Loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn

Các điểm chính tóm tắt

Loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn (OMD) là một bệnh loạn dưỡng hoàng điểm di truyền gây giảm thị lực trung tâm tiến triển mặc dù hình ảnh đáy mắt bình thường.
Còn được gọi là bệnh Miyake, lần đầu tiên được báo cáo bởi Miyake vào năm 1989.
Gen gây bệnh chính là RP1L1, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường là phổ biến nhất.
Vì khám đáy mắt thông thường, chụp mạch huỳnh quang và điện võng mạc toàn trường đều bình thường, nên dễ bị bỏ sót.
Chìa khóa chẩn đoán là điện võng mạc khu trú hoàng điểm hoặc điện võng mạc đa tiêu (mfERG) để phát hiện giảm đáp ứng hoàng điểm.
Hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả, chăm sóc thị lực kém là trọng tâm.
Thị lực suy giảm chậm trong 10–15 năm, hiếm khi dẫn đến suy giảm thị lực nghiêm trọng.

1. Loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn là gì

Loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn (occult macular dystrophy; OMD) là một bệnh loạn dưỡng hoàng điểm di truyền gây suy giảm thị lực trung tâm tiến triển mặc dù hình ảnh đáy mắt bình thường. Lần đầu tiên được báo cáo bởi Miyake vào năm 1989, và còn được gọi là bệnh Miyake.

Gen gây bệnh được xác định là RP1L1 (retinitis pigmentosa 1-like 1). Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường là phổ biến nhất, nhưng di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường và các trường hợp lẻ tẻ cũng được báo cáo. Các đột biến RP1L1 có tính thâm nhập không hoàn toàn ¹⁾. Chỉ khoảng 50% bệnh nhân có nguyên nhân di truyền có thể phát hiện được.

Đột biến phổ biến nhất là c.133C>T (p.Arg45Trp). Tuổi khởi phát từ 10 đến 70 tuổi, trung bình 25–30 tuổi ¹⁾. Trước đây được cho là phổ biến hơn ở bệnh nhân Đông Á, nhưng cũng đã được báo cáo ở người Thụy Sĩ và Đức, cho thấy khả năng bỏ sót ở các nhóm dân tộc khác ¹⁾.

Đây là một trong những bệnh thuộc nhóm loạn dưỡng hoàng điểm, cùng với loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng (bệnh Best), bệnh Stargardt và loạn dưỡng hắc mạc trung tâm dạng vòng.

Q Bệnh Miyake và loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn có phải là cùng một bệnh không?

Là cùng một bệnh. Còn được gọi là bệnh Miyake theo tên người phát hiện. OMD liên quan đến RP1L1 với di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường đôi khi được gọi là OMD liên quan đến RP1L1 (bệnh Miyake).

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng chính là giảm thị lực từ từ ở cả hai mắt. Tốc độ tiến triển khác nhau nhiều giữa các cá nhân.

Giảm thị lực: Tại lần khám đầu tiên, thị lực chỉnh kính thường khoảng 0,1 đến 0,5 ở cả hai mắt. Trong loạt ca lớn nhất, thị lực trung bình là 20/80 (tương đương 0,25).
Ám điểm trung tâm và méo hình: Khám thị trường cho thấy giảm độ nhạy ở vùng trung tâm. Có thể kèm theo méo hình. Tuy nhiên, khám thị trường động có thể không phát hiện bất thường.
Sợ ánh sáng: Khoảng 50% bệnh nhân trải qua sợ ánh sáng trong quá trình bệnh, nhưng ít người phàn nàn về điều này ở lần khám đầu tiên.
Không có quáng gà: Vì chức năng võng mạc ngoại vi được bảo tồn, không có suy giảm thị lực trong bóng tối. Đây là điểm phân biệt quan trọng với viêm võng mạc sắc tố.

Dấu hiệu lâm sàng

Như tên gọi của bệnh, khám đáy mắt bình thường không phát hiện bất thường.

