بیماری اشتارگارت (STGD) یک دیستروفی ماکولار با وراثت اتوزومال مغلوب است که با آتروفی شبکیه حسی و اپیتلیوم رنگدانهای در ماکولا و لکههای زرد متعدد (فلک) در اطراف آن مشخص میشود. مهمترین ژن عامل ABCA4 (ناقل کاست اتصال ATP) است و دژنراسیون شبکیه ناشی از ABCA4 فنوتیپهای بسیار متنوعی دارد.
این بیماری اولین بار در سال 1909 توسط چشمپزشک آلمانی کارل اشتارگارت به عنوان دژنراسیون ماکولار خانوادگی در 7 مورد گزارش شد. 1) در سال 1962، فرانچسکتی موارد همراه با لکههای زرد-سفید در فوندوس را به عنوان «فوندوس فلاویماکولاتوس» توصیف کرد 1) و در سال 1976، فیشمن طبقهبندی مرحله I تا IV را ارائه داد. 3) در سال 1997، آلیکمتس و همکاران ژن ABCA4 را کلون کردند 4) و امروزه هر دو به عنوان رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 در یک طیف بیماری واحد در نظر گرفته میشوند. 1)
شیوع این بیماری 1 در 8000 تا 10000 نفر تخمین زده میشود و شایعترین بیماری ماکولار ارثی است. 1) فراوانی ناقلان واریانتهای بیماریزای ABCA4 حدود 1 در 20 نفر است و بیش از 1200 جهش بیماریزا گزارش شده است. 1) سن شروع معمولاً از کودکی تا 30 سالگی است، اما موارد با شروع بزرگسالی نیز وجود دارد. شروع زودرس با پیشرفت سریعتر و پیشآگهی بدتر همراه است. 5)
Qآیا بیماری اشتارگارت و فوندوس فلاویماکولاتوس دو بیماری متفاوت هستند؟
A
زمانی به عنوان بیماریهای جداگانه در نظر گرفته میشدند، اما اکنون به عنوان طیف یکسانی از بیماری شناخته میشوند که عمدتاً ناشی از جهش در ژن ABCA4 است. 1) اگرچه در توزیع لکهها و سن شروع تفاوت وجود دارد، زمینه ژنتیکی مشترک است. در بیماری اشتارگارت، ضایعه ماکولا برجستهتر است، در حالی که در بیماری فوندوس فلاویماکولاتوس، لکهها به طور گسترده در قطب خلفی تا محیط پراکنده میشوند.
کاهش دید مرکزی دوطرفه: شایعترین علامت. در اولین مراجعه، حدت بینایی حدود 0.5 تا 0.7 است و به تدریج کاهش یافته و در نهایت ممکن است به 0.1 یا کمتر برسد. پیشرفت معمولاً آهسته است.
تشخیص اشتباه به عنوان علل روانی: در موارد اولیه که در اواخر دبستان تنها آتروفی خفیف ماکولا بدون لکههای قابل توجه وجود دارد، ممکن است به عنوان کاهش بینایی روانتنی نادیده گرفته شود. در صورت کاهش بینایی دوطرفه همراه با اختلال رنگبینی و فتوفوبیا، باید به این بیماری مشکوک شد.
اختلال رنگبینی: معمولاً در مراحل بعدی رخ میدهد.
فتوفوبیا (حساسیت به نور): به دنبال آسیب مخروطی ظاهر میشود.
مشکل در دید در تاریکی: ممکن است تأخیر در تطابق با تاریکی وجود داشته باشد.
سهگانه تشخیصی (وجود سه یافته زیر به شدت نشاندهنده رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 است) 1):
ضایعه ماکولا: آتروفی پیشرونده لایه اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و لایه گیرنده نوری که از مرکز ماکولا شروع میشود.
لکهها: لکههای زرد-سفید در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، به شکل بیضی یا دم ماهی. در تصویربرداری خودفلورسانس فوندوس، به دلیل تجمع لیپوفوسین، هیپرفلورسانس نشان میدهند.
