تم الإبلاغ عن اعتلال الشبكية الناتج عن الاستخدام طويل الأمد للكلوروكين (CQ) والذي يصيب البقعة الصفراء في كلتا العينين لأول مرة في عام 1959. في اليابان، تم الإبلاغ عن حالة في عام 1962، وبعد ذلك أصبحت العديد من حالات الإصابة مشكلة اجتماعية حتى عام 1975، مما جعله أحد أكبر ثلاثة أضرار دوائية وأدى إلى تقييد استخدام الكلوروكين.
الهيدروكسي كلوروكين (HCQ، الاسم التجاري بلاكينيل®) هو بديل أكثر أمانًا تم تقديمه بناءً على تلك الدروس. سميته تقارب نصف سمية الكلوروكين4)، ويستخدم على نطاق واسع في أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) والذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ومتلازمة شوغرن. في اليابان، بعد التجارب السريرية المحلية بقيادة جمعية الروماتيزم وجمعية الأمراض الجلدية، حصل على الموافقة التنظيمية في سبتمبر 2015 لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية والذئبة الجلدية، وفي السنوات الأخيرة، يتزايد عدد المرضى الذين يحتاجون إلى هذا الدواء بشكل مطرد.
مثل الكلوروكين، يحمل الهيدروكسي كلوروكين خطر سمية الشبكية مع الاستخدام طويل الأمد. آلية عمل الهيدروكسي كلوروكين هي التراكم في الليزوزومات ورفع درجة الحموضة، مما يثبط تنشيط مستقبلات Toll-like (TLR) ويمارس تأثيرًا مناعيًا8). كما أن له تأثيرات مضادة للالتهابات ومناعية ومضادة للتخثر4, 8).
مع الاستخدام طويل الأمد لأكثر من 5 سنوات، يصل معدل الإصابة إلى حوالي 0.5%. تشير التقارير إلى أنه يرتفع إلى حوالي 2% في 10 سنوات وحوالي 20% في أكثر من 20 عامًا8, 12). سمية الشبكية عادة ما تكون غير قابلة للعكس، والاكتشاف المبكر وإيقاف الدواء هما أفضل إجراء.
غالبًا ما يكون بدون أعراض في المراحل المبكرة، ويُلاحظ انخفاض حساسية المجال البصري المركزي في الفحوصات. وعند ظهور الأعراض، غالبًا ما يكون تلف الشبكية قد تقدم بشكل كبير.
الأعراض الذاتية الرئيسية هي كما يلي:
نظرًا لأن المراحل المبكرة غالبًا ما تكون بدون أعراض، فلا يمكن الاعتماد على الأعراض الذاتية فقط. إذا شعرت بتغير في رؤية الألوان (خاصة الأحمر)، أو صعوبة في رؤية المركز، أو صعوبة في القراءة، أو وهج، أو تشوه في الرؤية، فمن المهم مراجعة طبيب العيون فورًا. الفحوصات الدورية (انظر قسم التشخيص وطرق الفحص) ضرورية للكشف المبكر عن السمية.
تظهر علامات مميزة حسب مرحلة المرض.
العلامات المبكرة: اختفاء المنعكس النقري، تغيرات حبيبية دقيقة في البقعة، بقع ناقصة التصبغ. لا توجد أعراض ذاتية تقريبًا.
العلامات المتقدمة: اعتلال البقعة بشكل عين الثور (الضمور الحلقي) هو علامة مميزة. وهو ضمور حلقي في ظهارة الشبكية الصبغية حول النقرة، ويشبه عين الثور في المظهر، ومن هنا جاء الاسم. مع التقدم، قد يترافق مع تضيق الشرايين وضمور العصب البصري.
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD-OCT): يُعتبر الترقق الذي يبدأ من الطبقة الخارجية (النطاق الإهليلجي) في المنطقة المجاورة للنقرة تغيرًا مبكرًا.
الاختلافات العرقية في نمط التوزيع: هناك نمط نموذجي حول النقرة (شائع في البيض) ونمط محيطي حول النقرة (شائع في الآسيويين والسود). حوالي 55% من الآسيويين، و21% من السود، و5% من ذوي الأصول الإسبانية يظهرون النمط المحيطي حول النقرة، وهو يختلف بشكل كبير عن 1.8% في البيض10).
