دیستروفی ماکولار اکولت

نکات کلیدی در یک نگاه

دیستروفی ماکولار اکولت (OMD) یک دیستروفی ماکولار ارثی است که در آن با وجود یافته‌های طبیعی فوندوس، دید مرکزی به تدریج کاهش می‌یابد.
همچنین به عنوان بیماری میاکه (Miyake disease) شناخته می‌شود و اولین بار در سال ۱۹۸۹ توسط میاکه گزارش شد.
ژن اصلی عامل آن RP1L1 است و最常见的 الگوی وراثت، اتوزومال غالب است.
معاینات معمول فوندوس، آنژیوگرافی فلورسین و الکترورتینوگرافی تمام میدان معمولاً طبیعی هستند، بنابراین به راحتی نادیده گرفته می‌شود.
کلید تشخیص، الکترورتینوگرافی موضعی ماکولا یا الکترورتینوگرافی چندکانونی (mfERG) است که کاهش پاسخ ماکولا را نشان می‌دهد.
در حال حاضر درمان مؤثری وجود ندارد و مراقبت‌های کم‌بینایی محور اصلی است.
کاهش بینایی به آرامی طی ۱۰ تا ۱۵ سال پیشرفت می‌کند و به ندرت به اختلال شدید بینایی منجر می‌شود.

1. دیستروفی ماکولار پنهان چیست؟

دیستروفی ماکولار پنهان (OMD) یک دیستروفی ماکولار ارثی است که با وجود یافته‌های طبیعی فوندوس، باعث کاهش پیشرونده بینایی مرکزی می‌شود. اولین بار در سال ۱۹۸۹ توسط میاکه گزارش شد و به نام کاشف آن، بیماری میاکه نیز نامیده می‌شود.

ژن عامل RP1L1 (retinitis pigmentosa 1-like 1) شناسایی شده است. شایع‌ترین الگوی وراثت، اتوزومال غالب است، اما موارد اتوزومال مغلوب و پراکنده نیز گزارش شده است. جهش‌های RP1L1 دارای نفوذ ناقص هستند¹⁾. تنها در حدود ۵۰٪ از بیماران علت ژنتیکی قابل تشخیص است.

شایع‌ترین جهش c.133C>T (p.Arg45Trp) است. سن شروع از ۱۰ تا ۷۰ سال متغیر است و میانگین آن ۲۵ تا ۳۰ سال گزارش شده است¹⁾. اگرچه قبلاً تصور می‌شد در بیماران آسیای شرقی شایع‌تر است، اما گزارش‌هایی از سوئیسی‌ها و آلمانی‌ها نیز وجود دارد که نشان‌دهنده احتمال نادیده گرفته شدن در سایر نژادها است¹⁾.

این بیماری یکی از دیستروفی‌های ماکولار است و در کنار دیستروفی ماکولار ویتل‌فرم (بیماری بست)، بیماری اشتارگاردت و دیستروفی کوروئیدال حلقوی مرکزی قرار می‌گیرد.

Q آیا بیماری میاکه و دیستروفی ماکولار پنهان یکسان هستند؟

بله، یکسان هستند. به افتخار کاشف آن، میاکه، بیماری میاکه نیز نامیده می‌شود. OMD با وراثت اتوزومال غالب ناشی از جهش ژن RP1L1 گاهی به عنوان OMD مرتبط با RP1L1 (بیماری میاکه) نامیده می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علامت اصلی کاهش تدریجی بینایی در هر دو چشم است. سرعت پیشرفت در افراد مختلف بسیار متفاوت است.

کاهش بینایی: در اولین مراجعه، حدت بینایی اصلاح‌شده در هر دو چشم معمولاً بین 0.1 تا 0.5 است. در بزرگ‌ترین سری موارد گزارش‌شده، میانگین حدت بینایی 20/80 (معادل 0.25) بود.
اسکوتوم مرکزی و دگرنمایی: در آزمایش میدان بینایی، حساسیت ناحیه مرکزی کاهش می‌یابد. ممکن است با دگرنمایی همراه باشد. با این حال، گاهی آزمایش میدان بینایی دینامیک قادر به تشخیص ناهنجاری نیست.
فوتوفوبی: حدود 50٪ از بیماران در طول دوره بیماری فوتوفوبی را تجربه می‌کنند، اما در اولین مراجعه تعداد کمی از آن شکایت دارند.
نابینایی شبانه وجود ندارد: عملکرد شبکیه محیطی حفظ می‌شود، بنابراین اختلال بینایی در تاریکی مشاهده نمی‌شود. این یک نکته افتراقی مهم با رتینیت پیگمانتوزا است.

