculaire cystoïde (OMC) : Bien que rare, un œdème maculaire cystoïde peut compliquer la toxicité à l’HCQ3, 10).
Hyperpigmentation cutanée : En plus des signes oculaires, certains patients présentent une hyperpigmentation cutanée bleue ou grise4).
Peng et al. (2024) ont rapporté le cas d’une patiente de 65 ans atteinte de PR ayant développé une maculopathie en œil de bœuf et une hyperpigmentation cutanée après un traitement prolongé par HCQ (400 mg/jour pendant 3 ans)4). Les lésions cutanées et oculaires peuvent progresser en parallèle.
Alex et al. (2025) ont rapporté une série de cas d’une patiente de 68 ans atteinte de LED chez qui une rupture de la bande ellipsoïde (EZ) avait été négligée après 7 ans de traitement par HCQ (200 mg deux fois par jour)6). Malgré un dépistage régulier, des changements subtils ont été manqués, soulignant la nécessité d’une attention particulière dans l’interprétation des examens.
Plusieurs facteurs de risque sont impliqués dans le développement de la rétinotoxicité à la CQ/HCQ.
Le tableau ci-dessous présente la durée d’administration et le risque estimé8, 12).
| Durée d’administration | Risque de toxicité |
|---|---|
| Moins de 5 ans | Moins de 1 % |
| 10 ans | Environ 2 % |
| Plus de 20 ans | Environ 20 % |
Dosage
Seuil de l’HCQ : une dose quotidienne > 5 mg/kg/jour (poids idéal) augmente le risque11). Auparavant, > 6,5 mg/kg/jour était considéré comme dangereux, mais l’AAO 2016 a resserré ce seuil à > 5 mg/kg/jour (poids idéal) pour l’HCQ.
Seuil de la CQ : > 3,0 mg/kg/jour augmente le risque.
Dose cumulée : HCQ > 1 000 g, CQ > 460 g sont des indicateurs de haut risque.
Durée du traitement
Moins de 5 ans : risque inférieur à 1 %.
Plus de 20 ans : le risque augmente jusqu’à environ 20 %8, 12). Au-delà de 5 ans de traitement prolongé, il atteint environ 0,5 %.
Insuffisance rénale
eGFR < 60 : la diminution de l’excrétion rénale augmente la concentration sanguine d’HCQ, accroissant le risque de toxicité8).
Une surveillance particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de maladie rénale.
Autres facteurs de risque
Obésité : il est recommandé de doser en fonction du poids idéal plutôt que du poids réel8).
Association avec le tamoxifène : risque de toxicité rétinienne additive.
Âge avancé et insuffisance hépatique : affectent le métabolisme et l’excrétion, augmentant le risque de concentration sanguine élevée.
Maladies rétiniennes existantes et maculopathie : rendent l’évaluation de la toxicité difficile.
Le risque est inférieur à 1 % dans les 5 premières années de traitement, mais il augmente à environ 2 % après 10 ans et à environ 20 % après 20 ans8, 12). Maintenir la dose à ≤5 mg/kg/jour (poids idéal)11), vérifier régulièrement la fonction rénale et éviter la co-administration avec le tamoxifène sont des mesures importantes de gestion des risques.
Pour le diagnostic de la toxicité rétinienne de la CQ/HCQ, un dépistage combinant plusieurs modalités est recommandé.
Examen de base : à réaliser avant le début du traitement par HCQ ou dans l’année suivant le début. Il est essentiel de connaître les valeurs de référence (baseline) avant le traitement pour les évaluations ultérieures.
Début du dépistage régulier : à partir de 5 ans après le début, une fois par an. Pour les patients présentant des facteurs de risque (insuffisance rénale, dose élevée, co-administration de tamoxifène, etc.), commencer plus tôt. En l’absence de facteurs de risque, une fois par an est suffisant ; en présence de facteurs de risque, des intervalles plus courts sont souhaitables. Une collaboration renforcée entre le médecin prescripteur (rhumatologue, dermatologue) et l’ophtalmologiste est importante11).
SD-OCT
Destruction de la zone ellipsoïde (EZ) : anomalie la plus précoce. Caractérisée par un amincissement débutant dans la couche externe parafovéolaire.
Signe de la soucoupe volante : signe caractéristique visible à l’OCT 6, 7). Vérifier tout le cube maculaire par des coupes verticales et radiales 10).
Champ visuel 10-2
Examen du champ visuel central (Humphrey 10-2) : dépistage le plus important. Détecte les scotomes paracentraux (2 à 6 degrés) 6, 10).
Attention aux Asiatiques : chez les Asiatiques et les Noirs, où la forme péricentrale est fréquente, un champ visuel 24-2/30-2 est également nécessaire 6, 10).