Khám đáy mắt: Hoàn toàn bình thường khi soi đáy mắt. Tuy nhiên, ở một số đột biến RP1L1 cụ thể, có thể thấy thay đổi dạng hạt nhẹ của biểu mô sắc tố võng mạc ở vùng hoàng điểm ¹⁾.
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Thường bình thường.
Tự huỳnh quang đáy mắt (FAF): Bình thường trong hầu hết các trường hợp, nhưng có thể cho thấy tăng nhẹ tự huỳnh quang ở trung tâm.
OCT: Đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán. Quan sát thấy vùng ellipsoid (EZ) mờ hoặc không liên tục ở trung tâm, và mất vùng interdigitation (IZ). Trong trường hợp nặng, có thể có mỏng lớp nhân ngoài (ONL), nhưng biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) được bảo tồn. Ở một số bệnh nhân, EZ có thể dày và hình vòm.

Trong nghiên cứu của Nakamura và cộng sự, ba giai đoạn lâm sàng dựa trên cấu trúc tế bào cảm thụ ánh sáng trên OCT đã được đề xuất.

Zabek và cộng sự (2022) đã báo cáo một trường hợp OMD ở nam giới Thụy Sĩ 34 tuổi ¹⁾. BCVA là 20/125 mắt phải và 20/160 mắt trái, OCT cho thấy EZ không liên tục và ONL mỏng, FAF gần như bình thường chỉ có một số đốm nhẹ.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân chính của OMD là đột biến gen RP1L1.

Kiểu di truyền: Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường là phổ biến nhất. Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường và các trường hợp lẻ tẻ cũng đã được báo cáo.
Đột biến chính: Đột biến c.133C>T (p.Arg45Trp) là phổ biến nhất.
Thâm nhập không hoàn toàn: Trong cùng một gia đình, có thể có những cá thể mang đột biến nhưng không có triệu chứng¹⁾.
Tỷ lệ phát hiện gen: Chỉ khoảng 50% bệnh nhân OMD được xác định nguyên nhân di truyền có thể phát hiện được.

Gen RP1L1 mã hóa một thành phần của axoneme của đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng (cấu trúc trung tâm của lông mao), và được cho là tham gia vào việc duy trì cấu trúc và chức năng của đoạn ngoài²⁾. RP1L1 được biểu hiện ở cả tế bào hình que và hình nón.

Đột biến RP1L1 được biết là có liên quan đến OMD, cũng như viêm võng mạc sắc tố lặn trên nhiễm sắc thể thường và loạn dưỡng tế bào hình nón²⁾.

Q Có trường hợp xét nghiệm di truyền không tìm thấy đột biến không?

Chỉ khoảng 50% bệnh nhân OMD được phát hiện đột biến gen. Có thể tồn tại các gen gây bệnh chưa được xác định ngoài RP1L1. Điều quan trọng là xác nhận chẩn đoán thông qua kết hợp các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm điện sinh lý.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

OMD khó chẩn đoán vì các xét nghiệm mắt thông thường thường không phát hiện bất thường. Nếu có giảm thị lực hai bên không rõ nguyên nhân, cần xem xét bệnh này.

Dưới đây là các đặc điểm của phương pháp xét nghiệm chính.

Phương pháp xét nghiệm	Kết quả trên OMD	Ý nghĩa chẩn đoán
Điện võng mạc toàn trường	Hoàn toàn bình thường	Hữu ích để loại trừ
Điện võng mạc khu trú / mfERG	Giảm rõ rệt đáp ứng hoàng điểm	Chìa khóa chẩn đoán
OCT	EZ không rõ, IZ biến mất	Hữu ích để đánh giá cấu trúc