یافته‌های بالینی

همانطور که از نام بیماری پیداست، در معاینه معمول فوندوس هیچ ناهنجاری مشاهده نمی‌شود.

معاینه فوندوس: از نظر افتالموسکوپی کاملاً طبیعی است. با این حال، در برخی جهش‌های خاص RP1L1، ممکن است تغییرات دانه‌ای خفیف RPE در ناحیه ماکولا مشاهده شود¹⁾.
آنژیوگرافی فلورسین (FA): معمولاً طبیعی است.
خودفلورسانس فوندوس (FAF): در اکثر موارد طبیعی است، اما ممکن است افزایش خفیف خودفلورسانس فووئا نشان دهد.
OCT: نقش مهمی در تشخیص دارد. در فووئا، تاری و ناپیوستگی ناحیه بیضی‌شکل (EZ) و از بین رفتن ناحیه اینتردیجیتاسیون (IZ) مشاهده می‌شود. در موارد شدید، نازک شدن لایه هسته خارجی (ONL) همراه است، اما اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) حفظ می‌شود. در برخی بیماران، EZ ضخیم و گنبدی‌شکل به نظر می‌رسد.

در مطالعه ناکامورا و همکاران، سه مرحله بالینی بر اساس ساختار سلول‌های بینایی در OCT پیشنهاد شده است.

Zabek و همکاران (2022) یک مورد OMD در یک مرد 34 ساله سوئیسی گزارش کردند¹⁾. BCVA در چشم راست 20/125 و در چشم چپ 20/160 بود. OCT ناپیوستگی EZ و نازک شدن ONL را نشان داد. FAF تقریباً طبیعی با لکه‌گذاری خفیف بود.

3. علل و عوامل خطر

علت اصلی OMD جهش در ژن RP1L1 است.

الگوی توارث:最常见的 توارث اتوزومال غالب است. موارد اتوزومال مغلوب و تک گیر نیز گزارش شده است.
جهش اصلی: شایع‌ترین جهش c.133C>T (p.Arg45Trp) است.
نفوذ ناقص: در یک خانواده، برخی افراد با وجود داشتن جهش بدون علامت هستند¹⁾.
نرخ تشخیص ژنتیکی: تنها در حدود 50% از بیماران OMD علت ژنتیکی قابل تشخیص شناسایی می‌شود.

ژن RP1L1 کدکننده اجزای اکسونم (ساختار مرکزی مژک) بخش خارجی سلول‌های بینایی است و در حفظ ساختار و عملکرد بخش خارجی نقش دارد²⁾. RP1L1 در هر دو سلول استوانه‌ای و مخروطی بیان می‌شود.

جهش‌های RP1L1 علاوه بر OMD با رتینیت پیگمانتوزای اتوزومال مغلوب و دیستروفی مخروطی نیز مرتبط هستند²⁾.

Q آیا ممکن است در آزمایش ژنتیک جهشی یافت نشود؟

تنها در حدود 50% از بیماران OMD جهش ژنتیکی شناسایی می‌شود. احتمال وجود ژن‌های عامل ناشناخته دیگری غیر از RP1L1 وجود دارد. ترکیب یافته‌های بالینی و آزمایش‌های الکتروفیزیولوژیک برای تأیید تشخیص مهم است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص OMD دشوار است زیرا در معاینات معمول چشم‌پزشکی به راحتی قابل تشخیص نیست. در صورت کاهش بینایی دوطرفه بدون علت مشخص، باید به این بیماری توجه کرد.

ویژگی‌های اصلی روش‌های آزمایش در زیر آورده شده است.

روش آزمایش	یافته در OMD	اهمیت تشخیصی
الکترورتینوگرافی میدان کامل	کاملاً طبیعی	مفید برای رد تشخیص
الکترورتینوگرافی موضعی/mfERG	کاهش قابل توجه پاسخ ماکولا	کلید تشخیص
OCT	EZ نامشخص، IZ ناپدید	مفید برای ارزیابی ساختاری

