Derece 1
Santral drusen: Merkezde dağınık halde küçük ila orta boyutlu sarı-beyaz birikintiler.
Görme: Genellikle nispeten iyi korunur.
Kuzey Carolina Makula Distrofisi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. North Carolina Makula Distrofisi Nedir?
Section titled “1. North Carolina Makula Distrofisi Nedir?”North Carolina Makula Distrofisi (NCMD), esas olarak makulayı etkileyen kalıtsal koroidoretinal dejeneratif hastalıklar grubu olan makula distrofilerinden biridir. Otozomal dominant kalıtım gösteren konjenital, ilerleyici olmayan bir makula malformasyonudur ve tam penetrans gösterir.
Tarihçe ve İsimlendirme
Section titled “Tarihçe ve İsimlendirme”Yaklaşık 50 yıl önce ilk kez Kuzey Karolina’da büyük bir ailede rapor edilmiştir. Başlangıçta Lefler, Wadsworth ve Sidbury tarafından “kalıtsal makula dejenerasyonu ve aminoasidüri” olarak tanımlanmıştır. Ancak aminoasidüri birlikteliği tutarlı değildi ve “sendrom” adının yanlış olduğu anlaşıldı. Daha sonra Small aynı ailenin fenotipini yeniden değerlendirdi ve Gass’ın Makula Hastalıkları Atlası’nda kurucu etkisi nedeniyle “North Carolina Makula Distrofisi” olarak adlandırıldı.
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”Nadir bir hastalık olarak kabul edilir, ancak dünya çapında 50’den fazla aile rapor edilmiştir. Etkilenen aileler ABD, Avrupa, Orta Amerika, Avustralya, Yeni Zelanda, Kore, Türkiye ve Çin’de tanımlanmıştır ve “North Carolina” adı coğrafi olarak sınırlı değildir.
Diğer Adları
Section titled “Diğer Adları”Aşağıdaki isimlerle de bilinir:
- Lefler-Wadsworth-Sidbury sendromu
- Dominant ilerleyici foveal distrofi
- Santral halkalı pigment epitel distrofisi (CAPED)
CAPED ve «Otozomal dominant santral pigment epitel ve koroid dejenerasyonu (ADCPECD)» daha sonra orijinal NCMD ailesinin ailesel dalları olduğu gösterilmiştir.
Q
NCMD ne kadar nadir bir hastalıktır?
A
Dünya çapında 50’den fazla aile rapor edilmiştir. Sadece ABD’de değil, Avrupa, Asya, Okyanusya gibi geniş bölgelerde tespit edilmiştir ve «Kuzey Karolina» adı kadar lokalize bir hastalık değildir.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”NCMD’nin subjektif belirtileri lezyonun şiddetine göre büyük ölçüde değişir.
- Asemptomatik: Hastaların yaklaşık üçte biri hiçbir belirti göstermez.
- Hafif santral görme bozukluğu: Diğer üçte birinde görülür.
- Hafif ila orta derecede santral görme bozukluğu: Diğer üçte birinde görülür.
- Şiddetli santral görme bozukluğu: Az sayıda vakada görülür ve genellikle CNVM komplikasyonuna bağlıdır.
Görme keskinliği genellikle lezyonun görünümünden beklenenden daha iyidir. 20/20 (1.0) ile 20/400’ün (0.05) altında geniş bir aralıkta rapor edilmiştir. CNVM gelişmediği sürece yaşam boyunca genellikle stabildir. Renk görme genellikle normaldir.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Makula lezyonları büyük fenotipik çeşitlilik gösterir. Lezyonlar doğuştandır ve iki taraflı simetriktir. Genellikle derece 1 ila 3 olarak sınıflandırılır.
Evre 2
Birleşik drusen ve vitelliform lezyon: Drusenler birleşir ve merkezde vitelliform (yumurta sarısı benzeri) lezyon oluşturur.
Görme: Hafif azalma eşlik edebilir.
Evre 3
Kolobom benzeri lezyon: Koroid veya skleraya doğru çöküntü gösteren atrofi ile birlikte büyük merkezi defekt. Çevresinde sıklıkla subretinal fibrozis eşlik eder.
Görme: Şiddetli görünmesine rağmen, bazı vakalar 20/40 (0.5) düzeyini koruyabilir.
Evre 3’teki kolobom benzeri lezyon genellikle makulanın hafif temporalinde merkezlenir. Bu nedenle, bazı hastalar fiksasyonu ayarlarken şaşılık gibi görünebilir.
Q
NCMD ilerleyici bir hastalık mıdır?
