Penyakit Stargardt (Distrofi Makula Kuning)

Poin-poin penting tentang penyakit ini

• Penyakit Stargardt adalah penyakit distrofi makula herediter yang khas, disebabkan oleh mutasi gen ABCA4 (warisan resesif autosomal), dengan prevalensi 1:8.000–10.000, menjadikannya penyakit makula herediter yang paling sering terjadi. ¹⁾
• Gejala dimulai pada masa kanak-kanak hingga usia 30-an dengan penurunan ketajaman penglihatan sentral bilateral. Ketajaman penglihatan awal sekitar 0,5–0,7 dan akhirnya dapat turun hingga 0,1 atau kurang.
• Ditandai dengan atrofi makula, bintik kuning-putih (fleck), dan koroid gelap pada angiografi fluorescein. Trias diagnosis adalah lesi makula, fleck, dan sparing peripapiler. ⁶⁾
• Pada awal masa sekolah menengah, atrofi makula ringan awal kadang terlewatkan sebagai penurunan penglihatan psikogenik.
• Tidak ada pengobatan kuratif; penanganan berfokus pada menghindari paparan cahaya, menghindari kelebihan vitamin A, dan perawatan low vision.
• Beberapa uji klinis terapi gen dan terapi sel punca sedang berlangsung.
• Lebih dari 1.200 mutasi patogen telah dilaporkan, dengan korelasi genotip-fenotip yang beragam. ¹⁾

1. Apa itu Penyakit Stargardt (Fundus Flavimaculatus)?

Penyakit Stargardt (STGD) adalah penyakit distrofi makula herediter dengan pewarisan resesif autosomal, ditandai dengan atrofi retina sensoris dan epitel pigmen retina di makula, serta bintik kuning multipel yang tersebar di sekitarnya. Gen penyebab terpenting adalah ABCA4 (ATP-binding cassette transporter), dan degenerasi retina akibat gen ABCA4 menunjukkan fenotip yang sangat beragam.

Pada tahun 1909, dokter mata Jerman Karl Stargardt pertama kali melaporkan 7 kasus degenerasi makula familial. ¹⁾ Pada tahun 1962, Franceschetti secara independen mendeskripsikan kasus dengan bintik kuning-putih di fundus sebagai “Fundus Flavimaculatus”, ¹⁾ dan pada tahun 1976, Fishman menetapkan klasifikasi Stadium I–IV. ³⁾ Pada tahun 1997, Allikmets dkk. mengkloning gen penyebab ABCA4, ⁴⁾ dan kini keduanya sering dianggap sebagai spektrum penyakit yang sama, yaitu retinopati terkait ABCA4. ¹⁾

Prevalensi diperkirakan 1:8.000–10.000, menjadikannya penyakit makula herediter yang paling sering terjadi. ¹⁾ Frekuensi pembawa varian patogen ABCA4 sekitar 1/20, dan lebih dari 1.200 mutasi patogen telah dilaporkan. ¹⁾ Usia onset berkisar dari masa kanak-kanak hingga usia 30-an, tetapi ada juga kasus onset dewasa. Onset dini cenderung progresif lebih cepat dan prognosis lebih buruk. ⁵⁾

Q Apakah penyakit Stargardt dan Fundus Flavimaculatus adalah penyakit yang berbeda?

A

Dahulu dianggap sebagai penyakit yang berbeda, tetapi sekarang dipahami sebagai spektrum penyakit yang sama yang terutama disebabkan oleh mutasi gen ABCA4. ¹⁾ Ada perbedaan dalam distribusi flek dan usia onset, tetapi latar belakang genetiknya sama. Pada penyakit Stargardt, lesi makula lebih menonjol, sedangkan pada fundus flavimaculatus, flek cenderung tersebar luas di kutub posterior hingga perifer.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Penurunan ketajaman penglihatan sentral bilateral: Gejala yang paling utama. Ketajaman penglihatan saat kunjungan pertama sekitar 0,5–0,7, dan secara bertahap menurun hingga akhirnya bisa menjadi 0,1 atau kurang. Perkembangannya sering lambat.
• Salah diagnosis sebagai psikogenik: Pada kasus awal dengan atrofi makula ringan saja tanpa flek yang mencolok pada anak-anak kelas atas sekolah dasar, dapat terlewatkan sebagai penurunan penglihatan psikogenik. Jika penurunan penglihatan bilateral disertai dengan kelainan penglihatan warna dan fotofobia, curigai penyakit ini.
• Kelainan penglihatan warna: Sering terjadi pada tahap lanjut.
• Fotofobia (sensitivitas cahaya): Muncul bersamaan dengan gangguan sel kerucut.
• Sulit melihat di tempat gelap: Mungkin terdapat keterlambatan adaptasi gelap.

