Stargardt hastalığı (STGD), otozomal resesif geçiş gösteren bir makula distrofisidir; makulada duyusal retina ve RPE atrofisi ve çevresinde dağınık çok sayıda sarı leke (flek) ile karakterizedir. En önemli neden gen ABCA4’tür (ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı) ve ABCA4 genine bağlı retina dejenerasyonu çok çeşitli fenotipler gösterir.
İlk kez 1909’da Alman göz doktoru Karl Stargardt tarafından 7 ailesel makula dejenerasyonu vakası olarak rapor edilmiştir. 1) 1962’de Franceschetti, fundusta sarı-beyaz lekeler (flek) olan vakaları “Fundus Flavimakulatus” olarak tanımlamış 1) ve 1976’da Fishman Evre I-IV sınıflandırmasını oluşturmuştur. 3) 1997’de Allikmets ve ark. sorumlu gen ABCA4’ü klonlamış 4) ve günümüzde her ikisi de ABCA4 ilişkili retinopati olarak aynı hastalık spektrumunda kabul edilmektedir. 1)
Prevalansı 1:8.000-10.000 olarak tahmin edilmektedir ve kalıtsal makula hastalıkları arasında en sık görülenidir. 1) ABCA4 patojenik varyant taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/20’dir ve 1200’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir. 1) Başlangıç yaşı genellikle çocukluktan 30’lu yaşlara kadardır, ancak erişkin başlangıçlı vakalar da vardır. Erken başlangıç daha hızlı ilerleme ve daha kötü prognoz ile ilişkilidir. 5)
Eskiden ayrı hastalıklar olarak kabul edilirken, şimdi her ikisinin de temel nedeninin ABCA4 gen mutasyonu olduğu ve aynı hastalık spektrumu içinde yer aldığı anlaşılmıştır. 1) Lekelerin dağılımı ve başlangıç yaşı farklılık gösterse de genetik arka plan ortaktır. Stargardt hastalığında makula lezyonu ön plandayken, fundus flavimakulatusda lekeler arka kutuptan çevreye kadar geniş bir alana yayılma eğilimindedir.
Tanısal üçlü (aşağıdaki üç bulgunun bir arada olması ABCA4 ilişkili retinopatiyi güçlü bir şekilde düşündürür) 1):
Fishman ve arkadaşları Stargardt hastalığının fundus bulgularını Evre I-IV olarak sınıflandırmıştır. 3)
| Evre | Makula bulgusu | Lekeler |
|---|---|---|
| I | Atrofi yok veya hafif (dövülmüş bronz görünümü) | Sadece makula çevresi |
| II | Makula atrofisi var | Sadece makula çevresi |
| III | Makula atrofisi var (drusen emilimi ilerliyor) | Makula + arka kutup |
| IV | Yaygın koroid atrofisi (RP benzeri fundus) | Arka kutuptan perifere |
İleri evrede (Evre IV) kemik iğnesi şeklinde pigment birikimi, optik disk solukluğu ve damar incelmesi gibi RP benzeri görünüm ortaya çıkar. 1)
Bull’s eye makülopati (hedef makula) ABCA4 ilişkili retinopatilerin yaklaşık %20’sinde görülür, ancak klorokin/hidroksiklorokin retinopatisi, koni distrofisi ve PRPH2 ilişkili pattern distrofisi gibi diğer hastalıklarda da bulunur. Stargardt hastalığına özgü bir bulgu değildir; floresein anjiyografi, FAF ve genetik testi içeren kapsamlı değerlendirme gereklidir.