A
NCMD’deki makula lezyonu doğuştandır ve temelde ilerleyici değildir. CNVM komplikasyonu yoksa, görme genellikle yaşam boyunca stabildir. Ancak CNVM gelişirse, ilerleyici görme kaybı meydana gelebilir (bkz. «Standart tedavi yöntemleri» bölümü).
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”NCMD, makulanın konjenital bir gelişim anomalisidir ve genetik faktörlerden kaynaklanır.
Gen lokusları ve neden olan genler
Section titled “Gen lokusları ve neden olan genler”NCMD esas olarak iki gen lokusu ile ilişkilidir.
- MCDR1 gen lokusu (Kromozom 6): Çoğu hastada bulunur. Nedeni, PRDM13 geninin yukarı akışında bulunan bir DNase1 duyarlı bağlanma bölgesindeki kodlamayan DNA mutasyonudur ve kromatin yapısındaki değişiklikler yoluyla PRDM13 geninin düzensizliğine yol açtığı düşünülmektedir.
- MCDR3 gen lokusu (Kromozom 5): IRX1 genini içeren bir duplikasyon bölgesi rol oynar.
PRDM13 gen ürünü, gelişmekte olan nöral retinada (özellikle amakrin hücrelerde) eksprese edilen bir transkripsiyon faktörüdür. IRX1 gen ürünü de gelişimle ilgili bir transkripsiyon faktörüdür, ancak sinir sistemi ile sınırlı değildir.
Kalıtım şekli
Section titled “Kalıtım şekli”Otozomal dominant kalıtım ve tam penetrans gösterir. Bununla birlikte, fenotipik çeşitlilik (değişken ekspresyon) yüksektir ve aynı aile içinde bile derece 1’den derece 3’e kadar farklı şiddette görülebilir.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Klinik tanı
Section titled “Klinik tanı”Makuladaki karakteristik iki taraflı simetrik konjenital lezyon ve aile öyküsü ile klinik olarak tanı konur. Diğer aile bireylerinin incelenmesi fenotipik çeşitliliği ortaya çıkarabilir ve tanıyı kolaylaştırabilir.
Makula distrofisi tanısında görme keskinliği, görme alanı, fundus muayenesi, floresein anjiyografi, fundus otofloresansı, OCT’nin yanı sıra elektrofizyolojik testler (ERG, EOG) de yararlıdır.
Fundus muayenesi ve görüntüleme
Section titled “Fundus muayenesi ve görüntüleme”- Fundus muayenesi ve fundus fotoğrafı: Derece 1 ila 3 makula lezyonlarını doğrular.
- Floresein anjiyografi (FA): Lezyon bölgesinde pencere defektine bağlı hiperfloresans görülür. Aktif CNVM varlığı değerlendirilebilir.
- İndosiyanin yeşili anjiyografi (ICG): CNVM tespitinde faydalıdır.
- Optik koherens tomografi (OCT): Retinanın dış katmanları ve retina pigment epitelindeki (RPE) dejenerasyon ve atrofiyi değerlendirir. Evre 3’te foveayı içeren şiddetli dejenerasyon görülür.
Elektrofizyolojik testler
Section titled “Elektrofizyolojik testler”| Test | NCMD’de bulgu | Ayırıcı tanıdaki önemi |
|---|---|---|
| Tam alan elektroretinografi | Genellikle normal | Diğer IRD’lerden ayırmada faydalı |
| EOG | Genellikle normal | Best hastalığından ayırmada faydalı |
Tam alan elektroretinografinin normal olması, NCMD’yi koni distrofisi ve Stargardt hastalığı gibi diğer kalıtsal retina hastalıklarından ayırmada önemli bir bulgudur.
EOG genellikle normaldir, ancak elektroretinografisi normal ve Arden oranı anormal derecede düşük olgular da bildirilmiştir. Normal elektroretinografi ve anormal EOG bulgusu Best hastalığı için karakteristik kabul edilir, ancak NCMD’nin bir kısmında da benzer bulgular görülebileceğine dikkat edilmelidir.
Moleküler tanı
Section titled “Moleküler tanı”Klinik tanı, MCDR1 lokusu (kromozom 6) ve MCDR3 lokusu (kromozom 5) için DNA dizilemesi ile doğrulanabilir. Ancak bilinen mutasyonlar saptanmasa bile NCMD dışlanamaz. Kalıtsal retina hastalıkları için birçok özel test kuruluşu yalnızca MCDR1 lokusunu tespit eder, MCDR3 lokusunu kapsamaz.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”- Best vitelliform maküler distrofisi (Best hastalığı): Best hastalığında EOG anormalliği (Arden oranında düşüş) neredeyse %100 oranında görülür. NCMD’de genellikle normaldir.