Temuan klinis

Triad diagnostik (adanya tiga temuan berikut sangat menunjukkan retinopati terkait ABCA4) ¹⁾:

1. Lesi makula: Atrofi progresif epitel pigmen retina dan lapisan fotoreseptor yang dimulai dari makula sentral.
2. Flek: Bintik kuning-putih pada tingkat epitel pigmen retina, berbentuk oval hingga ekor ikan. Pada FAF, menunjukkan hiperfluoresensi yang mencerminkan akumulasi lipofusin.
3. Peripapillary sparing: Retina di sekitar diskus optikus terhindar dari lesi ⁶⁾.

Fishman mengklasifikasikan temuan fundus penyakit Stargardt ke dalam Stadium I–IV. ³⁾

Stadium	Temuan makula	Flek
I	Tidak ada atrofi atau atrofi ringan (tampilan beaten-bronze)	Hanya di sekitar makula
II	Atrofi makula ada	Hanya di sekitar makula
III	Atrofi makula ada (progresi resorpsi flek)	Makula + kutub posterior
IV	Atrofi koroid luas (fundus seperti RP)	Kutub posterior hingga perifer

Pada stadium lanjut (Stadium IV), tampak pigmentasi seperti tulang ikan, pucat diskus optikus, dan penyempitan pembuluh darah seperti pada RP. ¹⁾

Q Apakah temuan "bull's eye" hanya ditemukan pada penyakit Stargardt?

A

Makulopati bull’s eye ditemukan pada sekitar 20% retinopati terkait ABCA4, tetapi juga ditemukan pada penyakit lain seperti retinopati klorokuin dan hidroksiklorokuin, distrofi kerucut, dan distrofi pola terkait PRPH2. Ini bukan temuan spesifik untuk penyakit Stargardt; diperlukan evaluasi komprehensif termasuk angiografi fluorescein, FAF, dan tes genetik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen Penyebab

Tipe	Gen	Pola Pewarisan	Karakteristik
STGD1	ABCA4	Resesif autosomal	Mayoritas pasien. Lebih dari 1.200 mutasi patogenik diketahui1)
STGD3	ELOVL4	Dominan autosomal	Kelainan metabolisme asam lemak. Berbeda secara patologis dari STGD11)
STGD4	PROM1	Dominan autosomal	Tipe resesif menunjukkan fenotip mirip RP1)

Kompleksitas Genetik Mutasi ABCA4

• Mutasi missense mencakup sekitar 50% dari semua mutasi (mutasi unik) dan 61% dari total alel ¹⁾
• Mutasi intron dalam: sekitar 10% dari total alel. Telah diidentifikasi 35 mutasi intron dalam ¹⁾
• Alel kompleks: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] adalah alel kehilangan fungsi ¹⁾
• p.(Gly1961Glu): Mutasi paling umum yang berasal dari Afrika Timur. Onset relatif lambat (rata-rata 22,7 tahun) dan cenderung menunjukkan pola makulopati banteng ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): Frekuensi alel populasi sekitar 7% di Eropa. Dengan mutasi berat dalam trans, penetrasi sekitar 5%, onset lambat (rata-rata 36-42 tahun), dan preservasi fovea (sekitar 85%) ⁸⁾
• Pada tahun 2023, mutasi heterozigot majemuk pada RDH8 (retinol dehidrogenase 8) pertama kali diidentifikasi di dunia pada pasien Stargardt tanpa mutasi ABCA4 ²⁾

Faktor Risiko

• Paparan cahaya: Dapat mempercepat akumulasi lipofuscin ¹⁾
• Asupan vitamin A berlebih: Pada mutasi ABCA4, siklus visual terganggu, sehingga asupan berlebih dapat meningkatkan prekursor A2E

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Hindari paparan cahaya kuat (sinar matahari langsung, UV). Disarankan memakai kacamata hitam atau topi.
• Konsultasikan dengan dokter sebelum menggunakan suplemen vitamin A, karena kelebihan dapat meningkatkan prekursor A2E.
• Pemeriksaan mata rutin penting untuk memantau perkembangan penyakit.