| Tip | Gen | Kalıtım Şekli | Özellikler |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Otozomal resesif | Hastaların çoğunluğu. 1200’den fazla patojenik mutasyon bilinmektedir1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Otozomal dominant | Yağ asidi metabolizması bozukluğu. Patolojik olarak STGD1’den farklıdır1) |
| STGD4 | PROM1 | Otozomal dominant | Resesif tip RP benzeri fenotip gösterir1) |
STGD1 (ABCA4 mutasyonu) otozomal resesif bir hastalıktır. Her iki ebeveyn de taşıyıcı ise, her gebelikte çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir. Japonlar da dahil olmak üzere genel popülasyonda ABCA4 patojenik varyant taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/20 olduğundan, birçok taşıyıcı bunun farkında değildir. Genetik danışmanlık alınması ve aile bireylerine genetik test yapılması önerilir. 1)
Tanı için klinik bulgular (tanı triadı) + multimodal görüntüleme + genetik test kombinasyonu önemlidir. Yalnızca klinik tanı ile vakaların %10-15’i ABCA4 dışındaki gen mutasyonlarına bağlı fenokopi (benzer fenotip) olabilir. 1)
Floresein Anjiyografi (FA)
Karanlık koroid (dark choroid): Anjiyografinin erken döneminde koroid floresansının bloke olduğu fenomen. ABCA4 mutasyonlu vakaların yaklaşık %62’sinde görülür. 1) Stargardt hastalığına nispeten spesifik önemli bir bulgudur. RPE’deki lipofusinin arka plan floresansını bloke etmesi nedeniyle ortaya çıkar. Tüm vakalarda görülmez.
Fleklerin floresan paterni: Taze flekler hiperfloresan, eski flekler hipofloresandır. 1)
Fundus Otofloresansı (FAF)
Atrofi alanı: RPE hücre kaybına bağlı hipootofloresans. Atrofi ilerlemesinin izlenmesinde faydalıdır. 1)
Flekler: Lipofusin birikimi nedeniyle hiperotofloresans. FA uygulaması zor olan çocuklarda da kullanılabilir.
Kantitatif otofloresans (qAF): Hastalık ilerlemesinin değerlendirilmesinde objektif bir gösterge olarak umut vericidir. 9)
OCT
Dış segment/eliptik bölge (EZ bandı): Makula merkezinde EZ bandının kaybı görme prognozu ile ilişkilidir. 1)
RPE değişiklikleri: RPE tabakasında düzensizlik ve atrofi görüntülenebilir. FA uygulaması zor olan çocuklarda tanıda faydalıdır.
ELM (dış sınırlayıcı membran): Erken değişiklik olarak ELM kalınlaşması rapor edilmiştir. 10)
ERG: Erken dönemde tam alan ERG sıklıkla normaldir. Lezyon alanının kapsamını tahmin etmede faydalıdır. Geç dönemde belirgin azalma (RP benzeri) görülür.
Genetik test: ABCA4 dahil kapsamlı genetik tarama (WES/panel testi), kesin tanı, genetik danışmanlık ve gelecekteki gen tedavisi uygunluğunun belirlenmesinde faydalıdır. 1) Fenokopileri (PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 vb. mutasyonlarına bağlı benzer fenotipler) dışlamak için gereklidir.
| Ayırıcı Tanı | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|
| PRPH2 ilişkili patern distrofisi | Otozomal dominant. Üçlü bulguyu taklit edebilir. Eksik penetransa dikkat edin 1) |
| Retinitis pigmentosa (RP) | İleri evre STGD1, RP benzeri fundus görünümü verebilir. Gece körlüğü ve görme alanı daralması öyküsü ayırıcı ipuçlarıdır 1) |
| Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) | Geç başlangıçlı STGD1 klinik olarak benzerdir. Ailede YBMD öyküsüne dikkat edin 1) |
| Best hastalığı | Yumurta sarısı benzeri lezyonlar karakteristiktir. BEST1 geni. EOG anormalliği |
| Hidroksiklorokin retinopatisi | Bull’s eye görünümü verir. İlaç öyküsünün sorgulanması önemlidir |
| Psikojenik görme azlığı | Erken evrede fundus bulguları az olduğunda yanlış tanı konabilir |
Kesin bir tedavi yoktur; tedavinin temel amacı hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve görme fonksiyonunu korumaktır.
Işığa Maruziyetten Kaçınma
UV ve güçlü ışığın engellenmesi: Işığa maruziyetin lipofusin birikimini hızlandırdığı düşünülmektedir. UV korumalı güneş gözlüklerinin düzenli kullanımı önerilir. 1)
A vitamini kısıtlaması: ABCA4 mutasyonunda görsel döngü bozulduğu için A vitamini takviyeleri ve balık yağının aşırı tüketiminden kaçınılmalıdır.
