Bệnh Best (Best disease) là một chứng loạn dưỡng hoàng điểm đặc trưng bởi tổn thương hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng. Bestrophinopathy là thuật ngữ chung cho nhóm bệnh võng mạc di truyền do đột biến gen BEST1 (trước đây là VMD2), và bệnh Best (BVMD) là phân nhóm phổ biến nhất. Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và đặc trưng bởi sự tích tụ chất màu vàng ở hoàng điểm.
Lần đầu tiên được báo cáo bởi J.E. Adams vào năm 1883, và được Friedrich Best mô tả chi tiết vào năm 1905 như một bệnh gia đình di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.
Gen BEST1 nằm trên nhiễm sắc thể 11q12.3 và bao gồm 11 exon. Nó mã hóa một protein xuyên màng gồm 585 axit amin (Best1), là một kênh clorua hoạt hóa canxi (CaCC) có cấu trúc đồng ngũ phân khu trú ở màng đáy bên của tế bào RPE9). Bestrophin là một protein kênh ion tham gia vận chuyển ion Cl⁻ qua màng tế bào RPE. Hơn 250 đột biến gây bệnh đã được báo cáo, và đột biến BEST1 được phát hiện ở 3,9% đến 7,8% tổng số bệnh nhân loạn dưỡng võng mạc di truyền (IRD), và lên tới 18-36% ở bệnh nhân IRD trẻ em10).
Bệnh nhân thường đến khám ở độ tuổi tiểu học với triệu chứng giảm thị lực, nhưng chẩn đoán lần đầu ở tuổi trung niên hoặc muộn hơn cũng không hiếm. Thị lực lúc chẩn đoán ban đầu khoảng 0,1 đến 0,5, và thường có sự khác biệt giữa hai mắt về thị lực và hình ảnh đáy mắt.
Các phân nhóm chính của bệnh bestrofinopathy là bốn loại sau:
BVMD
Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng Best: Phân nhóm phổ biến nhất. Di truyền trội nhiễm sắc thể thường. Khởi phát ở trẻ em đến thanh thiếu niên (3–15 tuổi). Tỷ lệ mắc 1/5.000 đến 1/67.000. Đặc trưng bởi tổn thương hoàng điểm cổ điển hình “trứng ốp la”.
ARB
Bệnh bestrofinopathy lặn nhiễm sắc thể thường: Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường. Khởi phát từ 4–40 tuổi. Lắng đọng màu vàng đa ổ dưới võng mạc đối xứng hai bên. Kèm theo viễn thị và trục nhãn cầu ngắn, có nguy cơ glôcôm góc đóng. Tỷ lệ mắc khoảng 1/1.000.000.
AVMD
Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng khởi phát ở người lớn: Khởi phát ở 30–50 tuổi. Tổn thương nhỏ hơn BVMD và tiến triển chậm hơn.
ADVIRC
Bệnh dịch kính võng mạc màng bồ đào trội nhiễm sắc thể thường: Không có tổn thương dạng lòng đỏ trứng. Đặc trưng bởi dải sắc tố từ xích đạo đến ora serrata. Tỷ lệ mắc khoảng 1/1.000.000.
BVMD là di truyền trội nhiễm sắc thể thường, nhưng biểu hiện thâm nhập không hoàn toàn và kiểu hình đa dạng. Người mang gen đột biến có thể không phát bệnh. Mặt khác, ARB là di truyền lặn nhiễm sắc thể thường; nếu cả cha và mẹ đều là người mang gen, xác suất con mắc bệnh là 25%. Trong cả hai trường hợp, nên tư vấn di truyền.
BVMD khởi phát ở trẻ em đến thanh thiếu niên (thường 3–15 tuổi). Ban đầu, ảnh hưởng đến thị lực là tối thiểu; thị lực tương đối tốt so với hình ảnh đáy mắt ấn tượng. Thị lực vẫn tốt cho đến giai đoạn lòng đỏ trứng, nhưng thường giảm khi tổn thương bắt đầu vỡ.