Điện võng mạc toàn trường: Đáp ứng của tế bào que và tế bào nón đều bình thường. Do chức năng tế bào nón và que ở võng mạc ngoại vi được bảo tồn, bệnh này không thể phát hiện chỉ bằng điện võng mạc toàn trường. “ERG toàn trường bình thường” này là đặc điểm nổi bật nhất của bệnh và là cơ sở để loại trừ các bệnh võng mạc lan rộng như viêm võng mạc sắc tố.
Điện võng mạc khu trú hoàng điểm / điện võng mạc đa tiêu (mfERG): Đây là xét nghiệm then chốt để chẩn đoán bệnh này. Chỉ có đáp ứng hoàng điểm giảm rõ rệt. mfERG có thể được phân loại thành ba kiểu hình chức năng: rối loạn chức năng cận trung tâm, rối loạn chức năng trung tâm đồng nhất và rối loạn chức năng lan rộng. Sự khác biệt giữa ERG toàn trường bình thường và mfERG bất thường là cần thiết để chẩn đoán xác định.
OCT: OCT miền phổ phát hiện EZ không rõ/không liên tục và IZ biến mất. Trong trường hợp nặng, có thể thấy mỏng lớp nhân ngoài.
Khám thị trường: Có thể phát hiện giảm độ nhạy ở vùng trung tâm, nhưng mức độ nhẹ và đôi khi không thấy bất thường trên khám thị trường động.
Khám đáy mắt và chụp mạch huỳnh quang: Hoàn toàn bình thường.
Xét nghiệm di truyền: Hữu ích để xác định chẩn đoán bằng cách phát hiện đột biến RP1L1. Tuy nhiên, đột biến chỉ được phát hiện ở khoảng 50% bệnh nhân.

Chẩn đoán phân biệt

Ở những bệnh nhân có đáy mắt bình thường và giảm thị lực, cần phân biệt với các tình trạng sau:

Loạn dưỡng tế bào hình nón: Đặc trưng bởi sợ ánh sáng và rối loạn sắc giác rõ rệt, được phân biệt bằng giảm đáp ứng hình nón trên điện võng mạc toàn trường.
Bệnh võng mạc liên quan ABCA4 sớm (bệnh Stargardt): Thường có bất thường (như hắc mạc tối) trên huỳnh quang tự phát đáy mắt hoặc chụp mạch huỳnh quang.
Bệnh thần kinh thị giác: Phân biệt dựa trên sự hiện diện của bất thường trên điện thế gợi thị giác (VEP) hoặc có hay không có khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối (RAPD).
Nhược thị: Chẩn đoán dựa trên bệnh sử và tiền sử phát triển thị giác.
Rối loạn thị giác tâm căn: Được loại trừ nếu các xét nghiệm điện sinh lý chứng minh sự suy giảm khách quan chức năng võng mạc. Sự kết hợp giữa ERG toàn trường bình thường và mfERG bất thường là chìa khóa để chẩn đoán phân biệt.
Bệnh Best sớm (loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng): Bất thường EOG (điện nhãn đồ) là chỉ điểm cho chẩn đoán phân biệt. Trong OMD, EOG bình thường.
Bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch (CSC): Có thể phân biệt bằng sự rò rỉ huỳnh quang trên chụp mạch huỳnh quang.

Q Tại sao khám đáy mắt thông thường không tìm thấy bất thường?

Trong OMD, rối loạn chức năng tế bào cảm thụ ánh sáng (đặc biệt là tế bào hình nón) khu trú ở vùng hoàng điểm và không kèm theo thay đổi cấu trúc có thể nhận biết bằng soi đáy mắt ở giai đoạn đầu. OCT có thể phát hiện các bất thường tinh vi ở lớp ngoài, và các xét nghiệm điện sinh lý chứng minh khách quan sự suy giảm chức năng hoàng điểm.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại, không có phương pháp điều trị hiệu quả cho OMD.

Trọng tâm điều trị là chăm sóc thị lực kém, và các biện pháp sau được thực hiện.

Kê đơn dụng cụ hỗ trợ thị giác: Kê đơn các dụng cụ hỗ trợ thị lực kém như kính lúp và kính phóng đại.
Tư vấn di truyền: Vì di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường phổ biến, việc cung cấp thông tin cho gia đình và tư vấn di truyền là quan trọng.
Theo dõi định kỳ: Theo dõi các thay đổi chức năng và cấu trúc bằng OCT và mfERG.

Q Thị lực giảm đến mức nào?

Ở nhiều bệnh nhân, thị lực có xu hướng giảm chậm trong 10-15 năm sau đó ổn định. Hiếm khi dẫn đến suy giảm thị lực nghiêm trọng, và nhiều bệnh nhân có thể duy trì thị lực ít nhất 0,1 ở một mắt khi về già.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Gen RP1L1 mã hóa các thành phần của axoneme đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng (cấu trúc trung tâm của lông mao) ²⁾. Chức năng chính xác chưa được làm rõ, nhưng được cho là có liên quan đến duy trì cấu trúc và chức năng của đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng.

