ضمور البقعة في نورث كارولينا

نظرة سريعة على النقاط الرئيسية

ملخص هذا المرض

• ضمور البقعة في نورث كارولينا (NCMD) هو اضطراب خلقي في تكوين البقعة يورث بصفة جسمية سائدة.
• السبب الرئيسي هو طفرات في الحمض النووي غير المشفر في موضع جين MCDR1 على الكروموسوم 6، ويشارك خلل تنظيم جين PRDM13 في ذلك.
• الآفة خلقية ومتناظرة في كلتا العينين، وغير تقدمية بشكل أساسي.
• حوالي ثلث المرضى لا تظهر عليهم أعراض، وغالبًا ما تكون حدة البصر أفضل مما هو متوقع من شدة النتائج.
• تخطيط كهربية الشبكية لكامل المجال البصري ورؤية الألوان الطبيعية مفيدان في التمييز عن أمراض الشبكية الوراثية الأخرى.
• عند حدوث غشاء وعائي مشيمي جديد (CNVM)، يؤدي ذلك إلى تدهور تدريجي في حدة البصر.
• لا يوجد علاج جذري فعال، ويتمحور العلاج حول إعطاء مضادات VEGF للـ CNVM ورعاية ضعف البصر.

1. ما هو ضمور البقعة في نورث كارولينا

ضمور البقعة في نورث كارولينا (NCMD) هو أحد أنواع ضمور البقعة، وهي مجموعة من الأمراض التنكسية الوراثية للشبكية والمشيمية التي تصيب البقعة بشكل رئيسي. وهو شذوذ خلقي غير تقدمي في البقعة يظهر بوراثة جسمية سائدة مع نفاذية كاملة.

التاريخ والتسمية

تم الإبلاغ عنه لأول مرة منذ حوالي 50 عامًا في عائلة كبيرة في ولاية نورث كارولينا. وصفه ليفلر ووادزورث وسيدبري في البداية باسم “ضمور البقعة الوراثي وبيلة حمض أميني”. لكن تبين أن ارتباط بيلة الحمض الأميني غير ثابت، وأن اسم “المتلازمة” كان تسمية خاطئة. لاحقًا، أعاد سمول تقييم النمط الظاهري لنفس العائلة، وتم تسميته “ضمور البقعة في نورث كارولينا” في أطلس غاس لأمراض البقعة بسبب تأثير المؤسس.

علم الأوبئة

يعتبر مرضًا نادرًا، ولكن تم الإبلاغ عن أكثر من 50 عائلة حول العالم. تم تأكيد العائلات المصابة في الولايات المتحدة وأوروبا وأمريكا الوسطى وأستراليا ونيوزيلندا وكوريا وتركيا والصين، واسم “نورث كارولينا” ليس محددًا جغرافيًا.

أسماء أخرى

يُعرف أيضًا بالأسماء التالية:

• متلازمة ليفلر-وادزورث-سيدبري
• ضمور النقرة السائد التقدمي
• حثل الظهارة الصباغية المركزي الحلقي (CAPED)

لقد ثبت أن CAPED و”التنكس الصباغي الظهاري والمشيمي المركزي السائد جسديًا (ADCPECD)” هما فرعان عائليان من عائلة NCMD الأصلية.

Q ما مدى ندرة NCMD؟

A

تم الإبلاغ عن أكثر من 50 عائلة حول العالم. تم تأكيد وجوده في مناطق واسعة ليس فقط في الولايات المتحدة ولكن أيضًا في أوروبا وآسيا وأوقيانوسيا، وهو ليس مرضًا محصورًا كما يوحي اسم “نورث كارولينا”.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

تختلف الأعراض الذاتية لـ NCMD بشكل كبير حسب شدة الآفة.

• بدون أعراض: حوالي ثلث المرضى لا يعانون من أعراض ذاتية.
• ضعف بسيط في الرؤية المركزية: يوجد في ثلث آخر.
• ضعف بسيط إلى متوسط في الرؤية المركزية: يوجد في ثلث آخر.
• ضعف شديد في الرؤية المركزية: يحدث في حالات قليلة، وعادة ما يكون بسبب مضاعفات CNVM.