Az Görme Bakımı
Büyüteç ve monoküler: Kalan görme fonksiyonundan maksimum düzeyde yararlanmak için.
Işık filtreli gözlükler: Fotofobiyi azaltmada faydalıdır.
Eğitim desteği: Okul çağında büyük puntolu ders kitapları, oturma düzeni düzenlemeleri ve tablet kullanımı önemlidir.
Sosyal destek: Görme engelli kimliği alınması ve istihdam desteği ile işbirliği.
Araştırma Aşamasındaki Tedaviler
Gen tedavisi: AAV ve dual AAV vektörleri ile ABCA4 geni yerine koyma, CRISPR/Cas9 ve AON tedavisine yönelik klinik çalışmalar devam etmektedir.
Kök hücre tedavisi: hESC kaynaklı RPE hücre nakli ile ilgili klinik araştırmalar. 13)
İlaç tedavisi: ALK-001 (dötere A vitamini), emiksustat vb.
Otozomal resesif kalıtımda, taşıyıcı ebeveynlerden etkilenmiş bir çocuk doğma olasılığı her gebelik için %25’tir. Genetik test sonuçlarına dayalı aile içi taşıyıcı taraması mümkündür ve gelecekteki gen tedavisi uygunluk değerlendirmesi için genetik tanı önemlidir. 1)
ABCA4’ü hedef alan birden fazla gen tedavisi klinik çalışması devam etmektedir, ancak 2026 itibarıyla genel klinik uygulamada kullanılabilecek aşamada değildir. Ayrıntılar için güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri bölümüne bakın. Katılmak isteyenlerin uzman merkezlere başvurması gerekmektedir.
Stargardt hastalığının temel patofizyolojisi görsel döngü bozukluğu ve lipofusin birikimidir.
ABCA4 proteini, fotoreseptör dış segment disk membranında lokalize olan memeli ABC taşıyıcıları arasında tek importördür ve flippaz olarak işlev görür. 11) N-retiniliden-fosfatidiletanolamin (NRPE) ve fosfatidiletanolamin (PE)‘yi disk lümeninden sitoplazmaya taşıyarak all-trans-retinal birikimini önler. 11) ABCA4 ayrıca RPE’de de eksprese edilir ve RPE’de ek roller öne sürülmüştür. 1)
Bu bozukluklar all-trans-retinal’in dimerize olmasına ve A2E (N-retiniliden-N-retinil-etanolamin) oluşumuna yol açar. A2E, RPE hücrelerinin lizozomlarında birikerek lipofusin oluşturur ve hücresel toksisite gösterir.
Ferroptoz, demir bağımlı lipid peroksidasyonu ile düzenlenen bir hücre ölümüdür. A2E birikiminin RPE hücrelerinde oksidatif stresi artırarak ferroptozu indüklediği düşünülmektedir.2) Ferroptoz inhibitörleri, Stargardt hastalığı için yeni tedavi hedefleri olarak araştırılmaktadır.
Zampatti ve ark. (2023), ABCA4’te mutasyonu olmayan Stargardt hastalarında dünyada ilk kez RDH8’de bileşik heterozigot mutasyonlar tanımlamıştır.2) Bu keşif, görsel döngünün ikinci aşamasında (all-trans-retinalin indirgenmesi) RDH8’in önemini göstermekte ve ferroptoz yolu ile TLR3 aktivasyonunu yeni tedavi hedefleri olarak önermektedir.2)
İnsan ESC kaynaklı RPE hücre naklinin Faz I/II çalışmasında güvenlik doğrulanmış ve 9 vakanın çoğunda karşı göze kıyasla görme fonksiyonunda iyileşme eğilimi gösterilmiştir.13) Ancak ABCA4 esas olarak fotoreseptörlerde eksprese edildiğinden, yalnızca RPE hücrelerinin takviyesi uzun vadeli etkiyi sınırlayabilir ve RPE + fotoreseptör kompozit greft nakli gelecekteki bir yön olarak değerlendirilmektedir.1)
