Bệnh võng mạc do sử dụng chloroquine (CQ) lâu dài làm tổn thương hoàng điểm cả hai mắt lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1959. Tại Nhật Bản, một báo cáo ca bệnh được thực hiện vào năm 1962, và sau đó nhiều ca bệnh đã trở thành vấn đề xã hội cho đến năm 1975, trở thành một trong ba tác hại thuốc lớn và dẫn đến hạn chế sử dụng CQ.
Hydroxychloroquine (HCQ, tên thương mại Plaquenil®) là một thay thế an toàn hơn được giới thiệu dựa trên những bài học đó. Độc tính của nó khoảng một nửa so với CQ4), và được sử dụng rộng rãi trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp (RA), lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và hội chứng Sjögren. Tại Nhật Bản, sau các thử nghiệm lâm sàng trong nước do Hiệp hội Thấp khớp và Hiệp hội Da liễu chủ trì, thuốc đã được phê duyệt vào tháng 9 năm 2015 cho SLE và lupus da, và trong những năm gần đây, số lượng bệnh nhân cần thuốc này đang tăng đều đặn.
Giống như CQ, HCQ có nguy cơ độc tính võng mạc khi sử dụng lâu dài. Cơ chế tác dụng của HCQ là tích tụ trong lysosome và tăng pH, ức chế kích hoạt thụ thể Toll-like (TLR) để phát huy tác dụng điều hòa miễn dịch8). Nó cũng có tác dụng chống viêm, điều hòa miễn dịch và chống đông máu4, 8).
Với sử dụng lâu dài trên 5 năm, tỷ lệ mắc đạt khoảng 0,5%. Các báo cáo cho thấy tăng lên khoảng 2% trong 10 năm và khoảng 20% trong hơn 20 năm8, 12). Độc tính võng mạc thường không thể hồi phục, và phát hiện sớm cùng ngừng thuốc là biện pháp tốt nhất.
Thường không có triệu chứng ở giai đoạn đầu, nhưng khi khám có thể thấy giảm độ nhạy thị trường trung tâm. Khi triệu chứng xuất hiện, tổn thương võng mạc đáng kể thường đã tiến triển.
Các triệu chứng chủ quan chính như sau:
Vì thường không có triệu chứng ở giai đoạn đầu, không thể đánh giá chỉ dựa vào triệu chứng chủ quan. Nếu bạn cảm thấy thay đổi thị giác màu sắc (đặc biệt là màu đỏ), khó nhìn trung tâm, khó đọc, chói mắt hoặc méo hình, hãy đến khám bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức. Khám sàng lọc định kỳ (xem phần Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm) rất cần thiết để phát hiện sớm độc tính.
Các dấu hiệu đặc trưng xuất hiện tùy theo giai đoạn bệnh.
Dấu hiệu sớm: Mất phản xạ trung tâm, thay đổi dạng hạt mịn ở hoàng điểm, đốm mất sắc tố. Hầu như không có triệu chứng chủ quan.
Dấu hiệu tiến triển: Bệnh hoàng điểm mắt bò (teo hình vòng) là dấu hiệu đặc trưng. Đó là teo hình tròn của biểu mô sắc tố võng mạc quanh trung tâm, trông giống mắt bò, do đó có tên này. Khi tiến triển thêm, có thể kèm theo hẹp động mạch và teo thần kinh thị giác.
Kết quả SD-OCT: Sự mỏng đi bắt đầu từ lớp ngoài (vùng hình elip) ở vùng cận hoàng điểm được coi là thay đổi sớm.
Khác biệt chủng tộc về kiểu phân bố: Có kiểu cận hoàng điểm điển hình (thường gặp ở người da trắng) và kiểu quanh hoàng điểm (thường gặp ở người châu Á và da đen). Khoảng 55% người châu Á, 21% người da đen và 5% người gốc Tây Ban Nha có kiểu quanh hoàng điểm, khác biệt đáng kể so với 1,8% ở người da trắng10).
Biến chứng phù hoàng điểm dạng nang (CME): Mặc dù hiếm gặp, độc tính của HCQ có thể kèm theo phù hoàng điểm dạng nang3, 10).
