Dystrophie maculaire de la Caroline du Nord

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• La dystrophie maculaire de la Caroline du Nord (NCMD) est une malformation maculaire congénitale à transmission autosomique dominante.
• La cause principale est une mutation de l’ADN non codant au locus MCDR1 du chromosome 6, impliquant une dérégulation du gène PRDM13.
• La lésion est congénitale, bilatérale et symétrique, et fondamentalement non progressive.
• Environ un tiers des patients sont asymptomatiques, et l’acuité visuelle est souvent meilleure que prévu compte tenu de la sévérité des signes.
• Un électrorétinogramme en champ total et une vision des couleurs normaux sont utiles pour différencier cette maladie des autres dystrophies rétiniennes héréditaires.
• Une baisse progressive de l’acuité visuelle survient en cas de complication par une néovascularisation choroïdienne (NVC).
• Il n’existe pas de traitement curatif efficace ; le traitement par anti-VEGF pour la NVC et les soins de basse vision constituent les principaux traitements.

1. Qu’est-ce que la dystrophie maculaire de Caroline du Nord ?

La dystrophie maculaire de Caroline du Nord (North Carolina Macular Dystrophy ; NCMD) est une dystrophie maculaire, un groupe de maladies héréditaires dégénératives de la rétine et de la choroïde affectant principalement la macula. Il s’agit d’une malformation maculaire congénitale, non progressive, à transmission autosomique dominante, avec une pénétrance complète.

Histoire et dénomination

Elle a été décrite pour la première fois il y a environ 50 ans dans une grande famille de Caroline du Nord. Initialement, Lefler, Wadsworth et Sidbury l’ont décrite comme une « dégénérescence maculaire héréditaire et aminoacidurie ». Cependant, l’association avec l’aminoacidurie n’était pas constante, et le nom de « syndrome » s’est avéré être un abus de langage. Par la suite, Small a réévalué le phénotype de cette famille, et dans l’Atlas of Macular Diseases de Gass, elle a été nommée « dystrophie maculaire de Caroline du Nord » en raison d’un effet fondateur.

Épidémiologie

Bien que considérée comme une maladie rare, plus de 50 familles ont été rapportées dans le monde. Des familles atteintes ont été identifiées aux États-Unis, en Europe, en Amérique centrale, en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Corée, en Turquie et en Chine, et le nom « Caroline du Nord » n’est pas géographiquement limité.

Autres noms

Également connue sous les noms suivants :

• Syndrome de Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Dystrophie fovéale progressive dominante
• Dystrophie épithéliale pigmentaire en anneau central (CAPED)

La CAPED et la « dégénérescence choroïdienne et épithéliale pigmentaire centrale autosomique dominante (ADCPECD) » se sont avérées être des branches familiales de la famille NCMD originale.

Q Quelle est la rareté de la NCMD ?

A

Plus de 50 familles ont été rapportées dans le monde. Elle a été identifiée dans de vastes régions, non seulement aux États-Unis mais aussi en Europe, en Asie, en Océanie, etc., et n’est pas une maladie aussi localisée que son nom « North Carolina » le suggère.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Les symptômes subjectifs de la NCMD varient considérablement selon la sévérité des lésions.

• Asymptomatique : environ un tiers des patients ne présentent aucun symptôme.
• Trouble léger de la vision centrale : observé chez un autre tiers.
• Trouble léger à modéré de la vision centrale : observé chez un autre tiers.
• Trouble sévère de la vision centrale : observé dans un petit nombre de cas, généralement dû à une complication de la CNVM.

L’acuité visuelle est souvent meilleure que ce que l’apparence des lésions laisse présager. Elle varie de 20/20 (1,0) à moins de 20/400 (0,05). Elle reste généralement stable tout au long de la vie, sauf en cas de développement d’une CNVM. La vision des couleurs est généralement normale.

Signes cliniques

Les lésions maculaires présentent une grande diversité phénotypique. Les lésions sont congénitales et bilatérales symétriques. Elles sont généralement classées en grades 1 à 3.

Grade 1

Drusen centrales : petits à moyens dépôts jaune-blanc dispersés dans la région centrale.

Acuité visuelle : souvent relativement bien préservée.

Grade 2

Drusen confluents / lésion vitelliforme : les drusen confluent et forment une lésion vitelliforme centrale.

Acuité visuelle : peut être légèrement diminuée.

Grade 3

Lésion colobomateuse : large défect central avec atrophie creusant vers la choroïde ou la sclère. Souvent accompagné de fibrose sous-rétinienne périphérique.

