BVMD
Best vitelliform maküler distrofi: En yaygın alt tip. Otozomal dominant kalıtım. Çocukluk-ergenlik döneminde (3-15 yaş) başlar. Prevalans 1/5.000 ila 1/67.000. Klasik “sahanda yumurta” görünümünde maküler lezyon ile karakterizedir.
Best hastalığı (yumurta sarısı benzeri maküler distrofi)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Best Hastalığı (Yumurta Sarısı Makula Distrofisi) Nedir?
Section titled “1. Best Hastalığı (Yumurta Sarısı Makula Distrofisi) Nedir?”Best hastalığı (Best disease), yumurta sarısı benzeri makula lezyonu ile bilinen bir makula distrofisidir. Bestrofinopati, BEST1 geni (eski adı VMD2) mutasyonlarına bağlı kalıtsal retina hastalıkları grubudur ve Best hastalığı (BVMD) bunun en yaygın alt tipidir. Hastalık esas olarak retina pigment epitelini (RPE) etkiler ve makulada yumurta sarısı benzeri madde birikimi ile karakterizedir.
Hastalık ilk kez 1883’te J.E. Adams tarafından rapor edilmiş ve 1905’te Friedrich Best tarafından otozomal dominant kalıtımlı bir ailesel hastalık olarak detaylı şekilde tanımlanmıştır.
BEST1 geni kromozom 11q12.3’te yer alır ve 11 ekzondan oluşur. 585 amino asitlik bir transmembran proteini (Best1) kodlar; bu protein RPE bazal membranında lokalize olan ve homopentamerik yapıda Ca²⁺ ile aktive olan klorür kanalı (CaCC) olarak işlev görür 9). Bestrofin, RPE hücrelerinin hücre zarında Cl⁻ iyon taşınmasında rol oynayan bir iyon kanal proteinidir. Şu ana kadar 250’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir ve kalıtsal retina distrofisi (IRD) hastalarının %3.9-7.8’inde BEST1 mutasyonu saptanır. Çocukluk çağı IRD hastalarında bu oran %18-36’ya ulaşır 10).
Tipik olarak hastalar ilkokul çağlarında görme azlığı şikayetiyle başvurur, ancak orta yaş ve sonrasında ilk kez başvuranlar da nadir değildir. İlk başvuruda görme keskinliği genellikle 0.1-0.5 arasındadır ve sıklıkla iki göz arasında görme keskinliği ve fundus bulguları açısından fark vardır.
Bestrofinopatinin ana alt tipleri şunlardır:
ARB
Otozomal resesif bestrofinopati: Otozomal resesif kalıtım. 4-40 yaş arasında başlar. Bilateral simetrik multifokal subretinal sarı birikintiler. Hipermetropi ve aksiyel uzunluk kısalığı ile birlikte olup açı kapanması glokomu riski taşır. Prevalans yaklaşık 1/1.000.000.
AVMD
Erişkin başlangıçlı vitelliform maküler distrofi: 30-50 yaşlarında başlar. BVMD’den daha küçük lezyonlar ve daha yavaş ilerleme gösterir.
ADVIRC
Otozomal dominant vitreoretinokoroidopati: Vitelliform lezyonlar yoktur. Ekvatordan ora serrataya uzanan pigment bantları ile karakterizedir. Prevalans yaklaşık 1/1.000.000.
Q
Best hastalığı kalıtsal mıdır? Ebeveynlerden biri Best hastasıysa çocuğa etkisi nedir?
A
BVMD otozomal dominant kalıtılır ancak inkomplet penetrans ve değişken fenotipler gösterir. Mutant gene sahip olan kişi hastalığı geliştirmeyebilir. Öte yandan ARB otozomal resesif kalıtılır; her iki ebeveyn de taşıyıcıysa çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir. Her iki durumda da genetik danışmanlık önerilir.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”BVMD çocukluk-ergenlik döneminde (tipik olarak 3-15 yaş) başlar. Erken evrelerde görme üzerinde etkisi minimaldir ve fundus bulgularının çarpıcılığına kıyasla görme nispeten iyi korunur. Görme, vitelliform evreye kadar nispeten iyidir ancak lezyon bozulmaya başladığında sıklıkla azalır.