Tăng sắc tố da: Ngoài các dấu hiệu ở mắt, một số bệnh nhân cũng có biểu hiện tăng sắc tố da màu xanh/xám4).
Peng và cộng sự (2024) đã báo cáo một bệnh nhân RA 65 tuổi bị bệnh hoàng điểm hình mắt bò và tăng sắc tố da sau khi dùng HCQ dài hạn (400 mg/ngày trong 3 năm)4). Các tổn thương da và mắt có thể tiến triển song song.
Alex và cộng sự (2025) đã báo cáo một loạt ca bệnh nhân SLE 68 tuổi bị phá hủy vùng hình elip (EZ) bị bỏ sót sau 7 năm dùng HCQ (200 mg hai lần/ngày)6). Mặc dù đã được tầm soát định kỳ, các thay đổi tinh vi đã bị bỏ lỡ, đòi hỏi sự chú ý đầy đủ trong việc giải thích các xét nghiệm.
Độc tính võng mạc do CQ/HCQ liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ.
Bảng dưới đây trình bày thời gian dùng thuốc và ước tính nguy cơ8, 12).
| Thời gian dùng thuốc | Nguy cơ độc tính |
|---|---|
| Dưới 5 năm | Dưới 1% |
| 10 năm | Khoảng 2% |
| Hơn 20 năm | Khoảng 20% |
Liều dùng
Ngưỡng HCQ: Liều hàng ngày >5 mg/kg/ngày (cân nặng lý tưởng) làm tăng nguy cơ11). Trước đây, >6,5 mg/kg/ngày được coi là vùng nguy hiểm, nhưng đã được thắt chặt trong AAO 2016 thành HCQ >5 mg/kg/ngày (cân nặng lý tưởng).
Ngưỡng CQ: >3,0 mg/kg/ngày làm tăng nguy cơ.
Liều tích lũy: HCQ >1.000 g, CQ >460 g là dấu hiệu nguy cơ cao.
Thời gian dùng thuốc
Trong vòng 5 năm: Nguy cơ thấp dưới 1%.
Hơn 20 năm: Nguy cơ tăng lên khoảng 20%8, 12). Với điều trị dài hạn trên 5 năm, đạt khoảng 0,5%.
Suy thận
eGFR<60: Giảm bài tiết qua thận làm tăng nồng độ HCQ trong máu và tăng nguy cơ độc tính8).
Bệnh nhân mắc bệnh thận cần được theo dõi đặc biệt cẩn thận.
Các yếu tố nguy cơ khác
Béo phì: Khuyến cáo dùng liều dựa trên cân nặng lý tưởng, không phải cân nặng thực tế8).
Sử dụng đồng thời tamoxifen: Nguy cơ độc tính võng mạc cộng thêm.
Tuổi cao và rối loạn chức năng gan: Ảnh hưởng đến chuyển hóa và bài tiết, làm tăng khả năng nồng độ thuốc trong máu cao.
Bệnh võng mạc và hoàng điểm có sẵn: Gây khó khăn cho việc đánh giá độc tính.
Nguy cơ độc tính dưới 1% trong 5 năm đầu điều trị, nhưng tăng lên khoảng 2% sau 10 năm và khoảng 20% sau 20 năm8, 12). Điều quan trọng là duy trì liều ≤5 mg/kg/ngày (cân nặng lý tưởng)11), kiểm tra chức năng thận định kỳ và tránh dùng đồng thời với tamoxifen.
Để chẩn đoán độc tính võng mạc do CQ/HCQ, khuyến cáo sàng lọc kết hợp nhiều phương thức.
Khám cơ bản (baseline): Thực hiện trước khi bắt đầu HCQ hoặc trong năm đầu tiên sử dụng. Xác định các giá trị cơ bản trước điều trị là rất cần thiết cho đánh giá sau này.
