La choroïdérémie (Choroideremia) est une dystrophie choroïdienne progressive liée à l’X causée par une mutation du gène CHM. La choroïde (y compris les vaisseaux de l’iris) s’atrophie d’abord, suivie des gros vaisseaux choroïdiens, puis des photorécepteurs rétiniens et de l’EPR (épithélium pigmentaire rétinien). C’est une maladie qui altère progressivement la vision et est classée parmi les maladies apparentées à la rétinite pigmentaire. Elle débute dans l’enfance et l’atrophie chorio-rétinienne progresse lentement 7).
Rapportée pour la première fois par Ludwig Mauthner en 1872. Le nom de la maladie vient du grec ancien « chorion » (peau) et « eremia » (terre stérile).
La prévalence est estimée à 1 personne sur 50 000 à 100 000 3). Elle touche principalement les hommes ; les femmes sont généralement des porteuses asymptomatiques. Au stade terminal, la choroïde disparaît presque complètement, exposant la sclère blanche sur tout le fond d’œil.
Le gène CHM est situé en Xq21.2 et s’étend sur 186 382 pb. Il comprend au moins 15 exons, un ORF de 1 962 pb, et code pour la protéine Rab escort protein 1 (REP-1) de 653 acides aminés et 95 kDa. REP-1 dirige les protéines de la membrane cellulaire vers le cytoplasme et fonctionne comme coenzyme d’une enzyme (Rab geranylgeranyltransférase) impliquée dans le transport vésiculaire intracellulaire. Plus de 280 mutations pathogènes ont été rapportées 5), montrant une grande diversité. Les cinq mutations les plus fréquentes ne représentent que 11 % de toutes les mutations 1).
En raison de l’hérédité récessive liée à l’X, la maladie touche principalement les hommes. Les femmes conductrices sont généralement asymptomatiques, mais en fonction du motif d’inactivation aléatoire du chromosome X, des anomalies visuelles peuvent apparaître à un âge avancé. Au fond d’œil des conductrices, on peut observer des zones de dépigmentation de l’épithélium pigmentaire rétinien (taches dépigmentées ou pigmentations granulaires) dans la périphérie moyenne 6).
La plupart des hommes atteints prennent conscience d’une héméralopie dans leur jeunesse. Parfois, ils restent asymptomatiques jusqu’à l’âge moyen.
Les signes du fond d’œil sont caractéristiques selon le stade de la maladie. La disparition de la choriocapillaire est précoce.
Stade précoce
Atrophie de l’EPR et pigmentation : atrophie granulaire de l’EPR débutant à l’équateur et dans la périphérie moyenne. Pigmentation associée dans la périphérie.
Disparition de la choriocapillaire : commence dans la périphérie et progresse vers la périphérie moyenne.
Stade intermédiaire
Atrophie choroïdienne en îlots : les zones d’atrophie tachetée et en îlots fusionnent. Les gros vaisseaux choroïdiens sont visibles par transparence.
Atrophie centripète de la choroïde résiduelle : le bord de l’atrophie progresse vers le centre.
Stade terminal
Atrophie choroïdienne diffuse (fond d’œil blanc) : la choroïde disparaît presque complètement, laissant apparaître la sclère blanche.
Foveal sparing : le tissu fovéolaire persiste en îlot jusqu’à la fin1).
Points de différenciation avec la RP : moins de rétrécissement des vaisseaux rétiniens et peu d’atrophie du nerf optique.
Les examens d’imagerie montrent les caractéristiques suivantes :
| Examen | Caractéristiques |
|---|---|
| FAF | Disparition centripète de l’autofluorescence périphérique. Taux de disparition : 7,7 % par an2) |
| OCT | Amincissement choroïdien, disparition de l’EPR, disparition de la zone ellipsoïde, structures tubulaires rétiniennes de la couche nucléaire externe2) |
| ERG | Diminution de l’amplitude dès le début7). Dans les cas avancés, les fonctions des bâtonnets et des cônes ne sont pas enregistrées. |
| FA | Les zones de disparition du choriocapillaire sont hypofluorescentes, tandis que les zones de perfusion résiduelle sont hyperfluorescentes. L’atrophie de l’EPR permet de voir facilement les vaisseaux choroïdiens7). |
| OCTA | La diminution de la densité vasculaire choroïdienne précède la perte des photorécepteurs2). |
Fond d’œil des femmes conductrices : Des taches de dépigmentation en mosaïque sont dispersées dans la région périphérique moyenne6). Il a également été rapporté que des lésions vitelliformes peuvent survenir chez les conductrices6). L’ERG des conductrices est presque normal.