- Konjenital toksoplazmoz: Genellikle tek taraflıdır ve koryoretinal skar morfolojisi farklıdır.
- Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD): İleri yaşta ortaya çıkar, NCMD ise konjenitaldir.
- Torpedo makülopatisi: Makulada oval hipopigmente lezyon.
- Kon distrofisi: Elektroretinografide kon yanıtında azalma görülür. NCMD’de elektroretinografi normaldir.
Q
NCMD ile Best hastalığı nasıl ayırt edilir?
A
Best hastalığında EOG Arden oranı neredeyse %100 oranında anormal derecede düşüktür. NCMD’de EOG genellikle normaldir. Ayrıca Best hastalığı, makulada yumurta sarısı benzeri sarı kabarık lezyonlarla karakterizedir ve hastalık evresi ilerledikçe bulgular değişir. NCMD temelde ilerleyici değildir ve tam alan elektroretinogramı da normaldir; bu ayırıcı tanıda faydalıdır.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Şu anda NCMD için kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavi, CNVM komplikasyonlarına yönelik semptomatik tedavi ve az görme rehabilitasyonuna odaklanır.
CNVM gelişiminin düzenli olarak izlenmesi önemlidir. OCT ve FA ile periyodik değerlendirme yapılır.
Koroidal neovasküler membran (CNVM) tedavisi
Section titled “Koroidal neovasküler membran (CNVM) tedavisi”CNVM varlığında, anti-VEGF ilaçların intravitreal enjeksiyonu etkilidir. Foveal CNV için VEGF inhibitörlerinin intravitreal uygulaması yapılır.
Az Görme Bakımı
Section titled “Az Görme Bakımı”Görme kaybı ilerlemiş vakalarda, refraksiyon düzeltmesi ve az görme yardımcıları (büyüteç, büyüteçli okuma cihazı gibi) ile destek sağlanır. Katarakt cerrahisi de gözün durumuna göre değerlendirilir.
6. Fizyopatoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Fizyopatoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”NCMD, makulanın konjenital bir gelişim anomalisidir ve gen mutasyonlarına bağlı nöral retina gelişim sürecindeki bozukluk, patolojinin özüdür.
MCDR1 Lokusu ve PRDM13
Section titled “MCDR1 Lokusu ve PRDM13”Etkilenenlerin çoğunda, kromozom 6 üzerindeki MCDR1 lokusunda mutasyon bulunur. Mutasyon, PRDM13 geninin yukarı akışındaki bir DNase1 aşırı duyarlı bağlanma bölgesinde (kodlamayan DNA) yer alır. Bu mutasyonun kromatin yapısını değiştirerek PRDM13 geninin transkripsiyonel düzenlemesini bozduğu öne sürülmektedir.
PRDM13 gen ürünü, gelişmekte olan nöral retinada, özellikle amakrin hücrelerde eksprese edilen bir transkripsiyon faktörüdür. Amakrin hücre disfonksiyonu ile uyumlu olarak osilatuvar potansiyellerde anormallikler bildirilmiştir, ancak normal aralık tanımı yeterince belirlenmemiştir.
MCDR3 Lokusu ve IRX1
Section titled “MCDR3 Lokusu ve IRX1”Kromozom 5 üzerindeki MCDR3 lokusu da başka bir neden olarak belirtilmiştir. IRX1 genini içeren bir duplikasyon bölgesi keşfedilmiştir; bu gen ürünü gelişimle ilgili bir transkripsiyon faktörüdür ancak sinir sistemi ile sınırlı değildir.
Makula Dejenerasyonunun Oluşum Mekanizması
Section titled “Makula Dejenerasyonunun Oluşum Mekanizması”Bu mutasyonların kromatin katlanmasını değiştirerek yapısal varyantlara neden olduğu teorisi vardır, ancak makula dejenerasyonuna yol açan ayrıntılı mekanizma hala bilinmemektedir.
Q
NCMD'nin nedensel geni bazen bulunamayabilir mi?
A
Bilinen mutasyonlar (MCDR1 ve MCDR3 gen lokusları) tespit edilmese bile NCMD dışlanamaz. Ticari genetik testler genellikle yalnızca MCDR1 gen lokusunu hedef alır ve MCDR3 gen lokusu veya bilinmeyen mutasyonlar tespit edilemeyebilir. Tanı, klinik bulgular ve aile öyküsü bir arada değerlendirilerek konur.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
- Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
- Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
- Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
- Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
- Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823