مضاعفات الوذمة البقعية الكيسية (CME): على الرغم من ندرتها، قد تترافق سمية هيدروكسي كلوروكين مع وذمة بقعية كيسية3, 10).
تصبغ الجلد: بالإضافة إلى العلامات العينية، قد يعاني بعض المرضى من تصبغ جلدي بلون أزرق/رمادي4).
أفاد Peng وآخرون (2024) عن مريضة تبلغ من العمر 65 عامًا مصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، ظهرت لديها اعتلال بقعة على شكل عين الثور وتصبغ جلدي بعد العلاج طويل الأمد بهيدروكسي كلوروكين (400 ملغ/يوم لمدة 3 سنوات)4). قد تتطور الآفات الجلدية والعينية بالتوازي.
أفاد Alex وآخرون (2025) عن سلسلة حالات لمريض يبلغ من العمر 68 عامًا مصابًا بالذئبة الحمامية الجهازية، حيث تم التغاضي عن تدمير النطاق الإهليلجي (EZ) بعد 7 سنوات من العلاج بهيدروكسي كلوروكين (200 ملغ مرتين يوميًا)6). على الرغم من خضوعه لفحوصات دورية، تم تفويت تغييرات طفيفة، مما يستدعي عناية كافية في تفسير الفحوصات.
تتضمن سمية الشبكية الناتجة عن الكلوروكين/هيدروكسي كلوروكين عدة عوامل خطر.
يوضح الجدول التالي مدة العلاج وتقدير المخاطر8, 12).
| مدة العلاج | خطر السمية |
|---|---|
| أقل من 5 سنوات | أقل من 1% |
| 10 سنوات | حوالي 2% |
| أكثر من 20 عامًا | حوالي 20% |
الجرعة
عتبة HCQ: الجرعة اليومية >5 ملغم/كغم/يوم (الوزن المثالي) تزيد من الخطر11). سابقًا، كانت >6.5 ملغم/كغم/يوم تعتبر منطقة خطر، ولكن تم تشديدها في AAO 2016 إلى >5 ملغم/كغم/يوم (الوزن المثالي) لـ HCQ.
عتبة CQ: >3.0 ملغم/كغم/يوم تزيد من الخطر.
الجرعة التراكمية: HCQ >1,000 غم، CQ >460 غم تعتبر مؤشرات عالية الخطورة.
مدة العلاج
خلال 5 سنوات: الخطر أقل من 1%.
أكثر من 20 عامًا: يرتفع الخطر إلى حوالي 20%8, 12). مع العلاج طويل الأمد لأكثر من 5 سنوات، يصل إلى حوالي 0.5%.
القصور الكلوي
eGFR<60: يؤدي انخفاض الإطراح الكلوي إلى ارتفاع تركيز HCQ في الدم وزيادة خطر السمية8).
المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى يحتاجون إلى مراقبة دقيقة بشكل خاص.
عوامل الخطر الأخرى
السمنة: يُوصى بالجرعات بناءً على الوزن المثالي وليس الوزن الفعلي8).
الاستخدام المتزامن للتاموكسيفين: خطر سمية شبكية إضافي.
التقدم في العمر واختلال وظائف الكبد: يؤثران على التمثيل الغذائي والإخراج، مما يزيد من احتمالية ارتفاع تركيز الدواء في الدم.
أمراض الشبكية والبقعة الصفراء الموجودة مسبقًا: تجعل تقييم السمية أكثر صعوبة.
خطر السمية أقل من 1% خلال أول 5 سنوات من العلاج، لكنه يرتفع إلى حوالي 2% بعد 10 سنوات، وحوالي 20% بعد 20 عامًا8, 12). من المهم الحفاظ على الجرعة ≤5 ملغ/كغ/يوم (بالوزن المثالي)11)، وإجراء فحوصات دورية لوظائف الكلى، وتجنب الاستخدام المتزامن مع تاموكسيفين.
لتشخيص سمية الشبكية الناتجة عن الكلوروكين/هيدروكسي كلوروكين، يُوصى بإجراء فحوصات متعددة مجتمعة.
الفحص الأساسي (Baseline): يُجرى قبل بدء العلاج أو خلال السنة الأولى من تناوله. من الضروري تحديد القيم الأساسية قبل العلاج لتقييم التغيرات لاحقًا.