Acuité visuelle : bien que d’aspect sévère, certains patients peuvent maintenir 20/40 (0,5).

La lésion colobomateuse de grade 3 est généralement centrée légèrement du côté temporal de la macula. Certains patients peuvent sembler loucher en ajustant leur fixation.

Raison pour laquelle la vision est préservée même au grade 3

La lésion colobomateuse est souvent centrée du côté temporal de la macula, ce qui peut préserver une partie de la fovéa. La divergence entre la sévérité apparente et la fonction visuelle réelle est une caractéristique du NCMD.

Q Le NCMD est-il une maladie progressive ?

A

Les lésions maculaires du NCMD sont congénitales et fondamentalement non progressives. En l’absence de CNVM, l’acuité visuelle reste souvent stable tout au long de la vie. Cependant, si une CNVM survient, elle peut entraîner une baisse progressive de la vision (voir la section « Traitement standard »).

3. Causes et facteurs de risque

Le NCMD est une anomalie congénitale du développement maculaire, causée par des facteurs génétiques.

Locus et gènes responsables

Deux locus principaux sont impliqués dans la NCMD.

• Locus MCDR1 (chromosome 6) : présent chez la plupart des personnes atteintes. Il est dû à une mutation non codante dans un site de liaison à la DNase1 en amont du gène PRDM13, entraînant une dérégulation de ce gène via des modifications de la structure de la chromatine.
• Locus MCDR3 (chromosome 5) : implique une région dupliquée contenant le gène IRX1.

Le produit du gène PRDM13 est un facteur de transcription exprimé dans la rétine neurale en développement (notamment dans les cellules amacrines). Le produit du gène IRX1 est également un facteur de transcription impliqué dans le développement, mais non limité au système nerveux.

Mode de transmission

Transmission autosomique dominante avec pénétrance complète. Cependant, l’expressivité variable est importante, avec des degrés de sévérité allant du grade 1 au grade 3 au sein d’une même famille.

À propos du conseil génétique

La NCMD étant autosomique dominante, les enfants d’une personne atteinte ont 50 % de risque d’hériter de la mutation. L’examen des membres de la famille peut révéler des cas bénins et aider au diagnostic. Veuillez consulter un centre spécialisé pour le conseil génétique.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Diagnostic clinique

Le diagnostic clinique repose sur la présence de lésions maculaires congénitales bilatérales symétriques caractéristiques et sur les antécédents familiaux. L’examen d’autres membres de la famille peut révéler une expressivité variable et faciliter le diagnostic.

Pour le diagnostic des dystrophies maculaires, l’examen de l’acuité visuelle, le champ visuel, l’examen du fond d’œil, l’angiographie à la fluorescéine, l’autofluorescence du fond d’œil, l’OCT ainsi que les examens électrophysiologiques (ERG, EOG) sont utiles.

Examen du fond d’œil et imagerie

• Examen du fond d’œil et photographie du fond d’œil : permet de confirmer les lésions maculaires de grade 1 à 3.
• Angiographie à la fluorescéine (FA) : on observe une hyperfluorescence due à un défaut de fenêtre de la lésion. Permet d’évaluer la présence d’une NVC active.
• Angiographie au vert d’indocyanine (ICG) : utile pour la détection de la NVC.
• Tomographie par cohérence optique (OCT) : évalue la dégénérescence et l’atrophie des couches externes de la rétine et de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Au grade 3, on observe une dégénérescence sévère incluant la fovéa.

Examens électrophysiologiques

Examen	Résultats dans la NCMD	Importance diagnostique différentielle
Électrorétinogramme champ total	Généralement normal	Utile pour différencier des autres IRD
EOG	Généralement normal	Utile pour différencier de la maladie de Best

Un électrorétinogramme champ total normal est un élément important pour distinguer la NCMD d’autres maladies rétiniennes héréditaires telles que la dystrophie des cônes ou la maladie de Stargardt.

L’EOG est généralement normal, mais des cas avec un électrorétinogramme normal et un rapport d’Arden anormalement bas ont été rapportés. Un électrorétinogramme normal avec un EOG anormal est considéré comme caractéristique de la maladie de Best, mais il faut noter que des résultats similaires peuvent également être observés dans certains cas de NCMD.

Diagnostic moléculaire

Le séquençage de l’ADN pour les loci MCDR1 (chromosome 6) et MCDR3 (chromosome 5) peut confirmer le diagnostic clinique. Cependant, l’absence de mutations connues n’exclut pas la NCMD. La plupart des laboratoires privés pour les maladies rétiniennes héréditaires ne détectent que le locus MCDR1, et non le MCDR3.