Q Berapa probabilitas seorang anak mewarisi penyakit Stargardt?

A

STGD1 (mutasi ABCA4) adalah penyakit resesif autosomal. Jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena pada setiap kehamilan adalah 25%. Frekuensi pembawa varian patogen ABCA4 pada populasi umum termasuk Jepang cukup tinggi, sekitar 1/20, sehingga banyak pembawa tidak menyadarinya. Disarankan untuk berkonsultasi dengan konseling genetik dan melakukan tes genetik keluarga. ¹⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Untuk diagnosis, kombinasi temuan klinis (triad diagnostik) + pencitraan multimodal + tes genetik sangat penting. Hanya dengan diagnosis klinis, 10-15% mungkin merupakan fenokopi (fenotip serupa) akibat mutasi gen selain ABCA4. ¹⁾

Angiografi Fluorescein (FA)

Dark choroid (koroid gelap): Fenomena di mana fluoresensi koroid terblokir pada fase awal angiografi. Terjadi pada sekitar 62% kasus mutasi ABCA4. ¹⁾ Temuan penting yang relatif spesifik untuk penyakit Stargardt. Muncul karena lipofuscin di RPE memblokir fluoresensi latar. Tidak selalu terlihat pada semua kasus.

Pola fluoresensi flek: Flek baru menunjukkan hiperfluoresensi, flek lama menunjukkan hipofluoresensi. ¹⁾

Autofluoresensi Fundus (FAF)

Area atrofi: Autofluoresensi rendah akibat hilangnya sel RPE. Berguna untuk memantau perkembangan atrofi. ¹⁾

Flek: Autofluoresensi tinggi akibat akumulasi lipofuscin. Dapat diterapkan pada anak-anak yang sulit menjalani FA.

Autofluoresensi kuantitatif (qAF): Menjanjikan sebagai indikator objektif untuk evaluasi perkembangan penyakit. ⁹⁾

OCT

Pita segmen luar/ellipsoid (EZ band): Hilangnya pita EZ di fovea berkorelasi dengan prognosis ketajaman visual. ¹⁾

Perubahan RPE: Visualisasi ketidakteraturan dan atrofi lapisan RPE. Berguna untuk diagnosis pada anak-anak yang sulit menjalani FA.

ELM (membran limitans eksterna): Penebalan ELM telah dilaporkan sebagai perubahan awal. ¹⁰⁾

ERG: Pada tahap awal, ERG lapangan penuh sering normal. Berguna untuk memperkirakan luas lesi. Pada tahap lanjut, menunjukkan penurunan signifikan (seperti RP).

Tes genetik: Skrining genetik komprehensif (WES/panel) yang mencakup ABCA4 berguna untuk diagnosis definitif, konseling genetik, dan penentuan kelayakan terapi gen di masa depan. ¹⁾ Diperlukan untuk menyingkirkan fenokopi (fenotip serupa akibat mutasi pada PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, dll.).

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Poin Pembeda
Distrofi pola terkait PRPH2	Autosomal dominan. Dapat meniru triad tiga temuan. Perhatikan penetrasi tidak lengkap 1)
Retinitis Pigmentosa (RP)	STGD1 lanjut dapat memberikan gambaran fundus seperti RP. Riwayat rabun senja dan penyempitan lapang pandang menjadi petunjuk diferensial 1)
Degenerasi Makula Terkait Usia (AMD)	Secara klinis mirip dengan STGD1 onset lambat. Perhatikan adanya AMD dalam riwayat keluarga 1)
Penyakit Best	Ditandai dengan lesi seperti kuning telur. Gen BEST1. Kelainan EOG
Retinopati Hidroksiklorokuin	Menampilkan gambaran bull’s eye. Penting untuk memeriksa riwayat obat
Penurunan penglihatan psikogenik	Mudah salah diagnosis pada kasus awal dengan temuan fundus yang minimal

5. Pengobatan Standar

Tidak ada pengobatan kuratif, dan tujuan utama pengobatan adalah memperlambat perkembangan penyakit dan mempertahankan fungsi penglihatan.