در امان ماندن ناحیه اطراف پاپیل (peripapillary sparing): شبکیه اطراف دیسک بینایی از ضایعه در امان میماند. 6)
فیشمن و همکاران یافتههای فوندوس در بیماری اشتارگارت را به مراحل I تا IV طبقهبندی کردهاند. 3)
در مرحله پیشرفته (Stage IV)، رسوبات رنگدانه استخوانی شکل، رنگ پریدگی دیسک بینایی و باریک شدن عروق ظاهر میشود که شبیه رتینیت پیگمانتوزا است. 1)
Qآیا یافته «bull's eye» فقط در بیماری اشتارگاردت دیده میشود؟
A
ماکولوپاتی bull’s eye (ماکولای هدفی) در حدود 20٪ از رتینوپاتیهای مرتبط با ABCA4 دیده میشود، اما در بیماریهای دیگر مانند رتینوپاتی ناشی از کلروکین و هیدروکسی کلروکین، دیستروفی مخروطی و دیستروفی الگویی مرتبط با PRPH2 نیز مشاهده میشود. این یافته اختصاصی بیماری اشتارگاردت نیست و نیاز به ارزیابی جامع شامل آنژیوگرافی فلورسین، FAF و آزمایش ژنتیک است.
جهشهای missense حدود 50٪ از کل جهشها (جهشهای منحصربهفرد) و 61٪ از کل آللها را تشکیل میدهند1)
جهشهای اینترون عمیق: حدود 10٪ از کل آللها تخمین زده میشود. 35 نوع جهش اینترون عمیق شناسایی شده است1)
آلل مرکب: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] یک آلل با از دست دادن عملکرد است1)
p.(Gly1961Glu): شایعترین جهش با منشأ شرق آفریقا. شروع نسبتاً دیررس (میانگین 22.7 سال) و تمایل به ایجاد ماکولوپاتی bull’s eye دارد7)
p.(Asn1868Ile): فراوانی آلل جمعیتی حدود 7٪ در اروپا. در حالت ترانس با جهش شدید، نفوذ حدود 5٪، شروع دیررس (میانگین 36-42 سال) و حفظ فووآ (حدود 85٪) مشخصه آن است8)
در سال 2023، جهشهای هتروزیگوت مرکب در RDH8 (رتینول دهیدروژناز 8) برای اولین بار در جهان در بیماران مبتلا به بیماری اشتارگارت بدون جهش ABCA4 شناسایی شد2)
قرار گرفتن در معرض نور: ممکن است تجمع لیپوفوسین را تسریع کند1)
مصرف بیش از حد ویتامین A: در جهشهای ABCA4، چرخه بینایی مختل میشود، بنابراین مصرف بیش از حد ممکن است منجر به افزایش پیشماده A2E شود
Qاحتمال ارثبری بیماری اشتارگارت به فرزند چقدر است؟
A
STGD1 (جهش ABCA4) یک بیماری اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل باشند، احتمال ابتلای کودک در هر بارداری 25% است. فراوانی ناقلان واریانتهای بیماریزای ABCA4 در جمعیت عمومی از جمله ژاپنیها حدود 1/20 است، بنابراین بسیاری از ناقلان از وضعیت خود آگاه نیستند. مراجعه به مشاوره ژنتیک و انجام آزمایش ژنتیک برای اعضای خانواده توصیه میشود. 1)
برای تشخیص، ترکیبی از یافتههای بالینی (سهگانه تشخیصی)، تصویربرداری چندوجهی و آزمایش ژنتیک ضروری است. تنها با تشخیص بالینی، 10 تا 15% موارد ممکن است فنوکپی (فنوتیپ مشابه) ناشی از جهشهای ژنی غیر از ABCA4 باشند. 1)
آنژیوگرافی فلورسئین (FA)
کوروئید تیره (dark choroid): پدیدهای که در مراحل اولیه آنژیوگرافی فلورسئین، فلورسانس کوروئید مسدود میشود. در حدود 62% موارد جهش ABCA4 دیده میشود. 1) این یک یافته مهم نسبتاً اختصاصی برای بیماری اشتارگارت است. به دلیل مسدود شدن فلورسانس زمینه توسط لیپوفوسسین در RPE ایجاد میشود. در همه موارد دیده نمیشود.
