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視網膜與玻璃體

貝斯特病（卵黃狀黃斑失養症）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是Best病（卵黃狀黃斑失養症）？

Section titled “1. 什麼是Best病（卵黃狀黃斑失養症）？”

Best病是一種以荷包蛋狀（卵黃狀）黃斑病變為特徵的黃斑失養症。Bestrophinopathy是由BEST1基因（舊稱VMD2）突變引起的遺傳性視網膜疾病的總稱，Best病（BVMD）是其最常見的亞型。主要損害視網膜色素上皮（RPE），特徵為卵黃狀物質在黃斑區積聚。

1883年由J.E. Adams首次報告，1905年Friedrich Best將其詳細描述為體染色體顯性遺傳的家族性疾病。

BEST1基因位於染色體11q12.3，由11個外顯子組成。編碼585個胺基酸的跨膜蛋白（Best1），該蛋白定位於RPE基底側細胞膜，作為同源五聚體Ca²⁺激活氯離子通道（CaCC）發揮作用9)。Bestrophin是參與視網膜色素上皮（RPE）細胞膜Cl⁻離子運輸的離子通道蛋白。目前已報導250多種致病突變，在遺傳性視網膜失養症（IRD）患者中檢測到BEST1突變的比例為3.9%~7.8%，在兒童IRD患者中高達18%~36%10)。

患者通常在小學低年級左右因視力下降就診，但中年以後初診也不少見。初診視力約為0.1~0.5，視力和眼底所見常存在左右眼差異。

貝斯特羅菲蛋白病的主要亞型有以下四種。

BVMD

貝斯特卵黃狀黃斑失養症：最常見的亞型。體染色體顯性遺傳。兒童至青少年期（3-15歲）發病。盛行率1/5,000至1/67,000。特徵為典型的「煎蛋」狀黃斑病變。

ARB

體染色體隱性貝斯特羅菲蛋白病：體染色體隱性遺傳。4-40歲發病。雙眼對稱性多灶性視網膜下黃色沉積物。伴有遠視和眼軸縮短，有閉角型青光眼風險。盛行率約1/1,000,000。

AVMD

成人發病型卵黃狀黃斑失養症：30-50歲發病。病變較BVMD小，進展較緩慢。

ADVIRC

體染色體顯性玻璃體視網膜脈絡膜病變：缺乏卵黃狀病變。特徵為從赤道到鋸齒緣的色素帶。盛行率約1/1,000,000。

Q 貝斯特病會遺傳嗎？如果父母一方患有貝斯特病，對孩子有什麼影響？
A

BVMD為體染色體顯性遺傳，但具有不完全外顯率和多樣表現型。攜帶突變基因者可能不發病。而ARB為體染色體隱性遺傳，若父母雙方均為帶因者，孩子發病的機率為25%。無論哪種情況，都建議進行遺傳諮詢。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

BVMD通常在兒童至青少年期（典型為3-15歲）發病。早期視力影響極小，儘管眼底表現顯著，但視力保持良好。在卵黃期之前視力通常較好，但病變開始崩解後視力常下降。

  • 視力下降：隨著病情進展出現緩慢的雙側視力下降。在萎縮期（第V期），視力下降至20/30至20/200。
  • 中心暗點：隨著黃斑部病變的進展而出現。
  • 變視症：物體看起來扭曲的症狀，反映黃斑病變。
  • 合併CNV時：出現快速視力下降6)，在第VI期（CNV期）視力降至20/200或以下。

臨床所見

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BVMD有六個臨床階段。下表顯示各階段的眼底所見與視力參考。

階段眼底所見視力
I 卵黃前階段僅RPE改變/正常正常
II 卵黃階段「煎蛋」樣病變正常至輕度下降
III 假性蓄膿階段脂褐素層形成與II期相似
IV 卵黃破裂期（炒蛋期）炒蛋狀正常至輕度下降
V 萎縮期RPE/視網膜萎縮20/30至20/200
VI CNV期脈絡膜新生血管≤20/200