Menghindari Paparan Cahaya

Menghalangi sinar UV dan cahaya kuat: Paparan cahaya diyakini mempercepat akumulasi lipofuscin. Penggunaan kacamata hitam pelindung UV secara teratur dianjurkan. ¹⁾

Pembatasan vitamin A: Karena siklus visual terganggu pada mutasi ABCA4, hindari konsumsi berlebihan suplemen vitamin A dan minyak hati ikan.

Perawatan Penglihatan Rendah

Kaca pembesar dan monokuler: Untuk memaksimalkan fungsi penglihatan yang tersisa.

Kacamata pelindung cahaya: Berguna untuk mengurangi fotofobia.

Dukungan belajar: Pada usia sekolah, penting menggunakan buku teks yang diperbesar, penyesuaian tempat duduk, dan penggunaan tablet.

Dukungan sosial: Mendapatkan kartu disabilitas penglihatan dan koordinasi dengan dukungan ketenagakerjaan.

Pengobatan dalam Tahap Penelitian

Terapi gen: Uji klinis sedang berlangsung untuk penggantian gen ABCA4 menggunakan vektor AAV dan dual AAV, CRISPR/Cas9, dan terapi AON.

Terapi sel punca: Penelitian klinis transplantasi sel RPE yang berasal dari hESC. ¹³⁾

Terapi senyawa: ALK-001 (vitamin A terdeuterasi), emixustat, dan lainnya.

Konseling Genetik

Pada pewarisan autosomal resesif, kemungkinan lahirnya anak yang terkena dari orang tua karier adalah 25% untuk setiap kehamilan. Skrining karier dalam keluarga berdasarkan hasil tes genetik dimungkinkan, dan diagnosis genetik juga penting untuk menentukan kelayakan terapi gen di masa depan. ¹⁾

Catatan tentang Pengobatan

• Terapi obat saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum ditetapkan sebagai terapi standar
• Pasien dan keluarga harus sepenuhnya diberi tahu bahwa penyakit ini tidak dapat disembuhkan, dan dukungan psikologis juga harus diberikan
• Jika mempertimbangkan partisipasi dalam uji klinis terapi gen, konseling genetik di fasilitas khusus sangat penting

Q Kapan terapi gen akan tersedia?

A

Beberapa uji klinis terapi gen yang menargetkan ABCA4 sedang berlangsung, tetapi pada tahun 2026 belum mencapai tahap praktik umum. Lihat bagian penelitian terbaru dan prospek masa depan untuk detailnya. Jika ingin berpartisipasi, perlu menghubungi fasilitas khusus.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi utama penyakit Stargardt adalah gangguan siklus visual dan akumulasi lipofuscin.

Fungsi Protein ABCA4

Protein ABCA4 adalah satu-satunya importer di antara transporter ABC mamalia yang terlokalisasi di membran cakram segmen luar fotoreseptor, dan berfungsi sebagai flippase. ¹¹⁾ Ia mentranspor N-retinilidena-fosfatidiletanolamina (NRPE) dan fosfatidiletanolamina (PE) dari lumen membran cakram ke sisi sitoplasma, dan berperan dalam mencegah akumulasi all-trans-retinal. ¹¹⁾ ABCA4 juga diekspresikan di RPE, menunjukkan peran tambahan di RPE. ¹⁾

Dua Tahap Patogenesis

1. Tahap 1 (Gangguan ABCA4): Transpor NRPE terhenti, dan all-trans-retinal menumpuk di lumen membran cakram ¹⁾
2. Tahap 2 (Gangguan RDH8): Ketika fungsi enzim RDH8 yang mereduksi all-trans-retinal menjadi all-trans-retinol juga terganggu, akumulasi semakin memburuk ²⁾

Akibat gangguan ini, all-trans-retinal mengalami dimerisasi membentuk A2E (N-retinilidena-N-retinil-etanolamina). A2E terakumulasi di lisosom sel RPE membentuk lipofuscin, dan menunjukkan sitotoksisitas.

