A coroidermia (Choroideremia) é uma distrofia coroidal progressiva ligada ao cromossomo X causada por mutação no gene CHM. Primeiro, a coroide (incluindo vasos da íris) atrofia, depois os vasos coroidais médios e grandes, seguidos por danos aos fotorreceptores da retina e epitélio pigmentar da retina (EPR). É uma doença progressiva que prejudica a visão e é classificada como uma doença relacionada à retinite pigmentosa. Começa na infância e a atrofia coriorretiniana progride lentamente 7).
Foi relatada pela primeira vez por Ludwig Mauthner em 1872. O nome da doença deriva do grego antigo “chorion” (pele) e “eremia” (terra estéril).
A prevalência é estimada em 1 em 50.000 a 100.000 pessoas 3). A doença afeta principalmente homens, enquanto as mulheres geralmente são portadoras assintomáticas. Nos estágios finais, a coroide desaparece quase completamente e a esclera branca é visível em todo o fundo.
O gene CHM está localizado em Xq21.2 e abrange uma região de 186.382 pb. Consiste em pelo menos 15 éxons, ORF de 1.962 pb, e codifica a proteína Rab escort protein 1 (REP-1) de 95 kDa com 653 aminoácidos. A REP-1 funciona como coenzima para a enzima Rab geranylgeranyltransferase, que medeia a translocação de proteínas da membrana celular para o citoplasma e está envolvida no transporte vesicular intracelular. Mais de 280 mutações patogênicas foram relatadas 5), demonstrando alta diversidade. Mesmo as 5 mutações mais frequentes representam apenas 11% de todas as mutações 1).
Devido à herança recessiva ligada ao X, a doença afeta principalmente homens. Mulheres portadoras são geralmente assintomáticas, mas dependendo do padrão de inativação aleatória do X, anormalidades da função visual podem aparecer em idade avançada. No fundo de olho de portadoras, podem ser observadas manchas de despigmentação do epitélio pigmentar da retina na região média periférica (manchas despigmentadas pontilhadas ou pigmentação granular) 6).
A maioria dos homens afetados percebe a cegueira noturna em idade jovem. Às vezes, é assintomático até a meia-idade.
Achados fundoscópicos característicos aparecem de acordo com o estágio da doença. O desaparecimento da lâmina coriocapilar precede.
Estágio inicial
Atrofia do EPR e pigmentação: Atrofia granular do EPR começando no equador e região média periférica. Acompanhada de pigmentação na periferia.
Desaparecimento da lâmina coriocapilar: Começa na periferia e progride em direção à região média periférica.
Estágio intermediário
Atrofia coroidal em ilhas: Áreas de atrofia manchadas e em ilhas se fundem. Grandes vasos coroidais são visíveis.
Atrofia centrípeta da coroide remanescente: A borda da atrofia progride em direção ao centro.
Estágio avançado
Atrofia coroidal difusa (fundo branco): A coroide desaparece quase completamente, expondo a esclera branca.
foveal sparing: O tecido da fóvea permanece como uma ilha até o final1).
Diferenciação da RP: Menos estreitamento dos vasos retinianos e pouca atrofia do nervo óptico.
Nos exames de imagem, os seguintes achados são característicos:
| Exame | Achados característicos |
|---|---|
| FAF | Perda centrípeta da autofluorescência periférica. Taxa de perda de 7,7% ao ano2) |
| OCT | Afinamento coroidal, perda do EPR, perda da zona elipsoide, estrutura tubular retiniana na camada granular externa2) |
| ERG | Redução da amplitude desde o estágio inicial7). Em casos avançados, as funções de bastonetes e cones não são registradas. |
| FA | Áreas de desaparecimento dos capilares coroidais apresentam hipofluorescência, áreas de perfusão residual apresentam hiperfluorescência. A atrofia do EPR permite visualizar facilmente os vasos coroidais 7) |
| OCTA | A diminuição da densidade vascular coroidal precede a perda de fotorreceptores 2) |
Fundo de olho de mulheres portadoras: Manchas de despigmentação em mosaico na região periférica média 6). Também foi relatada ocorrência de lesões viteliformes em portadoras 6). O ERG das portadoras é quase normal.
Complicações raras incluem retinosquise 5) e neovascularização coroidal (CNV) 4).
Greig et al. (2022) relataram que a retinosquise em pacientes com coroideremia pode ter aparência semelhante ao descolamento de retina, sendo diferenciável por imagem multimodal 5). O uso de OCT e OCTA contribui para o diagnóstico preciso e evita cirurgias desnecessárias.
A causa da coroideremia são mutações de perda de função no gene CHM. Cerca de 30% das mutações são nonsense 2). Quase todas as mutações do CHM são do tipo perda de função 1)5), e a função residual de REP-1 é praticamente zero.
Devido à herança recessiva ligada ao X, os principais fatores de risco são ser do sexo masculino e ter histórico familiar (portadora materna). Se o pai tem coroideremia, 50% das filhas serão portadoras. Na deficiência de REP-1, o REP-2 compensa parcialmente, mas a compensação é incompleta, e algumas proteínas Rab, como Rab27a, utilizam preferencialmente REP-1, resultando em disfunção.
Em grandes deleções da região Xq21 (cerca de 13,5 Mbp, envolvendo mais de 18 genes), ocorre coroideremia sintomática acompanhada de atraso no desenvolvimento (78%) e perda auditiva (56%) 3).
O diagnóstico pré-natal é possível, mas como atualmente não há tratamento estabelecido, é necessária consulta com especialista.