غالبًا ما تكون حدة البصر أفضل مما هو متوقع من مظهر الآفة. تتراوح من 20/20 (1.0) إلى أقل من 20/400 (0.05). ما لم يحدث CNVM، فإنها تظل مستقرة بشكل عام طوال الحياة. عادة ما تكون رؤية الألوان طبيعية.

النتائج السريرية

هناك تنوع كبير في النمط الظاهري لآفات البقعة. الآفات خلقية ومتناظرة في كلتا العينين. تصنف عمومًا إلى درجات 1-3.

الدرجة 1

الدرنات المركزية: رواسب صفراء-بيضاء صغيرة إلى متوسطة منتشرة في المركز.

حدة البصر: غالبًا ما تظل جيدة نسبيًا.

الدرجة 2

الدرنات الملتحمة وآفات الصفار: تلتحم الدرنات لتشكل آفة صفارية (vitelliform) في المركز.

حدة البصر: قد يصاحبها انخفاض طفيف.

الدرجة 3

آفة شبيهة بالورم القولوني: عيب مركزي كبير مع ضمور منخفض نحو المشيمية أو الصلبة. غالبًا ما يصاحبه تليف تحت الشبكية حوله.

حدة البصر: تبدو شديدة ولكن بعض الحالات تحافظ على 20/40 (0.5).

عادةً ما تكون آفة الدرجة 3 الشبيهة بالورم القولوني متمركزة قليلاً إلى الجانب الصدغي من البقعة. لذلك قد يبدو بعض المرضى وكأنهم يعانون من الحول عند تعديل التثبيت.

سبب الحفاظ على حدة البصر حتى في الدرجة 3

غالبًا ما تكون الآفة الشبيهة بالورم القولوني متمركزة في الجانب الصدغي من البقعة، وقد يبقى جزء من النقرة سليمًا. من سمات NCMD التناقض بين شدة المظهر والوظيفة البصرية الفعلية.

Q هل NCMD مرض تقدمي؟

A

آفات البقعة في NCMD خلقية وغير تقدمية بشكل أساسي. إذا لم تكن هناك مضاعفات من الغشاء الوعائي المشيمي الجديد (CNVM)، فغالبًا ما تظل حدة البصر مستقرة طوال الحياة. ومع ذلك، إذا حدث CNVM، فقد يؤدي إلى انخفاض تدريجي في حدة البصر (انظر قسم «العلاج القياسي»).

3. الأسباب وعوامل الخطر

NCMD هو شذوذ خلقي في تطور البقعة، وتسببه عوامل وراثية.

المواقع الجينية والجينات المسببة

يشارك موقعان جينيان رئيسيان في NCMD.

• موقع MCDR1 (الكروموسوم 6): يوجد في معظم المصابين. يحدث بسبب طفرة في الحمض النووي غير المشفر في موقع ارتباط DNase1 عالي الحساسية الواقع أعلى جين PRDM13، ويُعتقد أنه يسبب خللاً في تنظيم جين PRDM13 من خلال تغييرات في بناء الكروماتين.
• موقع MCDR3 (الكروموسوم 5): يشارك ازدواج في المنطقة التي تحتوي على جين IRX1.

منتج جين PRDM13 هو عامل نسخ يُعبر عنه في الشبكية العصبية النامية (خاصة الخلايا عديمة المحاور). منتج جين IRX1 هو أيضًا عامل نسخ يشارك في النمو، لكنه لا يقتصر على الجهاز العصبي.

نمط الوراثة

الوراثة جسمية سائدة مع نفاذية كاملة. ومع ذلك، هناك تباين كبير في التعبير المظهري، حيث تظهر درجات متفاوتة من الشدة من الدرجة 1 إلى الدرجة 3 حتى داخل نفس العائلة.

حول الاستشارة الوراثية

بما أن NCMD وراثي جسمي سائد، فإن أطفال المصاب لديهم احتمال 50% لوراثة الطفرة. قد يكشف فحص العائلة عن حالات خفيفة، مما قد يساعد في التشخيص. يُرجى استشارة مركز متخصص للحصول على الاستشارة الوراثية.