Les complications rares comprennent le rétinoschisis5) et la néovascularisation choroïdienne (NVC)4).
Greig et al. (2022) ont rapporté que le rétinoschisis chez les patients atteints de choroidérémie peut ressembler à un décollement de rétine et peut être différencié par imagerie multimodale5). L’utilisation de l’OCT et de l’OCTA contribue à un diagnostic précis et à éviter une chirurgie inutile.
La cause de la choroidérémie est une mutation perte de fonction du gène CHM. Environ 30 % des mutations sont des mutations non-sens2). Presque toutes les mutations CHM sont de type perte de fonction1)5), et la fonction résiduelle de REP-1 est quasiment nulle.
En raison de l’hérédité récessive liée à l’X, les principaux facteurs de risque sont le sexe masculin et les antécédents familiaux (conductrice maternelle). Si le père est atteint de choroidérémie, 50 % des filles seront conductrices. En l’absence de REP-1, REP-2 compense partiellement mais de manière incomplète, et certaines protéines Rab comme Rab27a utilisent préférentiellement REP-1, entraînant un dysfonctionnement.
Les grandes délétions de la région Xq21 (environ 13,5 Mbp, touchant plus de 18 gènes) entraînent une choroidérémie syndromique avec retard de développement (78 %) et surdité (56 %)3).
Un diagnostic prénatal est possible, mais comme il n’existe actuellement aucun traitement établi, une consultation avec un spécialiste est nécessaire.
Plus de 280 mutations pathogènes ont été rapportées, avec une forte proportion de mutations propres à chaque famille. Les cinq mutations les plus fréquentes ne représentent que 11 % de toutes les mutations pathogènes 1), ce qui montre une grande diversité mutationnelle. Environ 30 % sont des mutations non-sens 2). Il est important de connaître le type de mutation pour identifier les patients pouvant bénéficier de traitements spécifiques comme l’ataluren.
L’aspect caractéristique du fond d’œil et les antécédents familiaux sont des indices diagnostiques. Le diagnostic de certitude repose sur l’un des éléments suivants :
L’angiographie à la fluorescéine (FA) permet de visualiser facilement les vaisseaux choroïdiens en raison de l’atrophie de l’EPR, et est utile pour évaluer l’étendue de la disparition du réseau capillaire choroïdien 7). L’OCT est important pour différencier la rétinoschisis du décollement de rétine dans certaines situations 5). La combinaison d’examens d’imagerie multimodale (FA, FAF, OCT, OCTA) est utile pour évaluer la pathologie et déterminer le stade.
Dans les recommandations pour la prise en charge de la RP, la choroidérémie est classée comme une maladie apparentée à la RP (maladie apparentée de type IV) 7), et la différenciation d’avec la RP est importante.
Les principales maladies à différencier sont les suivantes :
| Maladie | Mode de transmission | Points clés du diagnostic différentiel |
|---|---|---|
| Atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine | AR | Hyperornithinémie, déficit en OAT |
| Rétinite pigmentaire | Divers | Dépôts pigmentaires en ostéoblastes et rétrécissement marqué des vaisseaux rétiniens |
| RP liée à l’X | Liée à l’X | Diagnostic par test génétique ; distinction importante au stade terminal |
| Dystrophie choroïdienne diffuse | AD | Apparition entre 40 et 50 ans |
Dans la choroidérémie, on observe des zones d’atrophie choroïdienne aux limites nettes et un fond d’œil blanc au stade terminal. Dans la rétinite pigmentaire, les dépôts pigmentaires en ostéoblastes et leur répartition à l’équateur sont différents, avec un rétrécissement marqué des vaisseaux rétiniens. Dans la choroidérémie, le rétrécissement des vaisseaux rétiniens est moindre et l’atrophie optique est rare, ce qui constitue un point de distinction important. Après confirmation du mode de transmission récessif lié à l’X et des antécédents familiaux, le diagnostic est confirmé par le test génétique CHM.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement efficace approuvé pour la choroidérémie. Il n’y a pas de traitement établi ; les soins sont principalement symptomatiques et de basse vision. Le traitement se concentre sur la gestion des complications et un suivi régulier.
Le traitement symptomatique adapté à la baisse de la fonction visuelle constitue le pilier du traitement.
La recherche sur la thérapie génique, la thérapie cellulaire, etc., progresse. Pour plus de détails, voir la section « Recherches récentes et perspectives futures ».
En 2026, aucun médicament de thérapie génique n’est approuvé. L’essai de phase III (STAR trial) n’a pas atteint son critère principal (amélioration de 3 lignes) 1), mais une différence significative a été observée pour une amélioration de 2 lignes 1). Des redéfinitions des critères d’évaluation et de nouveaux essais sont en cours, et l’on espère une approbation future.
