Distrofi Makula Okult

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Distrofi Makula Okult (OMD) adalah distrofi makula herediter yang menyebabkan penurunan progresif ketajaman penglihatan sentral meskipun temuan fundus normal.
• Juga dikenal sebagai penyakit Miyake, pertama kali dilaporkan oleh Miyake pada tahun 1989.
• Gen penyebab utama adalah RP1L1, dengan pola pewarisan autosomal dominan yang paling umum.
• Karena pemeriksaan fundus normal, angiografi fluorescein, dan elektroretinogram lapangan penuh semuanya normal, kondisi ini mudah terlewatkan.
• Kunci diagnosis adalah elektroretinogram fokal makula atau elektroretinogram multifokal (mfERG) untuk mendeteksi penurunan respons makula.
• Saat ini belum ada pengobatan yang efektif, dan perawatan low vision menjadi fokus utama.
• Penurunan penglihatan berlangsung lambat selama 10–15 tahun, dan jarang menyebabkan gangguan penglihatan berat.

1. Apa itu Distrofi Makula Okult

Distrofi makula okult (occult macular dystrophy; OMD) adalah distrofi makula herediter yang menyebabkan penurunan progresif penglihatan sentral meskipun temuan fundus normal. Pertama kali dilaporkan oleh Miyake pada tahun 1989, dan juga dikenal sebagai penyakit Miyake.

Gen penyebab yang telah diidentifikasi adalah RP1L1 (retinitis pigmentosa 1-like 1). Pola pewarisan autosomal dominan adalah yang paling umum, namun pewarisan autosomal resesif dan kasus sporadis juga dilaporkan. Mutasi RP1L1 menunjukkan penetrasi tidak lengkap ¹⁾. Hanya sekitar 50% pasien yang memiliki penyebab genetik yang terdeteksi.

Mutasi yang paling umum adalah c.133C>T (p.Arg45Trp). Usia onset berkisar dari 10 hingga 70 tahun, dengan rata-rata 25–30 tahun ¹⁾. Sebelumnya dianggap lebih sering terjadi pada pasien Asia Timur, namun telah dilaporkan juga pada orang Swiss dan Jerman, menunjukkan kemungkinan terlewatkan pada kelompok etnis lain ¹⁾.

Ini adalah salah satu penyakit yang termasuk dalam distrofi makula, sejajar dengan distrofi makula vitelliform (penyakit Best), penyakit Stargardt, dan distrofi koroidal sentral areolar.

Q Apakah penyakit Miyake dan distrofi makula okult adalah penyakit yang sama?

A

Penyakit yang sama. Disebut juga penyakit Miyake sesuai nama penemunya. OMD terkait RP1L1 dengan pewarisan autosomal dominan kadang disebut OMD terkait RP1L1 (penyakit Miyake).

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala utama adalah penurunan ketajaman penglihatan yang lambat pada kedua mata. Kecepatan perkembangan sangat bervariasi antar individu.

• Penurunan ketajaman penglihatan: Pada kunjungan pertama, ketajaman penglihatan terkoreksi biasanya sekitar 0,1 hingga 0,5 pada kedua mata. Dalam seri kasus terbesar, rata-rata ketajaman penglihatan adalah 20/80 (setara 0,25).
• Skotoma sentral dan metamorfopsia: Pemeriksaan lapang pandang menunjukkan penurunan sensitivitas di area sentral. Kadang disertai metamorfopsia. Namun, pemeriksaan lapang pandang dinamis mungkin tidak mendeteksi kelainan.
• Fotofobia: Sekitar 50% pasien mengalami fotofobia selama perjalanan penyakit, tetapi hanya sedikit yang mengeluhkannya pada kunjungan pertama.
• Tidak ada rabun senja: Karena fungsi retina perifer tetap terjaga, tidak ada gangguan penglihatan di tempat gelap. Ini adalah poin diferensiasi penting dari retinitis pigmentosa.

Temuan Klinis

Sesuai dengan nama penyakit ini, pemeriksaan fundus normal tidak menunjukkan kelainan.