الکترورتینوگرافی میدان کامل: پاسخ‌های استوانه‌ای و مخروطی هر دو طبیعی هستند. از آنجایی که عملکرد مخروطی و استوانه‌ای شبکیه محیطی حفظ شده است، این بیماری با الکترورتینوگرافی میدان کامل به تنهایی قابل تشخیص نیست. این «ERG میدان کامل طبیعی» بارزترین ویژگی این بیماری است و مبنایی برای رد بیماری‌های گسترده شبکیه مانند رتینیت پیگمانتوزا فراهم می‌کند.
الکترورتینوگرافی موضعی ماکولا / الکترورتینوگرافی چندکاناله (mfERG): این آزمایش کلید تشخیص این بیماری است. تنها پاسخ ماکولا به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد. در mfERG، سه فنوتیپ عملکردی قابل تشخیص است: نارسایی پارافووئال، نارسایی یکنواخت مرکزی و نارسایی گسترده. واگرایی بین ERG میدان کامل طبیعی و mfERG غیرطبیعی برای تشخیص قطعی ضروری است.
OCT: OCT دامنه طیفی، نامشخص شدن و ناپیوستگی EZ و ناپدید شدن IZ را نشان می‌دهد. در موارد شدید، نازک شدن ONL مشاهده می‌شود.
تست میدان بینایی: ممکن است کاهش حساسیت مرکزی را تشخیص دهد، اما شدت آن خفیف است و در تست میدان بینایی دینامیک ممکن است غیرطبیعی نباشد.
معاینه فوندوس و آنژیوگرافی فلورسین: کاملاً طبیعی است.
تست ژنتیکی: تشخیص جهش RP1L1 برای تأیید تشخیص مفید است. با این حال، جهش تنها در حدود 50٪ از بیماران شناسایی می‌شود.

تشخیص افتراقی

در بیمارانی که فوندوس طبیعی و کاهش بینایی دارند، موارد زیر باید افتراق داده شوند:

دیستروفی مخروطی: فتوفوبی و اختلال رنگ بینایی بارز است و با کاهش پاسخ مخروطی در الکترورتینوگرافی تمام میدان افتراق داده می‌شود.
رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 زودرس (بیماری اشتارگاردت): اغلب ناهنجاری‌هایی در خودفلورسانس فوندوس یا آنژیوگرافی فلورسین (مانند کوروئید تیره) دیده می‌شود.
نوروپاتی بینایی: با ناهنجاری در پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP) یا وجود نقص نسبی آوران مردمک (RAPD) افتراق داده می‌شود.
آمبلیوپی: بر اساس سابقه و تاریخچه رشد بینایی تشخیص داده می‌شود.
اختلال بینایی روان‌زاد: اگر کاهش عینی عملکرد شبکیه با تست‌های الکتروفیزیولوژیک اثبات شود، رد می‌شود. ترکیب ERG تمام میدان طبیعی و mfERG غیرطبیعی، عامل تعیین‌کننده در افتراق است.
بیماری بست زودرس (دیستروفی زرده‌ای ماکولا): ناهنجاری EOG (الکترواکولوگرام) شاخص افتراق است. در OMD، EOG طبیعی است.
کوریورتینوپاتی سروز مرکزی (CSC): به دلیل نشت فلورسین در آنژیوگرافی فلورسین قابل افتراق است.

Q چرا در معاینه معمولی فوندوس هیچ ناهنجاری یافت نمی‌شود؟

در OMD، اختلال عملکرد سلول‌های بینایی (به ویژه مخروط‌ها) محدود به ناحیه ماکولا است و در مراحل اولیه با تغییرات ساختاری قابل تشخیص با افتالموسکوپ همراه نیست. OCT می‌تواند ناهنجاری‌های ظریف لایه خارجی را تشخیص دهد و تست‌های الکتروفیزیولوژیک کاهش عملکرد ماکولا را به طور عینی اثبات می‌کنند.

5. درمان استاندارد

در حال حاضر، هیچ درمان مؤثری برای OMD وجود ندارد.

محور اصلی درمان مراقبت از کم‌بینایی است و اقدامات زیر انجام می‌شود:

تجویز وسایل کمک بینایی: وسایل کمک بینایی مانند ذره‌بین و لوپ برای افراد با دید کم تجویز می‌شود.
مشاوره ژنتیک: از آنجایی که وراثت اغلب اتوزومال غالب است، ارائه اطلاعات به خانواده و مشاوره ژنتیک اهمیت دارد.
پیگیری منظم: پایش تغییرات عملکردی و ساختاری با OCT و mERG انجام می‌شود.