第I期（前卵黃狀期）視力正常，僅EOG異常。第II期（卵黃狀期）出現典型的「煎蛋」狀卵黃樣病變，30%的患者有異位病變。第III期（偽蓄膿期）黃色物質因重力僅沉積於下方，呈現偽蓄膿樣外觀。第IV期（卵黃破裂期）病變崩解呈「炒蛋」狀外觀，也稱為「炒蛋期」。第V期（萎縮期）出現中心RPE和視網膜萎縮。第VI期（CNV期）約20%的患者發生脈絡膜新生血管。視力下降常在成年後出現，很少低於0.1。

並非所有病例都依次經歷所有分期，病程個體差異很大。

多模態影像學的附加發現如下1)。

  • OCT：卵黃樣病變位於視網膜下腔，病變類型分為卵黃樣型、混合型、SRF型和萎縮型。光感受器橢圓體帶（EZ）的破壞與視力下降關係最密切。外核層（ONL）厚度在所有分期均顯著低於健康人。
  • FAF（眼底自發螢光）：卵黃狀期呈高自發螢光，萎縮期轉為低自發螢光。
  • AO-SLO（自適應光學掃描雷射檢眼鏡）：所有分期均可見視錐細胞鑲嵌稀疏化。
  • 犬模型的研究發現：已證實視網膜下物質是凝膠狀基質而非液體2)。

ARB的臨床所見9)：雙眼對稱性多灶性視網膜下黃色沉積物，FAF顯示自發螢光增強，OCT顯示視網膜下液、視網膜內囊腫、感光細胞外節延長，因眼軸縮短導致閉角型青光眼風險，視網膜電圖正常，眼電圖光峰消失。

Q 為什麼出現「煎蛋」樣病變時視力仍然良好？
A

在早期BVMD中，錐狀感光細胞仍維持功能。只要OCT上ONL厚度和EZ完整性保持，視力就能維持。眼底所見與視力的分離是BVMD的臨床特徵，也是診斷線索。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

Bestrophinopathy的致病基因是BEST1（VMD2）9)。遺傳方式主要為體染色體顯性（BVMD），但近年來也發現存在體染色體隱性遺傳形式（ARB）。BVMD為體染色體顯性遺傳，具有不完全外顯率和表型多樣性。ARB為體染色體隱性遺傳，由純合或複合雜合突變引起9)。

已報導的代表性突變如下：

  • BVMD的點突變示例：c.851A>G（p.Tyr284Cys）6)
  • ARB的複合雜合突變示例：c.103G>A（p.Glu35Lys）+ c.313C>A（p.Arg105Ser）9)
  • arBVMD的純合突變示例：c.695T>G（p.Ile232Ser）5)

卵黃樣圖案也可由BEST1以外的基因突變引起，需要鑑別的基因包括PRPH2、IMPG1、IMPG2和THRB3), 7)。特別是THRB基因（甲狀腺激素受體β）的突變已被報導可引起卵黃樣黃斑營養不良，且家族內表型變異性高3)。

ARB常伴有遠視和眼軸縮短，需注意閉角型青光眼的發病風險9)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

Best卵黃樣黃斑營養不良的診斷需要結合電生理檢查、形態學檢查和基因檢測。

EOG

Arden比：在所有Best卵黃樣黃斑營養不良中均一致降低（≤1.5）。本病中幾乎100%出現EOG異常，是決定性的診斷檢查。與正常視網膜電圖相結合具有特徵性。在ARB中，EOG的光峰消失。