موعد بدء الفحوصات الدورية: مرة واحدة سنويًا بعد 5 سنوات من بدء العلاج. بالنسبة للمرضى الذين لديهم عوامل خطر (مثل اختلال وظائف الكلى، الجرعات العالية، الاستخدام المتزامن مع تاموكسيفين)، يجب البدء مبكرًا. إذا لم تكن هناك عوامل خطر، يُكتفى بالفحص السنوي، أما إذا وجدت عوامل خطر، فيُفضل إجراء الفحوصات على فترات أقصر. من المهم تعزيز التنسيق بين الطبيب الموصي (أمراض الروماتيزم أو الجلدية) وطبيب العيون11).
التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD-OCT)
تدمير النطاق الإهليلجي (EZ): أول علامة غير طبيعية. يتميز بالترقق الذي يبدأ من الطبقة الخارجية للنقرة المجاورة.
علامة الصحن الطائر: علامة مميزة يمكن رؤيتها في التصوير المقطعي التوافقي البصري 6, 7). يتم فحص مكعب البقعة بالكامل باستخدام المسح الرأسي والشعاعي 10).
مجال الرؤية 10-2
فحص المجال البصري المركزي (Humphrey 10-2): أهم فحص غربلة. يكشف عن العتمة المجاورة للمركز (2-6 درجات) 6, 10).
تنبيه للسكان الآسيويين: في الآسيويين والسود الذين لديهم نسبة عالية من النقرة المحيطية، قد تكون مجالات الرؤية 24-2/30-2 ضرورية أيضًا 6, 10).
التألق الذاتي لقاع العين (FAF)
المرحلة المبكرة: يظهر كمنطقة ذات تألق ذاتي عالٍ.
التقدم: مع تقدم خلل التمثيل الغذائي في الظهارة الصباغية الشبكية، يتغير إلى تألق ذاتي منخفض. يتم تحسين دقة التشخيص من خلال الجمع مع التصوير المقطعي التوافقي البصري.
تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG) وتصوير الأوعية بالفلوريسين (FA)
تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG): يكتشف التغيرات الوظيفية كهربية فيزيولوجيًا على شكل انخفاض في سعة الموجة في النقرة المجاورة.
تخطيط كهربية الشبكية كامل المجال: يقيم وظائف العصي والمخاريط بشكل عام. من المتوقع دمجه مع التحليل بالذكاء الاصطناعي 6).
تصوير الأوعية بالفلوريسين (FA): ثبتت فائدته في الحالات المتقدمة.
حساسية ونوعية مجال الرؤية 10-2 حسب لون الهدف هي كما يلي 2).
| المؤشر | الهدف الأحمر | الهدف الأبيض |
|---|---|---|
| الحساسية | 91% | 78% |
| النوعية | 57% | 84% |
أبلغ Centner وآخرون (2024) عن حالة تم فيها اكتشاف سمية HCQ من خلال تغيرات المجال البصري فقط دون وجود تشوهات واضحة في OCT أو فحص المجال البصري 2). قد يؤدي الاعتماد فقط على المجال البصري القياسي للهدف الأبيض إلى تفويت الحالات، وهناك أهمية لدمج الهدف الأحمر.
التشخيص التفريقي موضح أدناه. للتمييز بين الأمراض التي تسبب ضمورًا دائريًا في البقعة في كلتا العينين، من المهم جدًا إجراء مراقبة دورية للعين قبل بدء العلاج، ويوصى بالتعاون بين الطبيب الموصي وطبيب العيون.
| التشخيص التفريقي | نقاط التمييز |
|---|---|
| ضمور المخاريط | وراثي، تقدم بطيء |
| مرض ستارغاردت (ضمور البقعة) | بداية مبكرة، المشيمية الصامتة |
| الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الضموري | الدرزن، التقدم بالعمر |
| اعتلال الشبكية المناعي الذاتي | سريع التقدم / الأجسام المضادة للشبكية |
| اعتلال المشيمية والشبكية المصلي المركزي | أحادي الجانب / تاريخ من SRF |
| اعتلال الشبكية البلوري (طفرة جين CYP4V2) | ترسبات بلورية على حافة القرنية / اختبار جيني |
| اعتلال الشبكية التاموكسيفيني | تاريخ استخدام تاموكسيفين / ترسبات بلورية في البقعة |
أبلغ Ahn وآخرون (2025) عن حالة أظهر فيها تاريخ من اعتلال المشيمية والشبكية المصلي المركزي (CSCR) مظهرًا مشابهًا لسمية HCQ 7). في مرضى الذئبة الحمراء الذين يتناولون HCQ، يؤدي تاريخ CSCR إلى تعقيد التشخيص التفريقي.