BVMD có sáu giai đoạn lâm sàng. Bảng dưới đây trình bày các dấu hiệu đáy mắt và thị lực ước tính theo từng giai đoạn.
| Giai đoạn | Dấu hiệu đáy mắt | Thị lực |
|---|---|---|
| I Tiền noãn hoàng | Chỉ thay đổi RPE / Bình thường | Bình thường |
| II Noãn hoàng | Tổn thương dạng “trứng ốp la” | Bình thường đến giảm nhẹ |
| III Giả mủ | Hình thành lớp lipofuscin | Tương đương giai đoạn II |
| IV Giai đoạn vỡ noãn hoàng (giai đoạn trứng bác) | Hình dạng trứng bác | Tương đương đến giảm nhẹ |
| V Giai đoạn teo | Teo RPE/võng mạc | 20/30 đến 20/200 |
| VI Giai đoạn CNV | Tân mạch hắc mạc | ≤20/200 |
Giai đoạn I (tiền noãn hoàng) thị lực bình thường, chỉ có EOG bất thường. Giai đoạn II (noãn hoàng) xuất hiện tổn thương noãn hoàng cổ điển dạng “mắt chiên”, 30% bệnh nhân có tổn thương lạc chỗ. Giai đoạn III (giả mủ) chất màu vàng lắng đọng chỉ ở phía dưới do trọng lực, tạo hình ảnh giả mủ. Giai đoạn IV (vỡ noãn hoàng) tổn thương vỡ ra với hình dạng “trứng bác”, còn gọi là giai đoạn trứng bác. Giai đoạn V (teo) xảy ra teo RPE trung tâm và võng mạc. Giai đoạn VI (CNV) khoảng 20% bệnh nhân phát triển tân mạch hắc mạc. Giảm thị lực thường xảy ra khi trưởng thành, hiếm khi xấu hơn 0,1.
Không phải tất cả các trường hợp đều trải qua tất cả các giai đoạn theo thứ tự, diễn biến rất khác nhau giữa các cá nhân.
Các phát hiện bổ sung từ hình ảnh đa phương thức được biết đến như sau 1).
Dấu hiệu lâm sàng của ARB9): Lắng đọng màu vàng dưới võng mạc đa ổ, đối xứng hai mắt; tăng tự phát huỳnh quang trên FAF; dịch dưới võng mạc, nang trong võng mạc và kéo dài đoạn ngoài tế bào cảm thụ trên OCT; nguy cơ glôcôm góc đóng do trục nhãn cầu ngắn; điện võng mạc bình thường; mất đỉnh sáng trên điện nhãn đồ.
Trong giai đoạn đầu của BVMD, các tế bào hình nón vẫn duy trì chức năng. Thị lực được bảo tồn khi độ dày ONL và tính toàn vẹn của EZ trên OCT còn nguyên vẹn. Sự khác biệt giữa hình ảnh đáy mắt và thị lực là đặc điểm lâm sàng của BVMD và là manh mối chẩn đoán.
Gen gây bệnh bestrophinopathy là BEST1 (VMD2)9). Kiểu di truyền cơ bản là trội trên nhiễm sắc thể thường (BVMD), nhưng trong những năm gần đây, người ta đã phát hiện ra các thể lặn trên nhiễm sắc thể thường (ARB). BVMD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi tính thâm nhập không hoàn toàn và kiểu hình đa dạng. ARB di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép9).
Các đột biến đại diện sau đây đã được báo cáo:
Dạng lòng đỏ trứng cũng có thể xảy ra do đột biến gen không phải BEST1, và các gen cần chẩn đoán phân biệt bao gồm PRPH2, IMPG1, IMPG2 và THRB3), 7). Đặc biệt, đột biến gen THRB (thụ thể hormone tuyến giáp beta) đã được báo cáo gây ra loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng, với tính đa dạng kiểu hình trong gia đình cao3).
ARB thường đi kèm với viễn thị và trục nhãn cầu ngắn, cần chú ý nguy cơ glôcôm góc đóng9).