4. التشخيص وطرق الفحص

التشخيص السريري

يتم التشخيص سريريًا بناءً على الآفة الخلقية المميزة ثنائية الجانب والمتناظرة في البقعة والتاريخ العائلي. قد يكشف فحص أفراد العائلة الآخرين عن تباين في التعبير المظهري، مما يسهل التشخيص.

لتشخيص ضمور البقعة، تكون الفحوصات التالية مفيدة: فحص حدة البصر، فحص المجال البصري، فحص قاع العين، تصوير الأوعية بالفلوريسين، التألق الذاتي لقاع العين، التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، بالإضافة إلى الفحوصات الفيزيولوجية الكهربية (تخطيط كهربية الشبكية ERG وتخطيط كهربية العين EOG).

فحص قاع العين والفحوصات التصويرية

• فحص قاع العين وتصوير قاع العين: تأكيد آفات البقعة من الدرجة 1 إلى 3.
• تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): يُظهر فرط التألق بسبب عيب نافذ في المنطقة المصابة. يمكن تقييم وجود CNVM النشط.
• تصوير الأوعية بالخضاب الأخضر الإندوسيانيني (ICG): مفيد في الكشف عن CNVM.
• التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يقيم التنكس والضمور في الطبقات الخارجية للشبكية والظهارة الصبغية للشبكية (RPE). في الدرجة 3، يوجد تنكس شديد يشمل النقرة.

الاختبارات الفيزيولوجية الكهربائية

الاختبار	النتائج في NCMD	الأهمية التشخيصية التفريقية
تخطيط كهربية الشبكية كامل المجال	طبيعي عادةً	مفيد في التفريق عن أمراض الشبكية الوراثية الأخرى
تخطيط كهربية العين (EOG)	طبيعي عادةً	مفيد في التفريق عن مرض بيست

كون تخطيط كهربية الشبكية كامل المجال طبيعيًا هو نتيجة مهمة لتمييز NCMD عن أمراض الشبكية الوراثية الأخرى مثل الحثل المخروطي ومرض ستارغاردت.

عادةً ما يكون تخطيط كهربية العين (EOG) طبيعيًا، ولكن تم الإبلاغ عن حالات يكون فيها تخطيط كهربية الشبكية طبيعيًا مع انخفاض غير طبيعي في نسبة آردن. يُعتبر تخطيط كهربية الشبكية الطبيعي مع EOG غير طبيعي سمة مميزة لمرض بيست، ولكن يجب ملاحظة أن نتائج مماثلة قد تظهر في بعض حالات NCMD.

التشخيص الجزيئي

يمكن تأكيد التشخيص السريري عن طريق تسلسل الحمض النووي لموقع MCDR1 (الكروموسوم 6) وموقع MCDR3 (الكروموسوم 5). ومع ذلك، لا يمكن استبعاد NCMD حتى إذا لم يتم اكتشاف طفرات معروفة. معظم مختبرات الفحص الخاصة لأمراض الشبكية الوراثية تكتشف موقع MCDR1 فقط، وليس موقع MCDR3.

التشخيص التفريقي

• الحثل البقعي المحي بالبياض (مرض بيست): توجد خلل في تخطيط كهربية العين (انخفاض نسبة آردن) في مرض بيست بنسبة 100% تقريبًا. في NCMD، يكون طبيعيًا عادةً.
• داء المقوسات الخلقي: غالبًا ما يكون أحادي العين، ويختلف شكل ندبة المشيمية الشبكية.
• الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD): يحدث في سن متقدمة، بينما NCMD خلقي.
• اعتلال البقعة الصفراء على شكل طوربيد: آفة بيضاوية ناقصة التصبغ في البقعة.
• حثل المخاريط: يُظهر تخطيط كهربية الشبكية انخفاضًا في استجابة المخاريط. في NCMD، يكون تخطيط كهربية الشبكية طبيعيًا.