أبلغ Pandit وآخرون (2022) عن اكتشاف متأخر لسمية HCQ المحيطة بالنقرة بشكل رئيسي في مريض من أصل دومينيكي 10). وخلصوا إلى أن المجال البصري 10-2 القياسي وOCT المحيط بالنقرة فقط قد يفشلان في اكتشاف السمية المحيطة بالنقرة، مما يستلزم مسحًا كاملاً عموديًا وفحص مجال بصري أوسع.
يجب إجراء فحص أساسي قبل بدء HCQ أو خلال السنة الأولى من العلاج. بعد ذلك، يستمر الفحص السنوي بدءًا من السنة الخامسة 11). في المرضى الذين لديهم عوامل خطر مثل القصور الكلوي، الاستخدام المتزامن للتاموكسيفين، أو الجرعات العالية، يبدأ الفحص مبكرًا. يُوصى بمزيج من SD-OCT والمجال البصري 10-2 (مع مراعاة 24-2/30-2 في الآسيويين).
عند ظهور أول علامة على السمية، يتم إيقاف CQ/HCQ. ومع ذلك، نظرًا لأن الدواء شديد الذوبان في الدهون ويتراكم في الأنسجة، فإن التخلص منه من الجسم بطيء. قد تستمر السمية في التقدم حتى بعد الإيقاف. الاكتشاف المبكر والإيقاف المبكر هما مفتاح الحفاظ على البصر.
أفاد Hipolito-Fernandes وزملاؤه (2021) عن مريض يبلغ من العمر 43 عامًا تلقى HCQ لمدة 20 عامًا (400 ملغ/يوم) لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية 9). استمر التسمم في التقدم حتى بعد التوقف، وتطور إلى اعتلال الشبكية المصلي المركزي غير النضحي. في حالات الاستخدام طويل الأمد، يجب الانتباه إلى المسار بعد التوقف.
للوقاية من التسمم، من المهم إجراء إدارة مخططة قبل بدء العلاج.
لعلاج الوذمة البقعية الكيسية المصاحبة لتسمم HCQ، تم تجربة قطرات الستيرويد، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، ومثبطات الأنهيدراز الكربوني (CAI) تقليديًا. ومع ذلك، كانت هناك حالات لم تستجب.
استخدم Mathai وزملاؤه (2024) غرسة ديكساميثازون داخل الزجاجي (Ozurdex®) في 3 حالات من الوذمة البقعية الكيسية الناتجة عن تسمم HCQ، وأكدوا فعاليتها في جميع الحالات 3). استجابت حتى الحالات التي لم تستجب للتريامسينولون أو بيفاسيزوماب، مما يجعلها خيارًا جديدًا واعدًا.
في مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الذين يتلقون HCQ، قد يحدث أو يصاحب اعتلال الشبكية المناعي الذاتي. إذا اشتبه في وجود AIR مصاحب، فإن حقن تريامسينولون تحت المحفظة العينية (30-40 ملغ) هو خيار 1).
أفاد Ma وزملاؤه (2023) أن HCQ يسبب موت الخلايا في خلايا الظهارة الصباغية الشبكية (RPE) لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة ذاتية للشبكية وحدوث AIR 1). يجب الانتباه إلى الحالة المرضية المركبة حيث يتعايش AIR وتسمم HCQ.
اعتلال القرنية الناتج عن هيدروكسي كلوروكين (عكارة القرنية الحلزونية) قابل للعكس تمامًا ويختفي عند إيقاف الدواء.
بشكل عام، سمية الشبكية الناتجة عن الكلوروكين/هيدروكسي كلوروكين غير قابلة للعكس. حتى بعد إيقاف الدواء، لا تتعافى المستقبلات الضوئية والظهارة الصباغية الشبكية المتضررة. علاوة على ذلك، بسبب الإخراج البطيء من الجسم بعد الإيقاف، قد تستمر السمية في التقدم لبعض الوقت 9). الكشف المبكر والإيقاف المبكر هما أفضل استراتيجية للحفاظ على البصر. تجدر الإشارة إلى أن اعتلال القرنية (عكارة القرنية الحلزونية) قابل للعكس تمامًا ويختفي بعد الإيقاف.