FAF (autofluorescence du fond d'œil)
Stade précoce : apparaît comme une zone d’hyperautofluorescence.
Progression : lorsque le dysfonctionnement métabolique de l’EPR progresse, elle se transforme en hypoautofluorescence. La combinaison avec l’OCT améliore la précision du diagnostic.
mfERG et angiographie à la fluorescéine
Électrorétinographie multifocale (mfERG) : détecte les changements fonctionnels électrophysiologiques sous forme d’une diminution de l’amplitude parafovéolaire.
Électrorétinographie plein champ : évalue globalement la fonction des bâtonnets et des cônes. L’association avec l’analyse par IA est prometteuse 6).
Angiographie à la fluorescéine (FA) : son utilité est reconnue dans les cas avancés.
Sensibilité et spécificité du champ visuel 10-2 selon la couleur de la cible sont les suivantes 2).
| Indicateur | Cible rouge | Cible blanche |
|---|---|---|
| Sensibilité | 91 % | 78 % |
| Spécificité | 57 % | 84 % |
Centner et al. (2024) ont rapporté des cas où la toxicité de l’HCQ a été détectée uniquement par des modifications du champ visuel, sans anomalie évidente à l’OCT ou à l’examen du champ visuel standard 2). L’utilisation d’un champ visuel standard avec cible blanche seule peut entraîner des omissions, d’où l’intérêt de combiner une cible rouge.
Les diagnostics différentiels sont présentés ci-dessous. Pour différencier les maladies provoquant une atrophie maculaire circulaire bilatérale, un suivi ophtalmologique régulier avant l’administration est essentiel, et une collaboration entre le médecin prescripteur et l’ophtalmologiste est recommandée.
| Diagnostic différentiel | Points clés du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Dystrophie des cônes | Héréditaire, progression lente |
| Maladie de Stargardt (dystrophie maculaire) | Début juvénile, choroïde silencieuse |
| Dégénérescence maculaire liée à l’âge atrophique | Drusen, âge |
| Rétinopathie auto-immune | Progression rapide, anticorps anti-rétine |
| Choriorétinopathie séreuse centrale | Unilatérale, antécédent de SRF |
| Rétinopathie cristalline (anomalie du gène CYP4V2) | Dépôts cristallins au bord cornéen, test génétique |
| Rétinopathie au tamoxifène | Antécédent d’utilisation de tamoxifène, dépôts cristallins maculaires |
Ahn et al. (2025) ont rapporté un cas où un antécédent de choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) présentait des signes très similaires à la toxicité de l’HCQ7). Chez les patients atteints de LED et traités par HCQ, un antécédent de CRSC complique le diagnostic différentiel.
Pandit et al. (2022) ont rapporté une découverte tardive de toxicité de l’HCQ principalement périfovéolaire chez un patient d’origine dominicaine10). Le champ visuel standard 10-2 et l’OCT périfovéolaire seuls peuvent manquer une toxicité périfovéolaire ; ils ont conclu qu’un balayage vertical complet et un champ visuel plus large sont nécessaires.
Effectuer un examen de base avant ou dans l’année suivant le début de l’HCQ. Ensuite, poursuivre un dépistage annuel à partir de la 5e année11). Commencer plus tôt chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’insuffisance rénale, utilisation concomitante de tamoxifène ou dose élevée. La combinaison SD-OCT et champ visuel 10-2 (envisager également 24-2/30-2 chez les Asiatiques) est recommandée.
Arrêter la CQ/HCQ dès que les premiers signes de toxicité sont confirmés. Cependant, comme le médicament est très lipophile et s’accumule dans les tissus, son élimination de l’organisme est lente. La toxicité peut progresser même après l’arrêt. La détection précoce et l’arrêt précoce sont essentiels pour préserver la vision.
Hipolito-Fernandes et al. (2021) ont rapporté le cas d’une patiente de 43 ans traitée par HCQ pour un LED pendant 20 ans (400 mg/jour) 9). La toxicité a progressé même après l’arrêt, compliquée d’une choriorétinopathie séreuse centrale non centrale. Dans les cas d’utilisation à long terme, une attention particulière est nécessaire à l’évolution après l’arrêt.
Pour prévenir la toxicité, une gestion planifiée avant le début du traitement est importante.
Pour le traitement de l’œdème maculaire cystoïde associé à la toxicité de l’HCQ, on a traditionnellement essayé les collyres stéroïdiens, les AINS et les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC). Cependant, certains cas n’ont pas répondu.
Mathai et al. (2024) ont utilisé un implant intravitréen de dexaméthasone (Ozurdex®) chez 3 patients présentant un œdème maculaire cystoïde dû à la toxicité de l’HCQ, et ont confirmé son efficacité dans tous les cas 3). Il a également été efficace dans des cas où la triamcinolone et le bévacizumab étaient inefficaces, et il est considéré comme une nouvelle option.