Q كيف نفرق بين NCMD ومرض بيست؟

A

في مرض بيست، تنخفض نسبة آردن في تخطيط كهربية العين بنسبة 100% تقريبًا. في NCMD، يكون تخطيط كهربية العين طبيعيًا عادةً. كما يتميز مرض بيست بآفة صفراء مرتفعة تشبه صفار البيض في البقعة، وتتغير النتائج مع تقدم المرض. NCMD غير تقدمي بشكل أساسي، ويكون تخطيط كهربية الشبكية كامل المجال طبيعيًا، مما يساعد في التشخيص التفريقي.

5. طرق العلاج القياسية

لا يوجد حاليًا علاج جذري لـ NCMD. يركز العلاج على التدابير العرضية لمضاعفات CNVM ورعاية ضعف البصر.

المتابعة

من المهم مراقبة ظهور CNVM بانتظام. يتم إجراء تقييم دوري باستخدام OCT وتصوير الأوعية بالفلوريسين.

علاج الأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNVM)

في حالة وجود CNVM، يكون الحقن داخل الزجاجي للأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) فعالاً. بالنسبة لـ CNVM في النقرة، يتم إعطاء مثبطات VEGF داخل الزجاجي.

رعاية ضعف البصر

بالنسبة للحالات التي تقدم فيها انخفاض الرؤية، يتم تقديم الدعم باستخدام تصحيح الانكسار وأدوات ضعف البصر (مثل العدسات المكبرة وأجهزة القراءة المكبرة). كما يتم النظر في جراحة إعتام عدسة العين حسب حالة العين.

الكشف المبكر عن CNVM مهم

السبب الرئيسي لتدهور الرؤية التدريجي في NCMD هو وجود CNVM. إذا شعر المريض بتشوه الرؤية أو انخفاض مفاجئ في الرؤية، يجب مراجعة طبيب العيون فوراً. الفحص الدوري للعين يساعد في اكتشاف CNVM مبكراً وبدء العلاج، وهو مفتاح الحفاظ على الرؤية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

NCMD هو خلل خلقي في تطور البقعة، وجوهر المرض هو اضطراب في عملية تطور الشبكية العصبية بسبب طفرات جينية.

موقع MCDR1 الجيني و PRDM13

معظم المصابين لديهم طفرات في موقع MCDR1 على الكروموسوم 6. تقع الطفرة في موقع ارتباط عالي الحساسية لـ DNase1 (DNA غير مشفر) أعلى جين PRDM13. يُقترح أن هذه الطفرة تغير بناء الكروماتين وتعطل تنظيم نسخ جين PRDM13.

منتج جين PRDM13 هو عامل نسخ يُعبر عنه في الشبكية العصبية النامية، خاصة في الخلايا عديمة الاستطالة. تم الإبلاغ عن تشوهات في الموجات التذبذبية المتوافقة مع خلل وظيفي في الخلايا عديمة الاستطالة، لكن تعريف النطاق الطبيعي لم يتم وضعه بشكل كافٍ.

موقع MCDR3 الجيني و IRX1

تم الإشارة إلى موقع MCDR3 على الكروموسوم 5 كسبب آخر. تم اكتشاف منطقة مكررة تحتوي على جين IRX1، ومنتج هذا الجين هو عامل نسخ مرتبط بالتطور، لكنه لا يقتصر على الجهاز العصبي.

آلية حدوث التنكس البقعي

هناك نظرية مفادها أن هذه الطفرات تغير طي الكروماتين وتسبب متغيرات هيكلية، لكن الآلية التفصيلية المؤدية إلى التنكس البقعي لا تزال غير معروفة.

Q هل قد لا يتم العثور على الجين المسبب لـ NCMD في بعض الحالات؟

A

لا يمكن استبعاد NCMD حتى إذا لم يتم الكشف عن الطفرات المعروفة (مواضع MCDR1 و MCDR3). غالبًا ما تفحص الاختبارات الجينية التجارية موضع MCDR1 فقط، وقد لا يتم الكشف عن موضع MCDR3 أو الطفرات غير المعروفة. يتم التشخيص من خلال الجمع بين النتائج السريرية والتاريخ العائلي.

---

8. المراجع

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823