Thời điểm bắt đầu sàng lọc định kỳ: Mỗi năm một lần, bắt đầu từ sau 5 năm điều trị. Ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ (rối loạn chức năng thận, liều cao, dùng đồng thời tamoxifen, v.v.), bắt đầu sớm hơn. Nếu không có yếu tố nguy cơ, chỉ cần khám hàng năm; nếu có, nên khám với khoảng cách ngắn hơn. Điều quan trọng là tăng cường phối hợp giữa bác sĩ kê đơn (khoa thấp khớp/da liễu) và bác sĩ nhãn khoa11).
SD-OCT
Phá hủy vùng hình elip (EZ): Dấu hiệu bất thường sớm nhất. Đặc trưng bởi sự mỏng đi bắt đầu từ lớp ngoài cạnh trung tâm.
Dấu hiệu đĩa bay: Dấu hiệu đặc trưng có thể xác nhận trên OCT 6, 7). Kiểm tra toàn bộ khối hoàng điểm bằng các lát cắt dọc và xuyên tâm 10).
Thị trường 10-2
Khám thị trường trung tâm (Humphrey 10-2): Sàng lọc quan trọng nhất. Phát hiện ám điểm cạnh trung tâm (2-6 độ) 6, 10).
Lưu ý cho người châu Á: Ở người châu Á và da đen có nhiều dạng hố trung tâm ngoại vi, thị trường 24-2/30-2 cũng có thể cần thiết 6, 10).
FAF (Huỳnh quang tự phát đáy mắt)
Giai đoạn sớm: Xuất hiện dưới dạng vùng tăng huỳnh quang tự phát.
Tiến triển: Khi rối loạn chuyển hóa của biểu mô sắc tố võng mạc tiến triển, chuyển thành giảm huỳnh quang tự phát. Độ chính xác chẩn đoán được tăng cường khi kết hợp với OCT.
mfERG và FA
Điện võng mạc đa tiêu (mfERG): Ghi nhận các thay đổi chức năng bằng điện sinh lý dưới dạng giảm biên độ cạnh trung tâm.
Điện võng mạc toàn trường: Đánh giá chức năng tế bào que và tế bào nón tổng thể. Dự kiến kết hợp với phân tích AI 6).
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Hữu ích trong các trường hợp tiến triển.
Độ nhạy và độ đặc hiệu của thị trường 10-2 theo màu mục tiêu như sau 2).
| Chỉ số | Mục tiêu đỏ | Mục tiêu trắng |
|---|---|---|
| Độ nhạy | 91% | 78% |
| Độ đặc hiệu | 57% | 84% |
Centner và cộng sự (2024) đã báo cáo một trường hợp phát hiện độc tính của HCQ chỉ qua thay đổi thị trường mà không có bất thường rõ ràng trên OCT hoặc khám thị trường 2). Chỉ sử dụng thị trường tiêu chuẩn với mục tiêu trắng có thể bỏ sót trường hợp, và có lợi ích khi kết hợp mục tiêu đỏ.
Chẩn đoán phân biệt được trình bày dưới đây. Để phân biệt các bệnh gây teo hình tròn ở hoàng điểm cả hai mắt, việc theo dõi mắt định kỳ trước khi dùng thuốc là rất quan trọng, và sự phối hợp giữa bác sĩ kê đơn và bác sĩ nhãn khoa được khuyến nghị.
| Chẩn đoán phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Loạn dưỡng hình nón | Di truyền, tiến triển chậm |
| Bệnh Stargardt (loạn dưỡng hoàng điểm) | Khởi phát trẻ, hắc mạc im lặng |
| Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể teo | Drusen, liên quan tuổi tác |
| Bệnh võng mạc tự miễn | Tiến triển nhanh / Kháng thể kháng võng mạc |
| Bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch | Một bên / Tiền sử SRF |
| Bệnh võng mạc tinh thể (đột biến gen CYP4V2) | Lắng đọng tinh thể ở rìa giác mạc / Xét nghiệm di truyền |
| Bệnh võng mạc do tamoxifen | Tiền sử dùng tamoxifen / Lắng đọng tinh thể ở hoàng điểm |
Ahn và cộng sự (2025) báo cáo một trường hợp có tiền sử bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch (CSCR) biểu hiện các dấu hiệu rất giống với độc tính của HCQ 7). Ở bệnh nhân SLE dùng HCQ, tiền sử CSCR làm phức tạp chẩn đoán phân biệt.