Diagnostic différentiel

• Dystrophie vitelliforme de la macula (maladie de Best) : L’EOG est anormal (rapport d’Arden diminué) dans près de 100 % des cas de maladie de Best. Dans la NCMD, il est généralement normal.
• Toxoplasmose congénitale : Souvent unilatérale, avec des cicatrices chorio-rétiniennes de forme différente.
• Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) : Survient à un âge avancé, alors que la NCMD est congénitale.
• Maculopathie en œil de torpille : Lésion hypopigmentée ovale de la macula.
• Dystrophie des cônes : L’électrorétinogramme montre une diminution de la réponse des cônes. Dans la NCMD, l’électrorétinogramme est normal.

Q Comment distinguer la NCMD de la maladie de Best ?

A

Dans la maladie de Best, le rapport d’Arden à l’EOG est anormalement bas dans près de 100 % des cas. Dans la NCMD, l’EOG est généralement normal. De plus, la maladie de Best se caractérise par une lésion jaune surélevée vitelliforme de la macula, dont l’aspect évolue avec le stade de la maladie. La NCMD est fondamentalement non progressive et l’électrorétinogramme en champ total est normal, ce qui est utile pour le diagnostic différentiel.

5. Traitement standard

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la NCMD. Le traitement est principalement symptomatique pour les complications de la CNVM et les soins de basse vision.

Surveillance

Il est important de surveiller régulièrement l’apparition d’une CNVM. Une évaluation périodique par OCT et angiographie à la fluorescéine est réalisée.

Traitement de la néovascularisation choroïdienne (CNVM)

En cas de CNVM, l’injection intravitréenne d’anti-VEGF est efficace. Pour la CNV fovéolaire, on administre un inhibiteur du VEGF par voie intravitréenne.

Soins pour basse vision

Pour les cas de baisse d’acuité visuelle avancée, on propose une correction réfractive et l’utilisation d’aides pour basse vision (loupes, loupes électroniques, etc.). La chirurgie de la cataracte peut également être envisagée en fonction de l’état de l’œil.

La détection précoce de la CNVM est importante

La principale cause de la baisse progressive de l’acuité visuelle dans la NCMD est la complication par CNVM. En cas de perception de métamorphopsie ou de baisse soudaine de la vision, il est nécessaire de consulter rapidement un ophtalmologiste. Des consultations ophtalmologiques régulières permettent de détecter précocement la CNVM et de débuter un traitement, ce qui est essentiel pour maintenir la vision.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La NCMD est une anomalie congénitale du développement de la macula, dont l’essence pathologique est une perturbation du développement de la rétine neurale due à des mutations génétiques.

Locus MCDR1 et PRDM13

La plupart des personnes atteintes présentent une mutation dans le locus MCDR1 du chromosome 6. La mutation est située dans un site de liaison hypersensible à la DNase1 (ADN non codant) en amont du gène PRDM13. Il a été proposé que cette mutation modifie la structure de la chromatine et perturbe la régulation transcriptionnelle du gène PRDM13.

Le produit du gène PRDM13 est un facteur de transcription exprimé dans la rétine neurale en développement, notamment dans les cellules amacrines. Des anomalies des potentiels oscillatoires, compatibles avec un dysfonctionnement des cellules amacrines, ont été rapportées, mais la définition de la normale n’est pas bien établie.

Locus MCDR3 et IRX1

Le locus MCDR3 sur le chromosome 5 a également été impliqué comme autre cause. Une région de duplication incluant le gène IRX1 a été découverte ; le produit de ce gène est un facteur de transcription impliqué dans le développement, mais non limité au système nerveux.

Mécanisme de la dégénérescence maculaire

Il a été suggéré que ces mutations modifient le repliement de la chromatine et provoquent des variants structuraux, mais le mécanisme détaillé conduisant à la dégénérescence maculaire reste inconnu.

Q Est-il possible que le gène responsable de la NCMD ne soit pas trouvé dans certains cas ?

A

Même si les mutations connues (loci MCDR1 et MCDR3) ne sont pas détectées, la NCMD ne peut être exclue. Les tests génétiques privés ne ciblent souvent que le locus MCDR1, et les mutations du locus MCDR3 ou inconnues peuvent ne pas être détectées. Le diagnostic repose sur une combinaison des signes cliniques et des antécédents familiaux.

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8. Références

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823