Bệnh Stargardt (STGD) là bệnh loạn dưỡng hoàng điểm di truyền với kiểu di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi teo võng mạc cảm giác và biểu mô sắc tố võng mạc ở hoàng điểm, cùng với nhiều đốm vàng rải rác xung quanh. Gen gây bệnh quan trọng nhất là ABCA4 (chất vận chuyển cassette gắn ATP), và thoái hóa võng mạc do gen ABCA4 gây ra có kiểu hình rất đa dạng.
Năm 1909, bác sĩ nhãn khoa người Đức Karl Stargardt lần đầu tiên báo cáo 7 trường hợp thoái hóa hoàng điểm gia đình. 1) Năm 1962, Franceschetti mô tả độc lập các trường hợp có đốm vàng trắng ở đáy mắt là “Fundus Flavimaculatus”, 1) và năm 1976, Fishman thiết lập phân loại giai đoạn I–IV. 3) Năm 1997, Allikmets và cộng sự đã nhân dòng gen gây bệnh ABCA4, 4) và hiện nay cả hai thường được coi là một phổ bệnh duy nhất, bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4. 1)
Tỷ lệ mắc ước tính 1:8.000–10.000, là bệnh hoàng điểm di truyền phổ biến nhất. 1) Tần suất người mang biến thể gây bệnh ABCA4 khoảng 1/20, và hơn 1.200 đột biến gây bệnh đã được báo cáo. 1) Tuổi khởi phát từ thời thơ ấu đến 30 tuổi, nhưng cũng có trường hợp khởi phát ở người lớn. Khởi phát sớm thường tiến triển nhanh hơn và tiên lượng xấu hơn. 5)
Trước đây được coi là một bệnh riêng biệt, nhưng hiện nay được hiểu là một phổ của cùng một bệnh chủ yếu do đột biến gen ABCA4 gây ra. 1) Có sự khác biệt về phân bố các đốm và tuổi khởi phát, nhưng nền tảng di truyền là chung. Trong bệnh Stargardt, tổn thương hoàng điểm nổi bật, trong khi ở bệnh đốm vàng đáy mắt, các đốm có xu hướng phân bố rộng rãi ở cực sau và ngoại vi.
Bộ ba chẩn đoán (sự hiện diện của ba dấu hiệu sau đây gợi ý mạnh bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4) 1):
Fishman đã phân loại các dấu hiệu đáy mắt của bệnh Stargardt thành Giai đoạn I–IV. 3)
| Giai đoạn | Dấu hiệu hoàng điểm | Đốm vàng |
|---|---|---|
| I | Không teo hoặc teo nhẹ (dạng đồng đánh bóng) | Chỉ quanh hoàng điểm |
| II | Có teo hoàng điểm | Chỉ quanh hoàng điểm |
| III | Có teo hoàng điểm (tiến triển hấp thu các đốm) | Hoàng điểm + cực sau |
| IV | Teo hắc mạc lan rộng (đáy mắt giống RP) | Cực sau đến ngoại vi |
Ở giai đoạn tiến triển (Giai đoạn IV), xuất hiện sắc tố dạng xương, đĩa thị nhợt nhạt, hẹp mạch máu giống như RP. 1)
Bệnh hoàng điểm hình mắt bò gặp ở khoảng 20% bệnh võng mạc liên quan ABCA4, nhưng cũng thấy trong các bệnh khác như bệnh võng mạc do chloroquine và hydroxychloroquine, loạn dưỡng tế bào nón, và loạn dưỡng dạng hoa thị liên quan PRPH2. Đây không phải dấu hiệu đặc hiệu của bệnh Stargardt; cần đánh giá toàn diện bao gồm chụp mạch huỳnh quang, FAF và xét nghiệm di truyền.