Pandit và cộng sự (2022) báo cáo một trường hợp phát hiện muộn độc tính HCQ chủ yếu ở vùng cận hoàng điểm trên bệnh nhân gốc Dominica 10). Họ kết luận rằng chỉ thị trường 10-2 tiêu chuẩn và OCT cận hoàng điểm có thể bỏ sót độc tính cận hoàng điểm, do đó cần chụp cắt lớp dọc toàn bộ và kiểm tra thị trường rộng hơn.
Thực hiện khám cơ bản trước khi bắt đầu HCQ hoặc trong năm đầu tiên. Sau đó, tiếp tục tầm soát hàng năm từ năm thứ năm 11). Ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như suy thận, dùng đồng thời tamoxifen hoặc liều cao, hãy bắt đầu sớm hơn. Kết hợp SD-OCT và thị trường 10-2 (cân nhắc 24-2/30-2 ở người châu Á) được khuyến cáo.
Ngừng CQ/HCQ ngay khi phát hiện dấu hiệu đầu tiên của độc tính. Tuy nhiên, vì thuốc có tính ưa mỡ cao và tích tụ trong mô, nên quá trình đào thải khỏi cơ thể chậm. Độc tính có thể tiếp tục xấu đi ngay cả sau khi ngừng thuốc. Phát hiện sớm và ngừng thuốc sớm là chìa khóa để bảo tồn thị lực.
Hipolito-Fernandes và cộng sự (2021) báo cáo một bệnh nhân 43 tuổi được dùng HCQ trong 20 năm (400 mg/ngày) để điều trị SLE 9). Độc tính tiến triển ngay cả sau khi ngừng thuốc và biến chứng thành bệnh võng mạc trung tâm thanh dịch không xuất tiết. Ở những trường hợp sử dụng lâu dài, cần chú ý đến diễn biến sau khi ngừng thuốc.
Để phòng ngừa độc tính, việc quản lý có kế hoạch trước khi bắt đầu điều trị là rất quan trọng.
Đối với điều trị phù hoàng điểm dạng nang kèm theo độc tính HCQ, trước đây đã thử dùng thuốc nhỏ mắt steroid, NSAID và thuốc ức chế carbonic anhydrase (CAI). Tuy nhiên, có những trường hợp không đáp ứng.
Mathai và cộng sự (2024) đã sử dụng cấy ghép dexamethasone nội nhãn (Ozurdex®) ở 3 trường hợp phù hoàng điểm dạng nang do độc tính HCQ và xác nhận hiệu quả ở tất cả các trường hợp 3). Các trường hợp không đáp ứng với triamcinolone hoặc bevacizumab cũng đáp ứng, trở thành một lựa chọn mới đầy hứa hẹn.
Ở bệnh nhân SLE đang dùng HCQ, có thể xảy ra hoặc kèm theo bệnh võng mạc tự miễn (AIR). Nếu nghi ngờ AIR kèm theo, tiêm triamcinolone dưới bao Tenon (30–40 mg) là một lựa chọn 1).
Ma và cộng sự (2023) báo cáo rằng HCQ gây chết tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) ở bệnh nhân SLE, dẫn đến sản xuất tự kháng thể võng mạc và xuất hiện AIR 1). Cần chú ý đến tình trạng bệnh lý phức hợp nơi AIR và độc tính HCQ cùng tồn tại.
Bệnh giác mạc do HCQ (đục giác mạc hình xoáy) hoàn toàn có thể hồi phục và sẽ biến mất khi ngừng thuốc.