• Pemeriksaan fundus: Normal secara oftalmoskopik. Namun, pada mutasi RP1L1 tertentu, mungkin ditemukan perubahan granular ringan pada epitel pigmen retina di area makula ¹⁾.
• Angiografi fluorescein (FA): Biasanya normal.
• Autofluoresensi fundus (FAF): Normal pada sebagian besar kasus, tetapi mungkin menunjukkan peningkatan ringan autofluoresensi fovea.
• OCT: Memainkan peran penting dalam diagnosis. Ditemukan ketidakjelasan atau diskontinuitas zona ellipsoid (EZ) di fovea, dan hilangnya zona interdigitasi (IZ). Pada kasus berat, mungkin disertai penipisan lapisan nukleus luar (ONL), tetapi epitel pigmen retina (RPE) tetap terjaga. Pada beberapa pasien, EZ tampak tebal dan seperti kubah.

Dalam penelitian Nakamura dkk., tiga stadium klinis berdasarkan struktur fotoreseptor pada OCT telah diusulkan.

Zabek dkk. (2022) melaporkan kasus OMD pada pria Swiss berusia 34 tahun ¹⁾. BCVA 20/125 pada mata kanan dan 20/160 pada mata kiri, OCT menunjukkan diskontinuitas EZ dan penipisan ONL, FAF hampir normal dengan sedikit bercak.

Konsep RP1L1 makulopati

Ketika OMD berkembang dan ditemukan temuan makula yang jelas pada fundus (seperti lesi vitelliform atau atrofi geografis), kadang disebut sebagai “RP1L1 makulopati” ²⁾. Ini adalah istilah yang merujuk pada fenotipe yang tidak lagi “okult”.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab utama OMD adalah mutasi pada gen RP1L1.

• Pola pewarisan: Pewarisan autosomal dominan adalah yang paling umum. Pewarisan autosomal resesif dan kasus sporadis juga telah dilaporkan.
• Mutasi utama: Mutasi c.133C>T (p.Arg45Trp) adalah yang paling umum.
• Penetrasi tidak lengkap: Dalam keluarga yang sama, mungkin ada individu yang membawa mutasi tetapi tidak menunjukkan gejala¹⁾.
• Tingkat deteksi gen: Hanya sekitar 50% pasien OMD yang penyebab genetiknya dapat diidentifikasi.

Gen RP1L1 mengkode komponen aksonema segmen luar fotoreseptor (struktur sentral silia), dan diyakini berperan dalam mempertahankan struktur dan fungsi segmen luar²⁾. RP1L1 diekspresikan pada sel batang dan kerucut.

Mutasi RP1L1 diketahui terkait dengan OMD, serta retinitis pigmentosa autosomal resesif dan distrofi kerucut²⁾.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Karena OMD adalah penyakit genetik, sulit untuk dicegah melalui gaya hidup. Jika Anda mengalami penurunan penglihatan yang tidak dapat dijelaskan, segera konsultasikan ke dokter spesialis mata. Jika ada riwayat keluarga, pertimbangkan untuk menggunakan konseling genetik. Karena pewarisan autosomal dominan (penetrasi tidak lengkap), mungkin ada anggota keluarga yang membawa mutasi tetapi tidak terkena. Disarankan untuk berkonsultasi dengan konselor genetik mengenai risiko genetik pada generasi mendatang.

Q Apakah mungkin mutasi tidak ditemukan dalam tes genetik?

A

Hanya sekitar 50% pasien OMD yang mutasi gennya terdeteksi. Mungkin ada gen penyebab lain yang belum teridentifikasi selain RP1L1. Penting untuk memastikan diagnosis melalui kombinasi temuan klinis dan tes elektrofisiologis.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

OMD sulit didiagnosis karena pemeriksaan mata rutin sering tidak mendeteksi kelainan. Jika ada penurunan penglihatan bilateral yang tidak dapat dijelaskan, penyakit ini harus dipertimbangkan.

Berikut adalah karakteristik metode pemeriksaan utama.