| Loại | Gen | Kiểu di truyền | Đặc điểm |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Lặn nhiễm sắc thể thường | Phần lớn bệnh nhân. Hơn 1.200 đột biến gây bệnh đã được biết1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Trội nhiễm sắc thể thường | Rối loạn chuyển hóa axit béo. Khác biệt về bệnh lý so với STGD11) |
| STGD4 | PROM1 | Trội nhiễm sắc thể thường | Thể lặn có kiểu hình giống RP1) |
STGD1 (đột biến ABCA4) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, xác suất con mắc bệnh trong mỗi lần mang thai là 25%. Tần suất người mang biến thể gây bệnh ABCA4 trong dân số nói chung, bao gồm cả người Nhật, là khoảng 1/20, vì vậy nhiều người mang gen không biết điều đó. Khuyến cáo nên tham vấn di truyền và xét nghiệm gen cho gia đình. 1)
Để chẩn đoán, sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng (bộ ba chẩn đoán) + hình ảnh đa phương thức + xét nghiệm gen là rất quan trọng. Chỉ dựa trên chẩn đoán lâm sàng, 10-15% có thể là các kiểu hình tương tự (phenocopy) do đột biến gen không phải ABCA4. 1)
Chụp mạch huỳnh quang (FA)
Hắc mạc tối (dark choroid): Hiện tượng huỳnh quang hắc mạc bị chặn trong giai đoạn đầu của chụp mạch. Gặp ở khoảng 62% trường hợp đột biến ABCA4. 1) Dấu hiệu quan trọng tương đối đặc hiệu cho bệnh Stargardt. Xảy ra do lipofuscin trong RPE chặn huỳnh quang nền. Không phải lúc nào cũng thấy ở tất cả các trường hợp.
Kiểu huỳnh quang của các đốm (flecks): Đốm mới có tăng huỳnh quang, đốm cũ có giảm huỳnh quang. 1)
Huỳnh quang tự nhiên đáy mắt (FAF)
Vùng teo: Huỳnh quang tự nhiên thấp do mất tế bào RPE. Hữu ích để theo dõi tiến triển teo. 1)
Đốm (flecks): Huỳnh quang tự nhiên cao do tích tụ lipofuscin. Có thể áp dụng ngay cả ở trẻ em khó thực hiện FA.
Huỳnh quang tự nhiên định lượng (qAF): Hứa hẹn như một chỉ số khách quan để đánh giá tiến triển bệnh. 9)
OCT
Dải đoạn ngoài/ellipsoid (dải EZ): Mất dải EZ ở trung tâm hoàng điểm tương quan với tiên lượng thị lực. 1)
Thay đổi RPE: Hình ảnh hóa sự bất thường và teo lớp RPE. Hữu ích để chẩn đoán ở trẻ em khó thực hiện FA.
ELM (màng giới hạn ngoài): Dày ELM đã được báo cáo là một thay đổi sớm. 10)
ERG: Ở giai đoạn đầu, ERG toàn trường thường bình thường. Hữu ích để ước tính mức độ tổn thương. Ở giai đoạn muộn, cho thấy suy giảm rõ rệt (giống RP).
Xét nghiệm di truyền: Sàng lọc di truyền toàn diện (WES/panel) bao gồm ABCA4 hữu ích cho chẩn đoán xác định, tư vấn di truyền và xác định khả năng đủ điều kiện cho liệu pháp gen trong tương lai. 1) Cần thiết để loại trừ các kiểu hình giả (kiểu hình tương tự do đột biến ở PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, v.v.).
| Bệnh cần phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Loạn dưỡng dạng liên quan PRPH2 | Di truyền trội nhiễm sắc thể thường. Có thể bắt chước bộ ba dấu hiệu. Chú ý tính thâm nhập không hoàn toàn 1) |
| Viêm võng mạc sắc tố (RP) | STGD1 giai đoạn muộn có thể có đáy mắt giống RP. Tiền sử quáng gà và thu hẹp thị trường là manh mối phân biệt 1) |
| Thoái hóa hoàng điểm do tuổi già (AMD) | Tương tự lâm sàng với STGD1 khởi phát muộn. Chú ý tiền sử gia đình có AMD 1) |
| Bệnh Best | Đặc trưng bởi tổn thương dạng lòng đỏ trứng. Gen BEST1. Bất thường EOG |
| Bệnh võng mạc do Hydroxychloroquine | Có hình ảnh mắt bò. Quan trọng kiểm tra tiền sử dùng thuốc |
| Giảm thị lực tâm lý | Dễ chẩn đoán nhầm trong giai đoạn đầu khi tổn thương đáy mắt còn ít |
Không có phương pháp điều trị triệt để, mục tiêu chính của điều trị là làm chậm tiến triển và duy trì chức năng thị giác.
Tránh tiếp xúc với ánh sáng
Chặn tia UV và ánh sáng mạnh: Tiếp xúc với ánh sáng được cho là làm tăng tốc tích tụ lipofuscin. Khuyến cáo đeo kính râm chống tia UV thường xuyên. 1)
Hạn chế vitamin A: Do chu trình thị giác bị suy giảm trong đột biến ABCA4, cần tránh tiêu thụ quá nhiều thực phẩm bổ sung vitamin A và dầu gan cá.