La pathologie de la choroidérémie est un trouble du transport vésiculaire dû à un déficit en REP-1 (Rab escort protein 1).
REP-1 est une protéine chaperonne qui favorise la prénylation (ajout d’un groupe géranylgéranyle) des Rab GTPases 1). La prénylation confère une hydrophobicité aux protéines Rab, permettant leur liaison aux membranes intracellulaires 1). Les protéines Rab sont essentielles au transport vésiculaire endosome-lysosome et assurent de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la phagocytose des segments externes des photorécepteurs dans les cellules de l’EPR 1).
La mutation CHM entraîne un déficit en REP-1, ce qui perturbe la prénylation des protéines Rab 1). REP-2 compense partiellement, mais certaines protéines Rab comme Rab27a utilisent préférentiellement REP-1, rendant la compensation incomplète 2).
En conséquence du trouble du transport vésiculaire, la lipofuscine s’accumule dans les cellules de l’EPR 1) et les mélanosomes diminuent 1). Les cellules de l’EPR subissent d’abord un dysfonctionnement, puis une mort cellulaire, conduisant à une dégénérescence secondaire des photorécepteurs et de la choriocapillaire 1). La disparition de la choriocapillaire précède la dégénérescence de l’EPR et des photorécepteurs, ce qui est une caractéristique pathologique de cette maladie.
Le mécanisme par lequel la dégénérescence commence dans la région équatoriale et périphérique moyenne serait dû à la densité maximale de photorécepteurs par cellule de l’EPR dans cette zone 1). On pense que les lésions surviennent d’abord dans les zones où la charge métabolique est la plus élevée. Dans la fovéa, la densité de photorécepteurs est relativement faible, et cette zone est préservée jusqu’à la fin (épargne fovéale) 1).
La choroidérémie est également appelée « prototype des maladies oculaires liées à l’âge comme la DMLA » 1). Un mécanisme similaire à la baisse de fonction de l’EPR observée dans le vieillissement normal progresse dès le plus jeune âge, ce qui caractérise cette maladie.
On estime que la complication du décollement rétinien est liée à un dysfonctionnement sécrétoire de l’EPR dû au déficit en REP-1 5).
La thérapie génique pour la choroidérémie est le domaine le plus avancé. La taille de l’ADNc CHM (1,96 kb) est compatible avec la capacité de charge des AAV 1), et l’injection sous-rétinienne via un vecteur AAV2 est devenue la procédure standard. En 2014, MacLaren et al. ont rapporté les résultats du premier essai clinique de phase 1/2, montrant un certain effet à court terme 8). La chirurgie consiste à injecter du BSS dans l’espace sous-rétinien pour induire un décollement localisé de la rétine, puis à injecter la solution d’AAV 1).
Plusieurs essais de phase I/II ont été menés, avec un changement médian global de l’ETDRS de +1,5 chez 40 patients 2). Le groupe d’Oxford a rapporté une amélioration médiane de l’ETDRS de +5,5 chez 14 patients 2).
L’essai de phase III (timrepigene emparvovec / STAR trial) a inclus 140 patients. Le critère principal (amélioration de 3 lignes) n’a pas été atteint, mais le changement d’acuité visuelle dans le groupe à haute dose était de -0,3 ETDRS (groupe témoin -2,3 ETDRS), et un effet significatif a été observé pour une amélioration de 2 lignes 1).
Dans l’essai REGENERATE, la préservation de la zone lisse (zone d’autofluorescence uniforme en SW-AF) a été observée chez les patients à un stade précoce 1). Il a été proposé d’adopter une amélioration de 2 lignes comme critère principal dans les futurs essais 1).
Thérapie génique alternative
4D-110 (administration intravitréenne) : Vecteur administré par voie intravitréenne sans nécessité d’injection sous-rétinienne. En cours d’essai dans NCT04483440 2).
Ataluren (PTC124) : Traitement ciblant environ 30 % des patients présentant des mutations non-sens, visant un effet de lecture forcée 2).
Thérapie cellulaire et édition génomique
Transplantation de RPE dérivé d’iPSC : Des recherches sur la transplantation de RPE différencié à partir de cellules souches sont en cours 2).
CRISPR : Le remplacement du gène CHM cDNA est au stade de preuve de concept. L’utilisation combinée avec des robots chirurgicaux est également à l’étude 1).
Concernant la choroidérémie symptomatique (délétion étendue Xq21), l’analyse détaillée de la relation entre l’étendue de la délétion et le phénotype progresse, approfondissant la compréhension génétique3).