- Görme azalması: İlerlemeyle birlikte yavaş, bilateral görme azalması olur. Atrofik evrede (evre V) görme 20/30 ila 20/200’e düşer.
- Santral skotom: Makula lezyonunun ilerlemesiyle ortaya çıkar.
- Metamorfopsi: Nesnelerin eğri görülmesi semptomu olup makula lezyonunu yansıtır.
- CNV eşlik ettiğinde: Hızlı görme azalması meydana gelir6) ve evre VI’da (CNV evresi) görme 20/200 veya altına düşer.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”BVMD’nin 6 klinik evresi vardır. Aşağıdaki tablo evrelere göre fundus bulgularını ve görme tahminini göstermektedir.
| Evre | Fundus Bulguları | Görme |
|---|---|---|
| I Previtelliform evre | Sadece RPE değişiklikleri/normal | Normal |
| II Vitelliform evre | «Sahanda yumurta» görünümünde lezyon | Normalden hafif azalmaya |
| III Psödohipopiyon evresi | Lipofuskin tabakası oluşumu | Evre II ile eşdeğer |
| Evre IV (Sarısı Patlama Evresi) | Çırpılmış yumurta görünümü | Eşit ila hafif azalma |
| Evre V (Atrofi Evresi) | RPE/retina atrofisi | 20/30 ila 20/200 |
| Evre VI (KNV Evresi) | Koroidal neovaskülarizasyon | ≤20/200 |
Evre I (previtelliform evre) normal görme keskinliği ve sadece EOG’de anormallik ile karakterizedir. Evre II (vitelliform evre) klasik «sahanda yumurta» görünümünde vitelliform lezyon ortaya çıkar ve hastaların %30’unda ektopik lezyonlar görülür. Evre III (psödohipopiyon evresi) sarı materyalin yerçekimi ile sadece aşağıya çökmesiyle psödohipopiyon görünümü oluşur. Evre IV (sarısı patlama evresi) lezyonun dağılmasıyla «çırpılmış yumurta» görünümü alır ve «omlet evresi» olarak da adlandırılır. Evre V (atrofi evresi) santral RPE ve retina atrofisi gelişir. Evre VI (KNV evresi) hastaların yaklaşık %20’sinde koroidal neovaskülarizasyon oluşur. Görme azalması genellikle erişkin dönemde ortaya çıkar ve nadiren 0.1’den kötüleşir.
Tüm hastalar tüm evreleri sırayla geçmez; seyir kişiden kişiye büyük farklılık gösterir.
Multimodal görüntüleme ile ek bulgular aşağıda bilinmektedir1).
- OCT: Vitelliform lezyonlar subretinal alanda lokalizedir ve lezyon tipleri vitelliform, mikst, SRF ve atrofik olarak sınıflandırılır. Elipsoid zon (EZ) yıkımı görme azalması ile en güçlü ilişkiye sahiptir. Dış nükleer tabaka (ONL) kalınlığı tüm evrelerde sağlıklılara göre anlamlı derecede düşüktür.
- FAF (Fundus otofloresansı): Vitelliform evrede hiperotofloresans, atrofi evresinde hipootofloresansa dönüşür.
- AO-SLO (Adaptif optik taramalı lazer oftalmoskop): Tüm evrelerde koni mozaiğinde seyrelme izlenir.
- Köpek modeli bulguları: Subretinal maddenin sıvı değil, jel benzeri bir matriks olduğu doğrulanmıştır2).