Metode pemeriksaan	Temuan pada OMD	Signifikansi diagnostik
Elektroretinografi lapangan penuh	Sepenuhnya normal	Berguna untuk eksklusi
Elektroretinografi fokal / mfERG	Penurunan signifikan respons makula	Kunci diagnosis
OCT	EZ tidak jelas, IZ menghilang	Berguna untuk evaluasi struktural

• Elektroretinografi lapangan penuh: Respons batang dan kerucut semuanya normal. Karena fungsi batang dan kerucut retina perifer masih terjaga, penyakit ini tidak dapat dideteksi hanya dengan elektroretinografi lapangan penuh. “ERG lapangan penuh normal” ini merupakan ciri paling khas dari penyakit ini dan menjadi dasar untuk menyingkirkan penyakit retina yang luas seperti retinitis pigmentosa.
• Elektroretinografi fokal makula / multifokal ERG (mfERG): Ini adalah pemeriksaan kunci untuk diagnosis penyakit ini. Hanya respons makula yang menurun secara signifikan. mfERG dapat diklasifikasikan menjadi tiga fenotip fungsional: disfungsi parafoveal, disfungsi sentral seragam, dan disfungsi luas. Diskrepansi antara ERG lapangan penuh normal dan mfERG abnormal sangat penting untuk diagnosis pasti.
• OCT: OCT domain spektral mendeteksi ketidakjelasan/diskontinuitas EZ dan hilangnya IZ. Pada kasus berat, terlihat penipisan lapisan nukleus luar.
• Pemeriksaan Lapang Pandang: Dapat mendeteksi penurunan sensitivitas di bagian sentral, namun derajatnya ringan, dan kadang tidak ditemukan kelainan pada pemeriksaan lapang pandang dinamis.
• Pemeriksaan Fundus dan Angiografi Fluorescein: Sepenuhnya normal.
• Pemeriksaan Genetik: Berguna untuk memastikan diagnosis dengan mendeteksi mutasi RP1L1. Namun, mutasi hanya terdeteksi pada sekitar 50% pasien.

Diagnosis Banding

Pada pasien dengan fundus normal dan penurunan visus, perlu dibedakan dengan kondisi berikut:

• Distrofi Kerucut: Ditandai dengan fotofobia dan gangguan penglihatan warna yang menonjol, dan dibedakan dengan penurunan respons kerucut pada elektroretinografi lapang pandang penuh.
• Retinopati terkait ABCA4 dini (Penyakit Stargardt): Sering menunjukkan kelainan (seperti koroid gelap) pada autofluoresensi fundus atau angiografi fluorescein.
• Neuropati Optik: Dibedakan dengan adanya kelainan pada potensial bangkitan visual (VEP) atau ada tidaknya defek pupil aferen relatif (RAPD).
• Amblyopia: Didiagnosis berdasarkan riwayat penyakit dan riwayat perkembangan penglihatan.
• Gangguan Penglihatan Psikogenik: Disingkirkan jika pemeriksaan elektrofisiologi menunjukkan penurunan objektif fungsi retina. Kombinasi temuan ERG lapang pandang penuh normal dan mfERG abnormal menjadi kunci diagnosis banding.
• Penyakit Best dini (Distrofi Makula Vitelliform): Kelainan EOG (elektrookulografi) menjadi indikator diagnosis banding. Pada OMD, EOG normal.
• Korioretinopati Serosa Sentral (CSC): Dapat dibedakan dengan adanya kebocoran fluorescein pada angiografi fluorescein.

Q Mengapa pemeriksaan fundus biasa tidak menemukan kelainan?

A

Pada OMD, disfungsi fotoreseptor (terutama kerucut) terbatas pada area makula dan tidak disertai perubahan struktural yang dapat dikenali dengan oftalmoskop pada tahap awal. OCT dapat mendeteksi kelainan halus pada lapisan luar, dan pemeriksaan elektrofisiologi secara objektif membuktikan penurunan fungsi makula.

5. Terapi Standar

Saat ini, tidak ada terapi yang efektif untuk OMD.

Inti penanganan adalah perawatan low vision, dan dilakukan langkah-langkah berikut.

• Resep alat bantu penglihatan: Meresepkan alat bantu penglihatan rendah seperti kaca pembesar dan lup.
• Konseling genetik: Karena sering terjadi pewarisan autosomal dominan, pemberian informasi kepada keluarga dan konseling genetik penting.
• Pemantauan berkala: Melakukan pemantauan perubahan fungsional dan struktural dengan OCT dan mfERG.