Ở giai đoạn đầu hoặc trường hợp nhẹ, tế bào hình nón bị tổn thương trước. Ở trường hợp tiến triển, chức năng tế bào hình que ở hoàng điểm cũng bị ảnh hưởng. Tại sao bệnh này chủ yếu ảnh hưởng đến hố trung tâm và không gây rối loạn chức năng hình nón lan rộng hơn vẫn chưa được biết.

OMD (thể điển hình)

Kết quả soi đáy mắt: Bình thường

Hình ảnh OCT: EZ không rõ, IZ biến mất

Kiểu di truyền: Chủ yếu là trội trên nhiễm sắc thể thường

Thị lực: Giảm dần

Bệnh hoàng điểm RP1L1

Hình ảnh đáy mắt: Tổn thương dạng noãn hoàng (vitelliform) hoặc teo địa lý

Hình ảnh OCT: Dày EZ/IZ, lắng đọng dưới võng mạc

Kiểu di truyền: Trội hoặc lặn

Diễn tiến: Tăng và giảm lặp đi lặp lại

Phổ kiểu hình của đột biến RP1L1 rất rộng. Ngoài OMD điển hình (đáy mắt bình thường), đã có báo cáo về các kiểu hình kèm bất thường rõ ràng ở đáy mắt như tổn thương dạng noãn hoàng và teo địa lý, được gọi là bệnh hoàng điểm RP1L1 ²⁾.

Amato & Yang (2025) đã theo dõi một bé trai 8 tuổi có đột biến đồng hợp tử RP1L1 (c.831del) trong 5 năm, và quan sát thấy bắt đầu bằng dày EZ/IZ, sau đó tiến triển thành tổn thương dạng noãn hoàng và hấp thu một phần ²⁾. Ở tuổi 13, BCVA vẫn tốt (20/20), nhưng đo thị trường vi điểm (microperimetry) cho thấy chức năng hoàng điểm giảm nhẹ.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Khả năng điều trị gen

OMD được coi là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp gen trong tương lai. Không giống như nhiều bệnh thoái hóa võng mạc di truyền khác, bệnh nhân OMD thường khởi phát khi trưởng thành, không kèm nhược thị, tiến triển chậm và có thể dự đoán được. Do đó, cửa sổ can thiệp điều trị được cho là rộng ¹⁾.

Tuy nhiên, sự hiếm gặp của bệnh và chức năng của gen RP1L1 chưa được hiểu rõ là những thách thức lớn trong phát triển liệu pháp gen ¹⁾.

Mở rộng phổ kiểu hình

Trong những năm gần đây, đã có báo cáo rằng kiểu hình do đột biến RP1L1 gây ra đang mở rộng vượt ra ngoài phạm vi OMD truyền thống ²⁾. Sự tồn tại của các kiểu hình như tổn thương dạng noãn hoàng và teo địa lý, không phù hợp với định nghĩa OMD cổ điển, càng làm phức tạp thêm sự hiểu biết về chức năng RP1L1 và cơ chế bệnh.

Gánh nặng đột biến (tải lượng đột biến nhiều gen) cũng được cho là có liên quan đến tính thâm nhập không hoàn toàn và sự thay đổi tuổi khởi phát ²⁾. Trong tương lai, các nghiên cứu tương quan kiểu gen-kiểu hình quy mô lớn được kỳ vọng sẽ cải thiện độ chính xác của dự đoán tiên lượng.

8. Tài liệu tham khảo

Zabek O, Lamprakis I, Rickmann A, Calzetti G, György B, Scholl HPN, Della Volpe Waizel M.. Rare occult macular dystrophy with a pathogenic variant in the RP1L1 gene in a patient of Swiss descent. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101527. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101527. PMID:35464678; PMCID:PMC9020090.
Amato A, Yang P. Evolution of vitelliform maculopathy in a pediatric patient with a homozygous RP1L1 variant. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102305. doi:10.1016/j.ajoc.2025.102305.
Toland A. Case Report: Occult Macular Dystrophy. Optom Vis Sci. 2022;99(4):405-412. PMID: 35001063.