ARB klinik bulguları9): İki taraflı simetrik multifokal subretinal sarı birikintiler, FAF’de hiperotofloresans, OCT’de subretinal sıvı, intraretinal kistler ve fotoreseptör dış segment uzaması, aksiyel uzunluk kısalığına bağlı açı kapanması glokomu riski, normal elektroretinogram, EOG’de ışık pikinin kaybolması.
Q
«Sahanda yumurta» benzeri lezyonlar olmasına rağmen görme keskinliği neden iyidir?
A
Erken BVMD’de koni fotoreseptörler henüz işlevlerini sürdürmektedir. OCT’de ONL kalınlığı ve EZ bütünlüğü korunduğu sürece görme korunur. Fundus bulguları ile görme keskinliği arasındaki uyumsuzluk BVMD’nin klinik bir özelliğidir ve tanıya yardımcı olur.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Bestrofinopatilerin sorumlu geni BEST1 (VMD2)‘dir9). Kalıtım şekli temelde otozomal dominanttır (BVMD), ancak son yıllarda otozomal resesif formların (ARB) da var olduğu gösterilmiştir. BVMD otozomal dominant kalıtım, eksik penetrans ve değişken fenotiplerle karakterizedir. ARB otozomal resesif kalıtım gösterir ve homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonlarla ortaya çıkar9).
Temsili mutasyonlar aşağıda rapor edilmiştir:
- BVMD nokta mutasyon örneği: c.851A>G (p.Tyr284Cys)6)
- ARB bileşik heterozigot mutasyon örneği: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)9)
- arBVMD homozigot mutasyon örneği: c.695T>G (p.Ile232Ser)5)
Yumurta sarısı benzeri patern, BEST1 dışındaki gen mutasyonlarında da görülebilir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken genler PRPH2, IMPG1, IMPG2 ve THRB’dir3), 7). Özellikle THRB geni (tiroid hormon reseptörü beta) mutasyonlarının yumurta sarısı benzeri makula distrofisine yol açtığı ve aile içi yüksek fenotipik çeşitlilik gösterdiği bildirilmiştir3).
ARB sıklıkla hipermetropi ve aksiyel uzunluk kısalığı ile birliktedir ve açı kapanması glokomu gelişme riski açısından dikkatli olunmalıdır9).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Bestrofinopati tanısı, elektrofizyolojik testler, morfolojik testler ve genetik testlerin bir kombinasyonu ile konur.
EOG
Arden oranı: Tüm bestrofinopatilerde tekdüze olarak düşüktür (≤1.5). Bu hastalıkta neredeyse %100 oranında EOG anormalliği görülür ve tanı için kesin bir testtir. Normal elektroretinogram ile anormal EOG kombinasyonu karakteristiktir. ARB’de EOG’nin ışık piki kaybolur.
OCT/FAF
OCT: Lezyonun yerini ve bileşimini değerlendirir. Lezyon tipi sınıflandırması (vitelliform/mixed/SRF/atrofi) için yararlıdır. EZ yıkımı, görme azalması ile en güçlü korelasyonu gösterir. FAF: Hastalık evresine göre otofloresans değişikliklerini gösterir.
OCTA
Her testin ayrıntıları aşağıda açıklanmıştır.
- EOG: Tüm bestrofinopatilerde tekdüze anormaldir ve Arden oranı (aydınlık/karanlık potansiyel oranı) ≤1.5 gösterir5), 9). arBVMD’de Arden oranı 1.52/1.59 rapor edilmiştir5), MNV’li vakalarda Arden oranı 1.1 rapor edilmiştir8). ARB’de ışık piki kaybolur9).
- Elektroretinogram (ERG): BVMD’de temelde normaldir9). Tam alan ERG’nin normal olması, RPE’ye özgü fonksiyon bozukluğunu (periferik retina etkilenmez) yansıtır. ARB’de normal ila hafif anormaldir9). Anormal EOG ve normal ERG ayrışması, bestrofinopati için karakteristik bir elektrofizyolojik paterndir.