Chẩn đoán bệnh Best đòi hỏi kết hợp các xét nghiệm điện sinh lý, hình thái và di truyền.
EOG
Tỷ lệ Arden: Giảm đồng đều ở tất cả các bệnh Best (≤1,5). Trong bệnh này, gần như 100% có bất thường EOG, khiến nó trở thành xét nghiệm quyết định cho chẩn đoán. Sự kết hợp với ERG bình thường là đặc trưng. Trong ARB, đỉnh sáng của EOG biến mất.
OCT/FAF
OCT: Đánh giá vị trí và thành phần tổn thương. Hữu ích cho phân loại loại tổn thương (dạng noãn hoàng/hỗn hợp/SRF/teo). Phá hủy EZ tương quan mạnh nhất với giảm thị lực. FAF: Kiểm tra sự thay đổi huỳnh quang tự phát theo giai đoạn.
OCTA
Phát hiện MNV: Khả năng phát hiện MNV vượt trội hơn FA/ICGA. NV không xuất tiết (im lặng) cũng chỉ có thể phát hiện bằng OCTA. Sau khi giới thiệu OCTA, tỷ lệ hiện mắc MNV đã được điều chỉnh lên tới 65%.
Chi tiết của từng xét nghiệm được mô tả dưới đây.
Trong tất cả các bệnh lý bestrophinopathy, tỷ lệ Arden trên EOG giảm (≤1.5) được tìm thấy đồng nhất, và kết hợp với ERG toàn trường bình thường là đặc trưng. Vì bất thường EOG xuất hiện ở gần 100% trường hợp, xét nghiệm này mang tính quyết định cho chẩn đoán. Chẩn đoán xác định cần xét nghiệm gen BEST1. OCTA hữu ích nhất để phát hiện MNV kèm theo, và cũng có thể phát hiện NV im lặng.
Hiện tại không có phương pháp điều trị triệt để cho BVMD và bệnh lý bestrophinopathy. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và chăm sóc thị lực kém. Mục tiêu chính của điều trị là phát hiện sớm và xử lý các biến chứng (đặc biệt là CNV) và duy trì chức năng thị giác.
Khi MNV xuất tiết (tân mạch hắc mạc) được xác nhận, liệu pháp kháng VEGF được chỉ định. Liệu pháp kháng VEGF là lựa chọn cho CNV xuất hiện ở giai đoạn teo. Đối với MNV không xuất tiết, khuyến cáo theo dõi không điều trị vì điều trị có thể đẩy nhanh các thay đổi teo1).
Kết quả điều trị kháng VEGF được trình bày trong bảng dưới đây.
| Trường hợp | Thuốc / Số lần | Kết quả |
|---|---|---|
| Bé gái 12 tuổi / tân mạch hắc mạc | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Bé trai 12 tuổi / MNV | Ranibizumab 2 lần | MNV thoái triển trong 2 năm8) |
| Nữ 28 tuổi, phù hoàng điểm dạng nang | Aflibercept 3 lần | 20/20, duy trì 15 tháng5) |
Một báo cáo đáng chú ý là trường hợp tân mạch hoàng điểm thoái triển sau hai lần tiêm ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) và ổn định trong hai năm8). Cũng trong trường hợp này, người ta quan sát thấy sự thoái triển tạm thời của các lắng đọng dạng lòng đỏ trứng sau khi tiêm ranibizumab. Đây là báo cáo đầu tiên8).
Đối với phù hoàng điểm dạng nang kèm theo bệnh võng mạc Best, thị lực phục hồi 20/20 đạt được sau 3 lần tiêm aflibercept 2,0 mg/0,05 mL và duy trì trong 15 tháng5).
Tiên lượng thị lực không quá xấu. Nhiều trường hợp có thể duy trì thị lực chỉnh kính 0,5 hoặc tốt hơn ở ít nhất một mắt, và không ít bệnh nhân có thể duy trì chức năng thị giác xã hội ngay cả khi đến giai đoạn teo. Tuy nhiên, khi có tân mạch hắc mạc, thị lực sẽ suy giảm nhanh chóng, do đó việc phát hiện sớm tân mạch hắc mạc thông qua khám mắt định kỳ là rất quan trọng.