Catatan tentang pengobatan

• Saat ini, tidak ada terapi obat atau bedah berbasis bukti untuk OMD.
• Jika salah didiagnosis sebagai penyakit makula lain, pasien mungkin menerima intervensi yang tidak perlu (misalnya injeksi anti-VEGF). Diagnosis yang akurat penting.

Q Seberapa parah penurunan ketajaman penglihatan?

A

Pada banyak pasien, ketajaman penglihatan cenderung menurun perlahan selama 10-15 tahun kemudian stabil. Jarang menyebabkan gangguan penglihatan berat, dan banyak pasien dapat mempertahankan ketajaman penglihatan setidaknya 0,1 pada satu mata hingga usia lanjut.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Gen RP1L1 mengkode komponen aksonema segmen luar fotoreseptor (struktur sentral silia) ²⁾. Fungsi pastinya belum diketahui, tetapi diduga terlibat dalam pemeliharaan struktur dan fungsi segmen luar fotoreseptor.

Pada tahap awal atau kasus ringan, sel kerucut rusak terlebih dahulu. Pada kasus lanjut, fungsi batang di makula juga terpengaruh. Mengapa penyakit ini terutama menyerang fovea dan tidak menyebabkan disfungsi kerucut yang lebih luas masih belum diketahui.

OMD (tipe tipikal)

Temuan fundus: Normal

Temuan OCT: EZ tidak jelas, IZ menghilang

Pola pewarisan: Terutama autosomal dominan

Ketajaman penglihatan: Menurun secara perlahan

RP1L1 Makulopati

Temuan fundus: Lesi vitelliform atau atrofi geografis

Temuan OCT: Penebalan EZ/IZ, deposit subretina

Pola pewarisan: Dominan atau resesif

Perjalanan penyakit: Berulang membesar dan mengecil

Spektrum fenotip mutasi RP1L1 sangat luas. Selain OMD tipikal (fundus normal), telah dilaporkan fenotip dengan kelainan fundus yang jelas seperti lesi vitelliform dan atrofi geografis, yang disebut RP1L1 makulopati ²⁾.

Amato & Yang (2025) mengikuti seorang anak laki-laki berusia 8 tahun dengan mutasi homozigot RP1L1 (c.831del) selama 5 tahun, dan mengamati dimulai dari penebalan EZ/IZ, kemudian berkembang menjadi lesi vitelliform dan penyerapan parsial ²⁾. Pada usia 13 tahun, BCVA tetap baik (20/20), namun mikroperimetri menunjukkan penurunan fungsi makula ringan.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Kemungkinan terapi gen

OMD dianggap sebagai target potensial untuk terapi gen di masa depan. Tidak seperti banyak penyakit degenerasi retina herediter lainnya, pasien OMD sering kali mulai menunjukkan gejala saat dewasa, tanpa ambliopia, dan perkembangannya lambat serta dapat diprediksi. Oleh karena itu, jendela intervensi terapi dianggap luas ¹⁾.

Namun, kelangkaan penyakit dan kurangnya pemahaman tentang fungsi gen RP1L1 merupakan tantangan besar dalam pengembangan terapi gen ¹⁾.

Perluasan Spektrum Fenotipe

Dalam beberapa tahun terakhir, telah dilaporkan bahwa fenotipe yang disebabkan oleh mutasi RP1L1 meluas melampaui cakupan OMD tradisional ²⁾. Adanya fenotipe seperti lesi vitelliform dan atrofi geografis, yang tidak sesuai dengan definisi OMD tradisional, semakin memperumit pemahaman tentang fungsi RP1L1 dan mekanisme penyakit.

Mutational load (beban mutasi beberapa gen) juga diduga berperan dalam penetrasi tidak lengkap dan variasi usia onset ²⁾. Di masa depan, studi korelasi genotipe-fenotipe skala besar diharapkan dapat meningkatkan akurasi prediksi prognosis.

---

8. Referensi

1. Zabek O, Lamprakis I, Rickmann A, et al. Rare occult macular dystrophy with a pathogenic variant in the RP1L1 gene in a patient of Swiss descent. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101527.
2. Amato A, Yang P. Evolution of vitelliform maculopathy in a pediatric patient with a homozygous RP1L1 variant. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102305.
3. Toland A. Case Report: Occult Macular Dystrophy. Optom Vis Sci. 2022;99(4):405-412. PMID: 35001063.