OCT/FAF

OCT：評估病變的位置和成分。有助於病變類型分類（卵黃樣/混合/SRF/萎縮）。EZ破壞與視力下降相關性最強。FAF：根據疾病分期確認自發螢光的變化。

OCTA

MNV檢測：在檢測MNV方面優於FA和ICGA。靜止型（非滲出性）NV也可僅通過OCTA檢測。引入OCTA後，MNV患病率被上調至高達65%。

以下詳細描述各項檢查。

  • EOG：在所有Best卵黃樣黃斑營養不良中均一致異常，Arden比（明適應/暗適應電位比）≤1.5 5), 9)。在arBVMD中，有報導Arden比為1.52/1.59 5)，在合併MNV的病例中，有報導Arden比為1.1 8)。在ARB中，光峰本身消失 9)。
  • 視網膜電圖（ERG）：BVMD中基本正常 9)。全視野ERG正常反映了RPE特異性功能障礙（周邊視網膜未受影響）。在ARB中，正常至輕度異常 9)。EOG異常與ERG正常的分離是Best卵黃樣黃斑營養不良的特徵性電生理模式。
  • 基因檢測：通過BEST1基因的基因分析可以確診 6), 9)。與遺傳諮詢一起進行。搜索BEST1以外的基因（PRPH2、IMPG1、IMPG2、THRB）也有助於鑑別診斷。
  • OCTA：在檢測MNV（黃斑新生血管）方面優於FA和ICGA 4)，有助於區分滲出性MNV和非滲出性（靜止型）NV 4)。隨著OCTA的普及，MNV患病率的估計值被上調至高達65% 1)。
Q 診斷最重要的檢查是什麼？
A

在所有bestrophinopathy中，一致觀察到EOG Arden比值降低（≤1.5），且與全視野ERG正常相結合具有特徵性。本病中幾乎100%出現EOG異常，因此該檢查對診斷具有決定性意義。確診需要BEST1基因檢測。OCTA對於檢測MNV（包括靜止型NV）最為有用。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前，BVMD和bestrophinopathy尚無根治性治療方法。以症狀治療和低視力復健為主。治療的主要目標是早期發現和處理併發症（尤其是CNV），以及維持視功能。

CNV合併時的抗VEGF治療

Section titled “CNV合併時的抗VEGF治療”

當確認存在滲出性MNV（脈絡膜新生血管）時，適用抗VEGF治療。對於萎縮期出現的CNV，抗VEGF治療是一個選擇。對於非滲出性MNV，治療可能加速萎縮變化，因此建議觀察而不治療1)。

抗VEGF治療的結果如下表所示。

病例藥物/次數結果
12歲女孩，脈絡膜新生血管貝伐珠單抗20/125 → 20/206)
12歲男孩，MNV雷珠單抗2次MNV消退持續2年8)
28歲女性，CME阿柏西普3次20/20，維持15個月5)

特別值得注意的報告是，有病例在兩次雷珠單抗（0.5mg/0.05mL）注射後MNV消退，並維持穩定達兩年8)。同一病例在雷珠單抗注射後觀察到卵黃樣沉積物暫時消退。這是首次報導8)。

對於ARB合併的囊樣黃斑水腫（CME），三次阿柏西普2.0mg/0.05mL注射後視力恢復至20/20，並維持了15個月5)。

其他治療與管理

Section titled “其他治療與管理”
  • 碳酸酐酶抑制劑：曾嘗試用眼藥水治療ARB的視網膜下液一年，但未改善9)。
  • 定期追蹤：定期進行包括OCTA在內的眼科檢查對於早期發現非滲出性MNV或CNV很重要。
  • 低視力照護：對於視力進行性受損的患者，使用放大鏡、遮光眼鏡、視覺輔助設備以及社會支持很重要。

預後

Section titled “預後”

視力預後並不差。許多患者至少一隻眼能保持矯正視力0.5以上，即使進入萎縮期，不少患者仍能保留社會視覺功能。但合併CNV時會導致視力快速下降，因此透過定期眼科檢查早期發現CNV很重要。

Q 有治療方法嗎？基因治療可能嗎？
A

目前尚無根治性治療方法，主要針對併發症進行處理。合併CNV時，抗VEGF治療有效，已有視力改善的報告。關於基因治療，在犬模型中AAV載體治療顯示出顯著效果，I/II期臨床試驗正在計劃中。詳情請參見「最新研究與未來展望」一節。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