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để, việc quản lý tập trung vào các biến chứng. Khi có CNV, liệu pháp kháng VEGF có hiệu quả và đã có báo cáo cải thiện thị lực. Về liệu pháp gen, điều trị bằng vector AAV trên mô hình chó cho thấy hiệu quả đáng kể, và các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 đang được lên kế hoạch. Xem mục “Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai”.
Best1 là một đồng ngũ thể nằm ở màng đáy bên của RPE, tạo thành lỗ ion ở trung tâm9). Nó hoạt động như một kênh clorua hoạt hóa bởi Ca²⁺ (CaCC), tham gia vào vận chuyển ion và cân bằng nội môi dịch của RPE9).
Các nghiên cứu trên mô hình chó cho thấy sự phát triển không hoàn chỉnh của vi nhung mao đỉnh RPE dẫn đến không bao phủ được đoạn ngoài của tế bào hình nón, gây ra các bong tách vi thể2). Các bong tách vi thể này thay đổi động học theo phản ứng với ánh sáng, mở rộng khi sáng và co lại khi tối2).
Tích tụ lipofuscin không phải là ảnh hưởng trực tiếp của bất thường gen BEST1, mà là kết quả của sự mất kết dính giữa tế bào cảm thụ và RPE1). Mất chức năng bơm của RPE là động lực chính thúc đẩy tích tụ chất giống lòng đỏ trứng1).
Người ta cho rằng stress cơ học, thiếu máu cục bộ và oxy hóa liên tục lên màng Bruch sản xuất VEGF, gây ra MNV8). MNV xuất tiết phát triển nhanh, trong khi MNV không xuất tiết diễn tiến chậm1).
Nghiên cứu liệu pháp gen sử dụng mô hình chó mắc bệnh Best đã đạt được những tiến bộ đáng kể.
Trong một nghiên cứu áp dụng liệu pháp gen sử dụng vector AAV2/2-hVMD2-cBEST1 trên mô hình chó BVMD, các tổn thương giai đoạn mủ giả tiền phòng đã thu nhỏ trong vòng 2 tuần, và sự phục hồi tiếp xúc giữa RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng cũng như sửa chữa bề mặt phân cách đã được xác nhận2). Hiệu quả điều trị duy trì ổn định trong hơn 33 tháng2).
Dựa trên kết quả này, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 trên người đã được lên kế hoạch2). Liệu pháp gen hiện đang ở giai đoạn tiền lâm sàng, và việc ứng dụng trên người cần chờ kết quả của các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.
Với sự phổ biến của OCTA (Chụp mạch cắt lớp quang học), có thể phát hiện MNV tĩnh (không xuất tiết) mà trước đây khó phát hiện bằng FA hoặc ICGA thông thường4). Kết quả là, ước tính tỷ lệ mắc MNV ở bệnh nhân bệnh Best đã được điều chỉnh tăng lên tới 65%1), làm thay đổi đáng kể sự hiểu biết về diễn tiến tự nhiên của bệnh.
Đột biến gen THRB (thụ thể hormone tuyến giáp beta) đã được báo cáo gây ra loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng, một phát hiện mới có thể giải thích một số bệnh nhân âm tính với đột biến BEST13). Ngoài ra, đột biến IMPG2 cũng được làm rõ có thể gây ra cả hai kiểu hình ARB và AVMD7), cho thấy sự đa dạng của nguyên nhân di truyền.
Phân loại loại tổn thương bằng OCT (dạng noãn hoàng, dạng hỗn hợp, dạng SRF, dạng teo) đã được hệ thống hóa1), và nền tảng để dự đoán tiến triển bệnh và xác định chỉ định điều trị đang được hình thành. Tính toàn vẹn của vùng ellipsoid tế bào cảm thụ (EZ) đã được xác định là yếu tố dự báo quan trọng nhất cho tiên lượng thị lực1).