- Genetik test: BEST1 geninin genetik analizi ile kesin tanı konulabilir6), 9). Genetik danışmanlık ile birlikte yapılır. Diğer genlerin (PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) araştırılması da ayırıcı tanıda faydalıdır.
- OCTA: MNV (makula neovaskülarizasyonu) tespitinde FA ve ICGA’dan üstündür4) ve eksüdatif MNV ile non-eksüdatif (statik) NV’nin ayrımında faydalıdır4). OCTA’nın yaygınlaşmasıyla MNV prevalans tahmini %65’e yükseltilmiştir1).
Q
Tanı için en önemli test nedir?
A
Tüm bestrofinopatilerde EOG Arden oranında düşüş (≤1.5) düzenli olarak görülür ve tam alan ERG’nin normal olması ile kombinasyon karakteristiktir. Bu hastalıkta neredeyse %100 oranında EOG anormalliği görüldüğü için bu test tanı koydurucudur. Kesin tanı için BEST1 gen testi gereklidir. MNV birlikteliğinin araştırılmasında OCTA en yararlıdır ve sessiz NV’yi de tespit edebilir.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”BVMD ve bestrofinopatiler için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Semptomatik tedavi ve az görme rehabilitasyonu temel yaklaşımdır. Tedavinin ana hedefi, komplikasyonların (özellikle CNV) erken tespiti ve yönetimi ile görme fonksiyonunun korunmasıdır.
CNV Varlığında Anti-VEGF Tedavisi
Section titled “CNV Varlığında Anti-VEGF Tedavisi”Eksüdatif MNV (koroidal neovaskülarizasyon) doğrulandığında anti-VEGF tedavisi endikedir. Atrofik dönemde ortaya çıkan CNV için anti-VEGF tedavisi bir seçenektir. Eksüdatif olmayan MNV’nin tedavisi atrofik değişiklikleri hızlandırabileceğinden, tedavisiz izlem önerilir1).
Anti-VEGF tedavisinin sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
| Olgu | İlaç / Sayı | Sonuç |
|---|---|---|
| 12 yaşında kız, koroidal neovaskülarizasyon | Bevasizumab | 20/125 → 20/206) |
| 12 yaşında erkek, MNV | Ranibizumab 2 kez | 2 yıl boyunca MNV gerilemesi8) |
| 28 yaşında kadın, KME | Aflibercept 3 kez | 20/20, 15 ay korunmuş 5) |
Özellikle dikkat çeken bir rapor, 2 kez ranibizumab (0.5mg/0.05mL) enjeksiyonu sonrası MNV’nin gerilediği ve 2 yıl boyunca stabil kaldığı bir vakadır 8). Aynı vakada ranibizumab enjeksiyonu sonrası yumurta sarısı benzeri birikintilerde geçici bir azalma gözlenmiştir. Bu ilk rapordur 8).
ARB’ye eşlik eden kistoid makula ödemi (KME) için, 3 kez aflibercept 2.0mg/0.05mL uygulaması ile görme keskinliği 20/20’ye yükselmiş ve 15 ay boyunca korunmuştur 5).
Diğer Tedavi ve Yönetim
Section titled “Diğer Tedavi ve Yönetim”- Karbonik anhidraz inhibitörleri: ARB’de subretinal sıvı için bir yıl süreyle damla tedavisi denenmiş ancak iyileşme sağlanamamıştır 9).
- Düzenli takip: Eksüdatif olmayan MNV veya CNV’nin erken tespiti için OCTA dahil düzenli oftalmolojik muayeneler önemlidir.
- Az görme rehabilitasyonu: Görme kaybı ilerlemiş hastalarda büyüteç, ışık filtreli gözlük, görsel yardımcı cihazlar ve sosyal destek önemlidir.