لا تزال التفاصيل الدقيقة لآلية الحدوث غير معروفة، ولكن يُفترض المسارات التالية. يرتبط الدواء بالميلانين ويتم امتصاصه بواسطة الخلايا المحتوية على الميلانين (الخلايا الصباغية) في الظهارة الصباغية للشبكية والمشيمية، مما يؤدي إلى تدمير الليزوزومات وضعف الوظائف الإنزيمية والاستقلابية. ونتيجة لذلك، يحدث ضرر ثانوي للمستقبلات الضوئية (خاصة الخلايا المخروطية).
عملية التراكم والسمية هي كما يلي:
الحرائك الدوائية8):
تشرح الحرائك الدوائية المذكورة أعلاه سبب استمرار السمية حتى بعد التوقف عن الدواء (الإطلاق البطيء من الأنسجة).
آلية السمية القلبية: يؤدي قلوية الليزوزومات في خلايا عضلة القلب إلى خلل وظيفي في الليزوزومات، مما قد يسبب أمراض قلبية هيكلية (اعتلال عضلة القلب واضطرابات التوصيل)8). يشبه هيدروكسي كلوروكين هيكليًا أدوية مضادات اضطراب النظم من المجموعة Ia، وهناك خطر إطالة فترة QT.
أظهرت الدراسات أن قياس تركيز هيدروكسي كلوروكين في الدم قد يساعد في تحسين الجرعة الفردية والوقاية من السمية. النطاق العلاجي هو 750-1200 نانوغرام/مل، وتزيد مستويات >1200 نانوغرام/مل من خطر السمية 8). في المرضى الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى، ترتفع مستويات الدم بسهولة أكبر بنفس الجرعة الفموية، وقد يؤدي إدخال مراقبة تركيز الدم إلى توحيد المعايير في المستقبل.
أفاد Alex وآخرون (2025) أن الطرائق المتقدمة مثل تصوير الأوعية الدموية بالتماس البصري (OCTA)، والبصريات التكيفية (AO)، والتصوير فائق الطيف قد تكون مفيدة في اكتشاف التغيرات المبكرة التي يصعب اكتشافها بواسطة التصوير المقطعي البصري التقليدي (OCT) واختبار المجال البصري 6). ومن المتوقع أيضًا أن يؤدي تحليل مخطط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG) المقترن بالذكاء الاصطناعي إلى تحسين دقة الكشف المبكر.
أشير إلى أن العوامل الوراثية قد تشارك في القابلية للإصابة بسمية هيدروكسي كلوروكين. قد تؤثر تعدد الأشكال الجينية في جينات مثل RP1L1 وRPGR وRPE65 وCCDC66 على القابلية 6). في المستقبل، قد يصبح الطب الشخصي القائم على الملف الجيني ممكنًا.
أفاد Meredith وآخرون (2024) أن برنامج المراقبة المنهجي لاعتلال الشبكية الناتج عن هيدروكسي كلوروكين اكتشف 16 حالة سمية مؤكدة على مدى عامين (معدل انتشار 1.06%)، وأن توفير التكاليف الناتج عن الكشف المبكر فاق تكاليف تنفيذ البرنامج 5). المراقبة المنهجية مفيدة من حيث تحسين نتائج المرضى والاقتصاد الصحي.
يمثل تطوير نظام فحص السمية القلبية (اعتلال عضلة القلب واضطرابات التوصيل) لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد بالكلوروكين/هيدروكسي كلوروكين تحديًا 8). إنشاء نظام لإجراء تقييم قلبي بالتوازي مع المراقبة العينية هو مهمة مستقبلية.
من المهم لتحسين النتائج أن يتشارك الطبيب الموصي (أخصائي الروماتيزم أو الجلدية أو الباطنة) وطبيب العيون نتائج الفحوصات، ويتخذان قرارات تعديل الجرعة أو إيقاف العلاج بشكل مشترك. في المرضى ذوي الخطورة العالية، تكون الإدارة الشاملة بما في ذلك وظائف الكلى والأدوية المصاحبة ضرورية 8, 11).