Q بینایی تا چه حد کاهش می‌یابد؟

در بسیاری از بیماران، بینایی به تدریج طی ۱۰ تا ۱۵ سال کاهش می‌یابد و سپس تمایل به تثبیت دارد. نهایتاً نابینایی شدید نادر است و بسیاری از بیماران حتی در سنین بالا حداقل در یک چشم بینایی ۰.۱ یا بهتر را حفظ می‌کنند.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ژن RP1L1 پروتئین‌های سازنده axoneme (ساختار مرکزی مژک) بخش خارجی سلول‌های بینایی را کد می‌کند²⁾. عملکرد دقیق آن مشخص نیست، اما تصور می‌شود در حفظ ساختار و عملکرد بخش خارجی سلول‌های بینایی نقش دارد.

در مراحل اولیه یا موارد خفیف بیماری، سلول‌های مخروطی ابتدا آسیب می‌بینند. در موارد پیشرفته، عملکرد سلول‌های استوانه‌ای ماکولا نیز تحت تأثیر قرار می‌گیرد. دلیل اینکه این بیماری عمدتاً ناحیه فووه را درگیر می‌کند و اختلال عملکرد گسترده‌تر مخروطی رخ نمی‌دهد، نامشخص است.

OMD (نوع کلاسیک)

یافته‌های فوندوس: طبیعی

یافته‌های OCT: EZ نامشخص، IZ ناپدید

الگوی وراثت: عمدتاً اتوزومال غالب

بینایی: کاهش تدریجی

ماکولوپاتی RP1L1

یافته‌های فوندوس: ضایعات ویتلی‌فرم یا آتروفی جغرافیایی

یافته‌های OCT: ضخیم‌شدگی EZ/IZ و رسوبات زیرشبکیه

الگوی وراثت: غالب یا مغلوب

سیر: تکرار افزایش و کاهش

طیف فنوتیپی جهش‌های RP1L1 گسترده است. علاوه بر OMD معمولی (فوندوس طبیعی)، فنوتیپ‌هایی با ناهنجاری‌های واضح فوندوس مانند ضایعات ویتلی‌فرم و آتروفی جغرافیایی به عنوان ماکولوپاتی RP1L1 گزارش شده‌اند²⁾.

Amato & Yang (2025) یک پسر ۸ ساله با جهش هموزیگوت RP1L1 (c.831del) را به مدت ۵ سال پیگیری کردند و پیشرفت از ضخیم‌شدگی EZ/IZ به ضایعه ویتلی‌فرم و جذب نسبی را مشاهده کردند²⁾. در سن ۱۳ سالگی، BCVA 20/20 خوب بود، اما میکروپری‌متری کاهش خفیف عملکرد ماکولا را نشان داد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

احتمال ژن درمانی

OMD به عنوان یک هدف بالقوه برای ژن درمانی در آینده مورد توجه قرار گرفته است. برخلاف بسیاری از دیستروفی‌های ارثی شبکیه، بیماران OMD معمولاً در بزرگسالی به بیماری مبتلا می‌شوند، بدون تنبلی چشم، و پیشرفت بیماری آهسته و قابل پیش‌بینی است. به همین دلیل، پنجره مداخله درمانی گسترده در نظر گرفته می‌شود¹⁾.

با این حال، نادر بودن بیماری و عدم شناخت کافی از عملکرد ژن RP1L1 چالش‌های بزرگی در توسعه ژن درمانی هستند¹⁾.

گسترش طیف فنوتیپی

در سال‌های اخیر، گزارش شده است که فنوتیپ‌های ناشی از جهش‌های RP1L1 فراتر از محدوده سنتی OMD گسترش یافته‌اند²⁾. وجود فنوتیپ‌هایی مانند ضایعات ویتلی‌فرم و آتروفی جغرافیایی که با تعریف سنتی OMD مطابقت ندارند، درک عملکرد RP1L1 و مکانیسم بیماری را پیچیده‌تر می‌کند.

همچنین اشاره شده است که بار جهش (میزان جهش در چندین ژن) ممکن است در نفوذ ناقص و تغییرات سن شروع بیماری نقش داشته باشد²⁾. انتظار می‌رود که در آینده، مطالعات گسترده همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ دقت پیش‌بینی پیش‌آگهی را بهبود بخشد.

8. منابع

Zabek O, Lamprakis I, Rickmann A, et al. Rare occult macular dystrophy with a pathogenic variant in the RP1L1 gene in a patient of Swiss descent. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101527.
Amato A, Yang P. Evolution of vitelliform maculopathy in a pediatric patient with a homozygous RP1L1 variant. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102305.
Toland A. Case Report: Occult Macular Dystrophy. Optom Vis Sci. 2022;99(4):405-412. PMID: 35001063.