Nhìn chung, độc tính võng mạc do CQ/HCQ là không hồi phục. Ngay cả khi ngừng thuốc, các tế bào cảm thụ ánh sáng và biểu mô sắc tố võng mạc đã bị tổn thương cũng không phục hồi. Hơn nữa, do thải trừ chậm sau khi ngừng thuốc, độc tính có thể tiếp tục tiến triển trong một thời gian 9). Phát hiện sớm và ngừng thuốc sớm là chiến lược tốt nhất để bảo tồn thị lực. Lưu ý rằng bệnh giác mạc (đục giác mạc hình xoáy) hoàn toàn có thể hồi phục và sẽ biến mất sau khi ngừng thuốc.
Chi tiết về cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng các con đường sau đây được giả định. Thuốc liên kết với melanin và được hấp thu bởi các tế bào chứa melanin (tế bào hắc tố) trong biểu mô sắc tố võng mạc và hắc mạc, gây phá hủy lysosome và suy giảm chức năng enzyme và chuyển hóa. Kết quả là gây tổn thương thứ phát cho các tế bào cảm thụ ánh sáng (chủ yếu là tế bào hình nón).
Quá trình tích lũy và độc tính như sau:
Dược động học8):
Dược động học trên giải thích tại sao độc tính vẫn tiếp diễn ngay cả sau khi ngừng thuốc (giải phóng chậm từ các mô).
Cơ chế gây độc tim: Sự kiềm hóa lysosome trong tế bào cơ tim gây rối loạn chức năng lysosome, có thể dẫn đến bệnh tim cấu trúc (bệnh cơ tim và rối loạn dẫn truyền)8). HCQ có cấu trúc tương tự thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia, và cũng có nguy cơ kéo dài khoảng QT.
Đo nồng độ HCQ trong máu đã được chứng minh có tiềm năng giúp tối ưu hóa liều lượng cá nhân và ngăn ngừa độc tính. Khoảng điều trị là 750–1.200 ng/mL, và mức >1.200 ng/mL làm tăng nguy cơ độc tính như khoảng quá liều 8). Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nồng độ trong máu có xu hướng tăng cao hơn với cùng liều uống, và việc đưa ra theo dõi nồng độ trong máu có thể dẫn đến tiêu chuẩn hóa trong tương lai.
Alex và cộng sự (2025) báo cáo rằng các phương thức tiên tiến như OCTA (chụp mạch cắt lớp quang học), quang học thích ứng (AO) và hình ảnh siêu phổ có thể hữu ích trong việc phát hiện các thay đổi sớm khó phát hiện bằng OCT thông thường và kiểm tra thị trường 6). Phân tích dạng sóng mfERG kết hợp với AI (trí tuệ nhân tạo) cũng được kỳ vọng sẽ cải thiện độ chính xác của phát hiện sớm.
Đã có gợi ý rằng các yếu tố di truyền có thể liên quan đến tính nhạy cảm với độc tính HCQ. Các đa hình gen như RP1L1, RPGR, RPE65 và CCDC66 có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm 6). Trong tương lai, y học cá nhân hóa dựa trên hồ sơ di truyền có thể trở thành hiện thực.
Meredith và cộng sự (2024) báo cáo rằng một chương trình theo dõi bệnh võng mạc HCQ có hệ thống đã phát hiện 16 trường hợp độc tính xác định trong 2 năm (tỷ lệ hiện mắc 1,06%) và chi phí tiết kiệm được từ phát hiện sớm đã vượt quá chi phí thực hiện chương trình 5). Theo dõi có hệ thống có lợi cả về cải thiện kết quả bệnh nhân và kinh tế y tế.
Việc phát triển hệ thống sàng lọc độc tính tim (bệnh cơ tim, rối loạn dẫn truyền) ở bệnh nhân dùng CQ/HCQ dài hạn là một thách thức 8). Thiết lập một hệ thống để thực hiện đánh giá tim song song với theo dõi nhãn khoa là nhiệm vụ trong tương lai.
Bác sĩ kê đơn (chuyên khoa thấp khớp, da liễu, nội khoa, v.v.) và bác sĩ nhãn khoa cần chia sẻ kết quả xét nghiệm và cùng nhau quyết định điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc. Ở bệnh nhân nguy cơ cao, cần quản lý toàn diện bao gồm chức năng thận và các thuốc dùng kèm 8, 11).