Chez les patients atteints de LED traités par HCQ, une AIR peut survenir ou se compliquer. En cas de suspicion d’AIR associée, la triamcinolone sous-ténonienne (30 à 40 mg) est une option 1).
Ma et al. (2023) ont rapporté que chez les patients atteints de LED, l’HCQ induit la mort des cellules de l’EPR, ce qui peut entraîner la production d’auto-anticorps rétiniens et l’ajout d’une AIR 1). Il faut être attentif à cette pathologie complexe où l’AIR et la toxicité de l’HCQ coexistent.
La kératopathie induite par l’HCQ (opacité cornéenne vortex) est complètement réversible et disparaît à l’arrêt du traitement.
En général, la toxicité rétinienne de la CQ/HCQ est irréversible. Même après l’arrêt du médicament, les photorécepteurs et l’EPR déjà endommagés ne récupèrent pas. De plus, comme l’élimination du corps est lente après l’arrêt, la toxicité peut encore progresser pendant un certain temps 9). La détection précoce et l’arrêt précoce sont la meilleure stratégie pour préserver la vision. La kératopathie (opacité cornéenne vortex) est complètement réversible et disparaît après l’arrêt.
Les détails du mécanisme d’apparition restent inconnus, mais les voies suivantes sont supposées. Le médicament se lie à la mélanine et est incorporé dans les cellules contenant de la mélanine (mélanocytes) de l’EPR (épithélium pigmentaire rétinien) et de la choroïde, provoquant la destruction des lysosomes et une altération des fonctions enzymatiques et métaboliques. En conséquence, une lésion secondaire des photorécepteurs (principalement les cônes) se produit.
Le processus d’accumulation et de toxicité est le suivant.
Pharmacocinétique8) :
La pharmacocinétique ci-dessus explique pourquoi la toxicité progresse même après l’arrêt du traitement (libération lente depuis les tissus).
Mécanisme de cardiotoxicité : L’alcalinisation des lysosomes des cardiomyocytes entraîne un dysfonctionnement lysosomal, pouvant provoquer une cardiopathie structurelle (cardiomyopathie, troubles de la conduction)8). L’HCQ est structurellement similaire aux antiarythmiques de classe Ia, avec un risque d’allongement de l’intervalle QT.
Il a été démontré que la mesure de la concentration sanguine d’HCQ peut aider à optimiser la dose individuelle et à prévenir la toxicité. La zone thérapeutique est de 750 à 1 200 ng/mL, et au-delà de 1 200 ng/mL, le risque de toxicité augmente en raison d’un surdosage 8). Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, la concentration sanguine a tendance à augmenter même avec la même dose orale, et l’introduction de la surveillance de la concentration sanguine pourrait conduire à une standardisation future.
Alex et al. (2025) ont rapporté que des modalités avancées telles que l’OCTA (angiographie par tomographie en cohérence optique), l’optique adaptative (AO) et l’imagerie hyperspectrale pourraient être utiles pour détecter des changements précoces difficiles à identifier avec l’OCT conventionnel et les tests du champ visuel 6). L’analyse des formes d’onde mfERG combinée à l’IA (intelligence artificielle) devrait également améliorer la précision de la détection précoce.
Il a été suggéré que des facteurs génétiques pourraient être impliqués dans la sensibilité à la toxicité de l’HCQ. Des polymorphismes génétiques dans RP1L1, RPGR, RPE65, CCDC66, etc., pourraient influencer la sensibilité 6). À l’avenir, une médecine personnalisée basée sur le profil génétique pourrait devenir possible.
Meredith et al. (2024) ont rapporté qu’un programme systématique de surveillance de la rétinopathie à l’HCQ a détecté 16 cas de toxicité confirmée sur deux ans (prévalence 1,06 %), et que les économies de coûts liées à la détection précoce dépassaient le coût de mise en œuvre du programme 5). La surveillance systématique est bénéfique à la fois pour l’amélioration des résultats pour les patients et pour l’économie de la santé.
La mise en place d’un système de dépistage de la cardiotoxicité (cardiomyopathie, troubles de la conduction) chez les patients sous CQ/HCQ à long terme est un défi 8). La construction d’un système d’évaluation cardiaque parallèlement à la surveillance ophtalmologique est un enjeu futur.
Le partage des résultats d’examen entre le médecin prescripteur (rhumatologue, dermatologue, interniste, etc.) et l’ophtalmologiste, ainsi qu’une prise de décision conjointe concernant l’ajustement des doses ou l’arrêt du traitement, est important pour améliorer le pronostic. Chez les patients à haut risque, une gestion globale incluant la fonction rénale et les médicaments concomitants est nécessaire 8, 11).