Temuan Baru: Jalur Kematian Sel dan Korelasi Genotipe-Fenotipe

• Feroptosis (kematian sel teratur akibat peroksidasi lipid yang bergantung pada besi) mulai diketahui perannya ²⁾
• Jalur inflamasi melalui aktivasi TLR3 juga dilaporkan terlibat ²⁾
• Korelasi genotipe-fenotipe: Dua alel kehilangan fungsi menyebabkan fenotipe cone-rod dystrophy / RP berat onset dini, sedangkan satu alel kehilangan fungsi dan satu mutasi ringan menyebabkan STGD1 klasik ¹⁾
• Rapid-onset chorioretinopathy (ROC): Tipe khusus yang muncul sebelum usia 10 tahun dan berkembang cepat menjadi atrofi seluruh kutub posterior ¹⁵⁾

Q Apa itu feroptosis?

A

Feroptosis adalah kematian sel teratur akibat peroksidasi lipid yang bergantung pada besi. Akumulasi A2E meningkatkan stres oksidatif pada sel RPE, yang diduga menginduksi feroptosis. ²⁾ Inhibitor feroptosis sedang diteliti sebagai target terapi baru untuk penyakit Stargardt.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Identifikasi Mutasi RDH8

Zampatti dkk. (2023) untuk pertama kalinya di dunia mengidentifikasi mutasi heterozigot majemuk pada RDH8 pada pasien Stargardt tanpa mutasi ABCA4. ²⁾ Temuan ini menunjukkan pentingnya RDH8 pada tahap kedua siklus visual (reduksi all-trans-retinal), dan mengusulkan jalur feroptosis serta aktivasi TLR3 sebagai target terapi baru. ²⁾

Terapi Gen

• Vektor lentiviral (SAR422459): Uji coba fase I/II telah dilakukan tetapi selesai. Data efektivitas belum dipublikasikan ¹⁾
• Strategi AAV ganda: Karena cDNA ABCA4 (6,8 kb) melebihi kapasitas muatan AAV, pengiriman terbagi menggunakan dua vektor telah dikembangkan. Penurunan akumulasi lipofuscin dikonfirmasi pada tikus knockout Abca4 ¹⁾
• Terapi AON (Antisense Oligonucleotide): Efektif untuk mengoreksi splicing abnormal akibat mutasi intron dalam. Efektivitas AON terhadap beberapa mutasi intron dalam ABCA4 telah dibuktikan secara in vitro ¹⁾. Pada LCA akibat mutasi CEP290, hasil sementara positif telah dilaporkan dari uji klinis AON yang diberikan secara intravitreal ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: Pendekatan perbaikan spesifik mutasi sedang diteliti pada tahap praklinis ¹⁾

Terapi Sel Punca

Pada uji fase I/II transplantasi sel RPE yang berasal dari sel punca embrionik manusia, keamanan telah dikonfirmasi dan sebagian besar dari 9 kasus menunjukkan kecenderungan perbaikan fungsi visual dibandingkan mata kontralateral. ¹³⁾ Namun, karena ABCA4 terutama diekspresikan di fotoreseptor, penggantian sel RPE saja mungkin memiliki efek jangka panjang yang terbatas, dan transplantasi lembaran komposit RPE + fotoreseptor sedang dipertimbangkan sebagai arah masa depan. ¹⁾

Terapi Senyawa (Terapi Obat)

• ALK-001 (Vitamin A terdeuterasi): Menghambat pembentukan dimer vitamin A dan mengurangi akumulasi lipofusin. Penurunan pembentukan A2E telah dibuktikan pada mencit knockout Abca4, dan uji fase II sedang berlangsung ¹⁾
• Emixustat hidroklorida: Penghambat isomerase RPE65. Memperlambat siklus visual. Uji fase III multisenter sedang berlangsung ¹⁾
• Kunyit (komponen karotenoid): Tolerabilitas dikonfirmasi dalam uji silang pada 31 pasien. Tidak menunjukkan perbaikan fungsi visual jangka pendek ¹⁴⁾
• DHA: Tidak ada perbaikan fungsi visual yang diamati dalam uji silang pada 11 pasien ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): Penghambat komplemen C5 (aptamer). Dikembangkan dari indikasi AMD ¹⁾

8. Referensi

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.