الگوی فلورسانس فرکها: فرکهای تازه هیپرفلورسنت و فرکهای قدیمی هیپوفلورسنت هستند. 1)
فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF)
ناحیه آتروفی: به دلیل از بین رفتن سلولهای RPE، هیپوفلورسانس خودبخودی دیده میشود. برای پایش پیشرفت آتروفی مفید است. 1)
فرکها: به دلیل تجمع لیپوفوسسین، هیپرفلورسانس خودبخودی دارند. در کودکان که انجام FA دشوار است نیز قابل استفاده است.
فلورسانس خودبخودی کمی (qAF): به عنوان یک شاخص عینی برای ارزیابی پیشرفت بیماری امیدوارکننده است. 9)
OCT
باند بیضوی/قطعه خارجی (EZ band): از بین رفتن باند EZ در مرکز ماکولا با پیشآگهی بینایی همبستگی دارد. 1)
تغییرات RPE: نامنظمی و آتروفی لایه RPE قابل مشاهده است. در کودکانی که انجام FA دشوار است برای تشخیص مفید است.
ELM (غشای محدودکننده خارجی): ضخیم شدن ELM به عنوان یک تغییر اولیه گزارش شده است. 10)
ERG: در مراحل اولیه، ERG تمام میدان اغلب طبیعی است. برای تخمین وسعت ناحیه درگیر مفید است. در مراحل晚期، کاهش قابل توجه (شبیه RP) دیده میشود.
آزمایش ژنتیکی: غربالگری جامع ژنتیکی (WES/پانل) شامل ABCA4 برای تشخیص قطعی، مشاوره ژنتیکی و تعیین صلاحیت برای ژن درمانی آینده مفید است. 1) برای رد فنوکپی (فنوتیپهای مشابه ناشی از جهش در PRPH2، PROM1، CRX، RPE65 و غیره) ضروری است.
در وراثت اتوزومال مغلوب، احتمال تولد فرزند مبتلا از والدین ناقل در هر بارداری ۲۵٪ است. غربالگری ناقلین در خانواده بر اساس نتایج آزمایش ژنتیکی امکانپذیر است و تشخیص ژنتیکی برای تعیین صلاحیت درمان ژنی در آینده نیز مهم است. 1)
Qچه زمانی میتوان ژن درمانی را دریافت کرد؟
A
چندین کارآزمایی بالینی ژن درمانی با هدف ABCA4 در حال انجام است، اما تا سال ۲۰۲۶ به مرحله استفاده عمومی نرسیده است. برای جزئیات به بخش تحقیقات اخیر و چشمانداز آینده مراجعه کنید. برای شرکت، لازم است با مراکز تخصصی تماس گرفته شود.
پروتئین ABCA4 تنها ایمپورتر در میان ترانسپورترهای ABC پستانداران است که در غشای دیسک بخش خارجی گیرنده نوری قرار دارد و به عنوان فلیپاز عمل میکند. 11) N-رتینیلیدن-فسفاتیدیل اتانول آمین (NRPE) و فسفاتیدیل اتانول آمین (PE) را از فضای داخلی دیسک به سمت سیتوپلاسم منتقل میکند و از تجمع all-trans-رتینال جلوگیری میکند. 11) ABCA4 در RPE نیز بیان میشود و نقش اضافی در RPE نیز مطرح است. 1)
مرحله اول (اختلال ABCA4): انتقال NRPE متوقف شده و all-trans-رتینال در فضای داخلی دیسک تجمع مییابد 1)
مرحله دوم (اختلال RDH8): اگر عملکرد آنزیم RDH8 که all-trans-رتینال را به all-trans-رتینول کاهش میدهد نیز مختل شود، تجمع بیشتر تشدید میشود 2)
این اختلالات باعث دیمر شدن all-trans-رتینال و تولید A2E (N-رتینیلیدن-N-رتینیل-اتانول آمین) میشود. A2E در لیزوزوم سلولهای RPE تجمع یافته و لیپوفوسین را تشکیل میدهد و سمیت سلولی اعمال میکند.