Prognoz
Section titled “Prognoz”Görme prognozu çok kötü değildir. Çoğu vakada en az bir göz 0.5 veya daha iyi düzeltilmiş görme keskinliğini koruyabilir ve atrofik evrede bile birçok hasta sosyal görsel işlevi sürdürebilir. Ancak CNV eşlik ettiğinde hızlı görme kaybı olur, bu nedenle düzenli oftalmolojik muayenelerle CNV’nin erken tespiti önemlidir.
Q
Tedavisi var mı? Gen tedavisi mümkün mü?
A
Şu anda kesin bir tedavi yoktur ve odak noktası komplikasyonların yönetimidir. CNV varlığında anti-VEGF tedavisi etkilidir ve görme iyileşmesi bildirilmiştir. Gen tedavisi ile ilgili olarak, köpek modelinde AAV vektörü ile tedavi dramatik etkiler göstermiş olup Faz 1/2 klinik çalışmaları planlanmaktadır. Ayrıntılar için ‘En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri’ bölümüne bakın.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”BEST1 Proteininin Yapısı ve İşlevi
Section titled “BEST1 Proteininin Yapısı ve İşlevi”Best1, RPE bazal membranında bulunan bir homopentamerdir ve merkezde bir iyon gözeneği oluşturur9). Ca²⁺ ile aktive olan klorür kanalı (CaCC) olarak işlev görür ve RPE’nin iyon taşınması ve sıvı homeostazında rol oynar9).
Mutasyon Mekanizması
Section titled “Mutasyon Mekanizması”- BVMD’de mutasyon mekanizması: Dominant negatif mekanizma. Mutant protein, vahşi tip Best1’in işlevini inhibe ederek hastalığa neden olur9).
- ARB’de mutasyon mekanizması: Null fenotip (işlev kaybı). Her iki alelin işlev kaybı, BVMD’den farklı bir fenotipe yol açar9).
RPE-Fotoreseptör Arayüzünün Bozulması
Section titled “RPE-Fotoreseptör Arayüzünün Bozulması”Köpek modeli çalışmaları, RPE apikal mikrovilluslarının yetersiz gelişiminin koni dış segmentlerinin yetersiz örtülmesine ve mikro ayrışmalara yol açtığını göstermiştir2). Bu mikro ayrışmalar ışığa yanıt olarak dinamik olarak değişir ve aydınlıkta genişler, karanlıkta küçülür2).
Lipofuskin Birikim Mekanizması
Section titled “Lipofuskin Birikim Mekanizması”Lipofuskin birikimi, BEST1 gen anormalliğinin birincil bir etkisi değil, fotoreseptörler ve RPE arasındaki yapışma kaybının bir sonucudur1). RPE pompa işlevinin kaybı, yumurta sarısı benzeri madde birikiminin ana itici gücüdür1).
MNV (Maküler Neovaskülarizasyon) Oluşum Mekanizması
Section titled “MNV (Maküler Neovaskülarizasyon) Oluşum Mekanizması”Bruch membranına sürekli mekanik, iskemik ve oksidatif stresin VEGF üretimine ve MNV oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir8). Eksüdatif MNV hızlı büyürken, non-eksüdatif MNV yavaş bir seyir izler1).
Diğer Morfolojik Değişiklikler
Section titled “Diğer Morfolojik Değişiklikler”- Koroid kalınlığı: Yumurta sarısı birikim evresinde artar, atrofi/fibroz evresinde incelir1).
- Derin kapiller pleksus (DCP): Damar yoğunluğundaki azalma hızlı ilerleme ile ilişkilidir1).
- Koriokapillaris (CC): Hasar subklinik evrede başlar1).
- Tam kat makula deliği: Nadir bir komplikasyon olarak bildirilmiştir1).
- RPE vs fotoreseptörler: AO-ICG ile yapılan çalışmalar, RPE hücrelerinin konilere göre daha şiddetli hasar gördüğünü göstermiştir1).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”AAV vektörü ile gen tedavisi
Section titled “AAV vektörü ile gen tedavisi”Köpek Best hastalığı modeli kullanılarak yapılan gen tedavisi araştırmaları önemli ilerleme kaydetmiştir.