Chăm sóc thị lực kém
Kính lúp và ống nhòm một mắt: Để tận dụng tối đa chức năng thị giác còn lại.
Kính chắn sáng: Hữu ích để giảm chứng sợ ánh sáng.
Hỗ trợ học tập: Ở tuổi đi học, việc sử dụng sách giáo khoa phóng to, sắp xếp chỗ ngồi và sử dụng máy tính bảng là rất quan trọng.
Hỗ trợ xã hội: Nhận thẻ khuyết tật thị giác và phối hợp với hỗ trợ việc làm.
Phương pháp điều trị đang nghiên cứu
Liệu pháp gen: Các thử nghiệm lâm sàng đang tiến hành để thay thế gen ABCA4 bằng vector AAV và dual AAV, CRISPR/Cas9 và liệu pháp AON.
Liệu pháp tế bào gốc: Nghiên cứu lâm sàng về cấy ghép tế bào RPE có nguồn gốc từ hESC. 13)
Liệu pháp hợp chất: ALK-001 (vitamin A đơteri hóa), emixustat và các loại khác.
Trong di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, xác suất sinh con bị bệnh từ cha mẹ mang gen là 25% cho mỗi lần mang thai. Có thể thực hiện sàng lọc người mang gen trong gia đình dựa trên kết quả xét nghiệm di truyền, và chẩn đoán di truyền cũng rất quan trọng để xác định khả năng điều trị gen trong tương lai. 1)
Một số thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen nhắm vào ABCA4 đang được tiến hành, nhưng tính đến năm 2026 vẫn chưa đến giai đoạn thực hành chung. Xem phần nghiên cứu gần đây và triển vọng tương lai để biết chi tiết. Nếu muốn tham gia, cần liên hệ với cơ sở chuyên khoa.
Cơ chế bệnh sinh trung tâm của bệnh Stargardt là rối loạn chu trình thị giác và tích tụ lipofuscin.
Protein ABCA4 là chất nhập khẩu duy nhất trong số các chất vận chuyển ABC ở động vật có vú, khu trú ở màng đĩa của đoạn ngoài tế bào cảm quang, và hoạt động như một flippase. 11) Nó vận chuyển N-retinylidene-phosphatidylethanolamine (NRPE) và phosphatidylethanolamine (PE) từ lòng màng đĩa sang phía tế bào chất, và đóng vai trò ngăn ngừa sự tích tụ all-trans-retinal. 11) ABCA4 cũng được biểu hiện ở RPE, gợi ý vai trò bổ sung trong RPE. 1)
Do những rối loạn này, all-trans-retinal dimer hóa để tạo thành A2E (N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine). A2E tích tụ trong lysosome của tế bào RPE tạo thành lipofuscin và gây độc tế bào.
Ferroptosis là chết tế bào có điều hòa do peroxid hóa lipid phụ thuộc sắt. Sự tích tụ A2E làm tăng stress oxy hóa trong tế bào biểu mô sắc tố võng mạc, được cho là gây ra ferroptosis. 2) Các chất ức chế ferroptosis đang được nghiên cứu như mục tiêu điều trị mới cho bệnh Stargardt.
Zampatti và cộng sự (2023) lần đầu tiên trên thế giới xác định đột biến dị hợp tử kép trên RDH8 ở bệnh nhân Stargardt không có đột biến ABCA4. 2) Phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của RDH8 trong giai đoạn thứ hai của chu trình thị giác (khử all-trans-retinal), và đề xuất con đường ferroptosis và hoạt hóa TLR3 như các mục tiêu điều trị mới. 2)
Trong thử nghiệm pha I/II về ghép tế bào RPE có nguồn gốc từ tế bào gốc phôi người, tính an toàn đã được xác nhận và phần lớn trong số 9 trường hợp cho thấy xu hướng cải thiện chức năng thị giác so với mắt đối diện. 13) Tuy nhiên, vì ABCA4 chủ yếu được biểu hiện ở tế bào cảm quang, việc thay thế chỉ tế bào RPE có thể có hiệu quả lâu dài hạn chế, và ghép mảnh phức hợp RPE + tế bào cảm quang đang được xem xét như một hướng đi trong tương lai. 1)