یافته جدید: مسیرهای مرگ سلولی و ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ
فروپتوز (مرگ سلولی تنظیمشده وابسته به آهن ناشی از پراکسیداسیون لیپیدی) به عنوان یک مکانیسم درگیر در حال شناسایی است2)
فعال شدن مسیر التهابی از طریق گیرنده TLR3 نیز گزارش شده است2)
ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ: دو آلل با از دست دادن عملکرد منجر به فنوتیپ شدید cone-rod dystrophy / شبه RP با شروع زودرس میشود، در حالی که یک آلل با از دست دادن عملکرد همراه با یک جهش خفیف منجر به STGD1 کلاسیک میشود1)
کوریورتینوپاتی با شروع سریع (ROC): نوع خاصی که در سن ۱۰ سالگی یا کمتر شروع شده و به سرعت به آتروفی کامل قطب خلفی پیشرفت میکند15)
Qفروپتوز چه نوع مرگ سلولی است؟
A
فروپتوز یک مرگ سلولی تنظیمشده وابسته به آهن ناشی از پراکسیداسیون لیپیدی است. تصور میشود تجمع A2E باعث افزایش استرس اکسیداتیو در سلولهای RPE شده و فروپتوز را القا میکند.2) مهارکنندههای فروپتوز به عنوان اهداف درمانی جدید برای بیماری اشتارگارت در حال بررسی هستند.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)
Zampatti و همکاران (2023) برای اولین بار در جهان جهشهای هتروزیگوت مرکب در ژن RDH8 را در بیماران مبتلا به بیماری اشتارگارت که فاقد جهش در ABCA4 بودند، شناسایی کردند.2) این کشف اهمیت RDH8 را در مرحله دوم چرخه بینایی (کاهش all-trans-retinal) نشان میدهد و مسیر فروپتوز و فعالسازی TLR3 را به عنوان اهداف درمانی جدید مطرح میکند.2)
وکتور لنتیویروسی (SAR422459): کارآزمایی فاز I/II انجام شد اما خاتمه یافت. دادههای اثربخشی منتشر نشده است1)
استراتژی AAV دوگانه: cDNA ABCA4 (6.8 kb) از ظرفیت حمل AAV فراتر میرود، بنابراین تحویل تقسیمشده با دو وکتور در حال توسعه است. در موشهای ناک اوت Abca4 کاهش تجمع لیپوفوسسین تأیید شده است1)
درمان AON (الیگونوکلئوتید آنتیسنس): برای اصلاح پیرایش غیرطبیعی ناشی از جهشهای عمیق اینترونی مؤثر است. اثربخشی AON علیه چندین جهش عمیق اینترونی ABCA4 در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است1). در LCA ناشی از جهش CEP290، نتایج مثبت اولیه از کارآزمایی بالینی AON تزریق داخل زجاجیهای گزارش شده است12)
CRISPR/Cas9: رویکرد ترمیم اختصاصی جهش در مرحله پیشبالینی در حال بررسی است1)
در کارآزمایی فاز I/II پیوند سلولهای RPE مشتق از ESC انسانی، ایمنی تأیید شد و در اکثر 9 مورد، تمایل به بهبود عملکرد بینایی در مقایسه با چشم مقابل نشان داده شد.13) با این حال، از آنجایی که ABCA4 عمدتاً در گیرندههای نوری بیان میشود، جایگزینی تنها سلولهای RPE ممکن است اثر طولانیمدت محدودی داشته باشد و پیوند ورقه ترکیبی RPE + گیرنده نوری به عنوان جهت آینده در نظر گرفته شده است.1)
ALK-001 (ویتامین A دوتریومدار): از تشکیل دایمر ویتامین A جلوگیری کرده و تجمع لیپوفوسین را کاهش میدهد. کاهش تشکیل A2E در موشهای ناک اوت Abca4 نشان داده شده است و کارآزمایی فاز II در حال انجام است1)
امیکسوستات هیدروکلراید: مهارکننده ایزومراز RPE65. چرخه بینایی را کند میکند. کارآزمایی چندمرکزی فاز III در حال انجام است1)
زعفران (ترکیبات کاروتنوئیدی): در یک کارآزمایی متقاطع روی 31 نفر تحمل پذیری تأیید شد. بهبود کوتاهمدت عملکرد بینایی نشان داده نشد14)
DHA: در یک کارآزمایی متقاطع روی 11 نفر بهبود عملکرد بینایی مشاهده نشد1)
Zimura (avacincaptad pegol): آپتامر مهارکننده C5 کمپلمان. از کاربرد در AMD گسترش یافته است1)
Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