AAV2/2-hVMD2-cBEST1 vektörü kullanılarak BVMD’li köpek modelinde yapılan gen tedavisi çalışmasında, psödohipopiyon evresindeki lezyonlar 2 hafta içinde küçülmüş ve RPE ile fotoreseptörler arasındaki temasın düzeldiği ve arayüzün onarıldığı doğrulanmıştır2). Tedavi etkisi 33 aydan uzun süre stabil kalmıştır2).
Bu sonuçlara dayanarak, Faz 1/2 insan klinik deneyi planlanmıştır2). Gen tedavisi şu anda preklinik aşamadadır ve insanlarda uygulanması gelecekteki klinik deneylerin sonuçlarını beklemelidir.
OCTA teknolojisindeki ilerlemeler ve MNV prevalansının yeniden değerlendirilmesi
Section titled “OCTA teknolojisindeki ilerlemeler ve MNV prevalansının yeniden değerlendirilmesi”OCTA’nın (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi) yaygınlaşmasıyla, geleneksel floresein anjiyografi (FA) veya ICGA ile tespit edilmesi zor olan sessiz (eksüdatif olmayan) MNV’ler tespit edilebilir hale gelmiştir4). Bu, Best hastalarında MNV prevalans tahmininin %65’e kadar yukarı revize edilmesine yol açmış1) ve hastalığın doğal seyrinin anlaşılmasını önemli ölçüde değiştirmektedir.
Yeni nedensel genlerin keşfi
Section titled “Yeni nedensel genlerin keşfi”THRB genindeki (tiroid hormon reseptörü beta) mutasyonların vitelliform makula distrofisine neden olduğu rapor edilmiş olup, bu, BEST1 gen mutasyonu negatif olan hastaların bir kısmını açıklayabilecek yeni bir bulgudur 3). Ayrıca, IMPG2 mutasyonlarının hem ARB hem de AVMD fenotiplerine neden olabileceği gösterilmiştir 7) ve genetik nedenlerin çeşitliliği aydınlatılmaktadır.
OKT lezyon sınıflandırmasının oluşturulması
Section titled “OKT lezyon sınıflandırmasının oluşturulması”OKT kullanılarak lezyon tipi sınıflandırması (vitelliform tip, miks tip, SRF tip, atrofi tip) sistematize edilmiş 1) ve hastalık ilerlemesinin tahmini ile tedavi endikasyonlarının belirlenmesinde kullanılacak temel oluşturulmaktadır. EZ (fotoreseptör elipsoid bandı) bütünlüğü, görme prognozunun en önemli belirleyicisi olarak tanımlanmıştır 1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
- Aguirre GD, Beltran WA. Canine Best disease as a translational model. Eye (Lond). 2025;39:412-417.
- Mahler EA, Moeller LC, Wall K, et al. Mutation of the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (THRB) Causes Vitelliform Macular Dystrophy with High Intrafamilial Variability. Genes. 2025;16:1240.
- Mente J, Bari ME. Multimodal Imaging Characteristics of Quiescent Type 1 Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Turk J Ophthalmol. 2021;51:188-191.
- Albuainain A, Alhatlan HM, Alkhars W. A novel variant of autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy and management of early-onset complications. Saudi J Ophthalmol. 2021;35:159-163.
- Hoyek S, Lin LY, Klofas Kozek L, et al. Bilateral consecutive choroidal neovascularization in Best vitelliform macular dystrophy. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2022;35(4):562-564.
- Georgiou M, Chauhan MZ, Michaelides M, et al. IMPG2-associated unilateral adult onset vitelliform macular dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101699.
- Fayed A. Temporary Vitelliform Regression After Intravitreal Ranibizumab Injection for Macular Neovascularization Complicating Best Disease. Int Med Case Rep J. 2022;15:593-598.
- Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, et al. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC Ophthalmol. 2022;22:493.
- Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.