BEST1蛋白質的結構與功能

Section titled “BEST1蛋白質的結構與功能”

Best1是位於RPE基底側細胞膜上的同源五聚體，中央形成離子孔道9)。它作為Ca²⁺激活的氯離子通道（CaCC）發揮作用，參與RPE的離子轉運和液體穩態9)。

突變機制

Section titled “突變機制”
  • BVMD的突變機制：顯性負效應機制。突變蛋白抑制野生型Best1的功能，導致發病9)。
  • ARB的突變機制：無效表型（功能喪失）。兩個等位基因功能喪失，表現出與BVMD不同的表型9)。

RPE-感光細胞介面的障礙

Section titled “RPE-感光細胞介面的障礙”

犬模型研究顯示，RPE頂端微絨毛發育不全導致錐體外節包裹不全，產生微剝離2)。這些微剝離隨光反應動態變化，在明亮環境下擴大，在黑暗環境下縮小2)。

脂褐素積累的機制

Section titled “脂褐素積累的機制”

脂褐素的積累並非BEST1基因異常的直接效應，而是感光細胞與RPE粘附喪失的結果1)。RPE泵功能喪失是促進卵黃樣物質積累的主要驅動力1)。

MNV（黃斑新生血管）的發生機制

Section titled “MNV（黃斑新生血管）的發生機制”

Bruch膜持續受到機械性、缺血性和氧化應激，導致VEGF產生，進而發生MNV8)。滲出性MNV快速生長，而非滲出性MNV進展緩慢1)。

其他形態學變化

Section titled “其他形態學變化”
  • 脈絡膜厚度：在卵黃沉積期增厚，在萎縮/纖維化期變薄1)。
  • 深層毛細血管叢（DCP）：血管密度降低與快速進展相關1)。
  • 脈絡膜微血管（CC）：從亞臨床期開始受損1)。
  • 全層黃斑裂孔：作為罕見併發症被報導1)。
  • RPE vs 感光細胞：使用AO-ICG的研究顯示，RPE細胞比視錐細胞受損更嚴重1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

AAV載體基因治療

Section titled “AAV載體基因治療”

使用犬Best病模型的基因治療研究取得了重大進展。

一項使用AAV2/2-hVMD2-cBEST1載體對BVMD犬模型進行基因治療的研究顯示，假性前房蓄膿期的病變在兩週內縮小，並確認了RPE與感光細胞的接觸恢復和界面修復2)。治療效果穩定維持超過33個月2)。

基於這些結果，計劃進行第1/2期人體臨床試驗2)。基因治療目前處於臨床前階段，應用於人類需等待未來臨床試驗的結果。

OCTA技術的進步與MNV盛行率的重新評估

Section titled “OCTA技術的進步與MNV盛行率的重新評估”

隨著OCTA（光學同調斷層掃描血管攝影）的普及，傳統螢光眼底血管攝影（FA）或ICGA難以檢測的靜止型（非滲出性）MNV現在可以被檢測到4)。因此，Best病患者中MNV的盛行率估計值已上調至最高65%1)，對該疾病自然病程的理解正在發生重大變化。

新致病基因的發現

Section titled “新致病基因的發現”

據報導，THRB基因（甲狀腺激素受體β）的突變可導致卵黃狀黃斑營養不良，這一發現可能解釋部分BEST1基因突變陰性的患者3)。此外，已明確IMPG2突變可同時引起ARB和AVMD兩種表型7)，遺傳原因的多样性正在被闡明。

OCT病變分類的建立

Section titled “OCT病變分類的建立”

基於OCT的病變分類（卵黃樣型、混合型、SRF型、萎縮型）已系統化1)，為預測疾病進展和判斷治療適應症奠定了基礎。EZ（光感受器橢圓體帶）的完整性被確定為視力預後的最重要預測因子1)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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