Mais de 280 mutações patogênicas foram relatadas, e a maioria são mutações específicas de famílias. Mesmo as 5 mutações mais frequentes representam apenas 11% de todas as mutações patogênicas 1), indicando alta diversidade de mutações. Cerca de 30% são mutações sem sentido 2). A identificação do tipo de mutação é importante para determinar o grupo de pacientes que podem ser candidatos a terapias específicas para mutações sem sentido, como o atalureno.
Achados característicos de fundo de olho e história familiar são pistas diagnósticas. Para o diagnóstico definitivo, utilize um dos seguintes:
Na angiografia fluoresceínica (FA), os vasos coroidais são facilmente visíveis devido à atrofia do EPR, sendo útil para avaliar a extensão da perda dos capilares coroidais 7). No exame de OCT, é importante diferenciar entre retinosquise e descolamento de retina 5). A combinação de exames de imagem multimodal (FA, FAF, OCT, OCTA) é útil para avaliação da patologia e estadiamento.
Nas diretrizes de prática clínica para RP, a coroideremia é classificada como uma doença relacionada à RP (doença relacionada categoria IV) 7), sendo importante o diagnóstico diferencial com a RP.
As principais doenças a serem diferenciadas são as seguintes:
| Doença | Padrão de Herança | Pontos de Diferenciação |
|---|---|---|
| Atrofia coroidal girata | AR | Hiperornitinemia / deficiência de OAT |
| Retinite pigmentosa | Variada | Depósitos pigmentares em forma de espícula óssea e estreitamento acentuado dos vasos retinianos |
| RP ligada ao X | Ligada ao X | Diferenciação por teste genético; distinção em estágio terminal é importante |
| Distrofia coroidal difusa | AD | Início aos 40-50 anos |
Na coroideremia, a atrofia coroidal com bordas nítidas e o fundo branco em estágio terminal são característicos. Na retinite pigmentosa, os padrões de depósitos pigmentares em espícula óssea e pigmentação no equador são diferentes, e ocorre estreitamento acentuado dos vasos retinianos. Na coroideremia, o estreitamento dos vasos retinianos é menor e a atrofia do nervo óptico é rara, sendo pontos importantes de diferenciação. Após confirmar o padrão de herança recessiva ligada ao X e o histórico familiar, o diagnóstico é confirmado pelo teste do gene CHM.
Atualmente, não existe tratamento eficaz aprovado para a coroideremia. Não há tratamento estabelecido, sendo o manejo principal a terapia sintomática e os cuidados para baixa visão. O tratamento centra-se no manejo de complicações e no acompanhamento regular.
A terapia sintomática ajustada à diminuição da função visual constitui o centro do tratamento.
Pesquisas em terapia gênica e terapia celular estão em andamento. Consulte a seção “Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras” para detalhes.
Até 2026, não há medicamentos de terapia genética aprovados. No ensaio de Fase III (STAR trial), o desfecho primário (melhora de 3 linhas) não foi alcançado 1), mas a melhora de 2 linhas mostrou diferença significativa 1). Atualmente, a redefinição de desfechos e novos ensaios estão em andamento, e há expectativa de aprovação futura.
A patogênese da coroideremia é um distúrbio do transporte vesicular devido à deficiência de REP-1 (Rab escort protein 1).
REP-1 é uma proteína chaperona que facilita a prenilação (adição de grupo geranilgeranil) das proteínas Rab 1). A prenilação confere hidrofobicidade às proteínas Rab, permitindo sua ligação às membranas intracelulares 1). As proteínas Rab são essenciais para o transporte vesicular endossomo-lisossomo e desempenham muitas funções celulares, incluindo a fagocitose dos segmentos externos dos fotorreceptores nas células do EPR 1).
A mutação no CHM que causa deficiência de REP-1 prejudica a prenilação das proteínas Rab 1). O REP-2 funciona como compensação parcial, mas algumas proteínas Rab, como Rab27a, utilizam preferencialmente REP-1, então a compensação é incompleta 2).
Como resultado do distúrbio do transporte vesicular, a lipofuscina se acumula nas células do EPR 1) e os melanossomos diminuem 1). Seguindo o padrão “disfunção celular primeiro, depois morte celular”, as células do EPR se desprendem e, secundariamente, ocorre degeneração dos fotorreceptores e da lâmina coriocapilar 1). A característica patológica desta doença é que o desaparecimento da lâmina coriocapilar precede a degeneração do EPR e o dano aos fotorreceptores.
Como mecanismo para a degeneração começar na região equatorial e periferia média, aponta-se que a densidade de fotorreceptores por célula do EPR é máxima nessa região 1). Acredita-se que o dano ocorra primeiro na área com maior carga metabólica. Na fóvea, a densidade de fotorreceptores é relativamente baixa, então essa região é preservada até o final (poupança foveal) 1).
A coroideremia é às vezes chamada de “protótipo de doenças oculares relacionadas à idade, como a degeneração macular relacionada à idade” 1). A característica desta doença é um mecanismo semelhante ao declínio da função do EPR que ocorre no envelhecimento normal, mas progredindo desde tenra idade.
Quanto à complicação da retinosquise, acredita-se que a disfunção secretora do EPR devido à deficiência de REP-1 esteja envolvida 5).
A terapia genética para coroideremia é a área mais avançada. O tamanho do cDNA CHM (1,96 kb) é compatível com a capacidade de carga do AAV 1), e a injeção sub-retiniana usando vetor AAV2 tornou-se o procedimento padrão. Em 2014, MacLaren et al. relataram os resultados do primeiro ensaio clínico de Fase 1/2, mostrando pelo menos um certo efeito em curto prazo 8). A cirurgia é realizada injetando BSS no espaço sub-retiniano para induzir descolamento retiniano local, seguido pela injeção da solução de AAV 1).
Vários ensaios de Fase I/II foram realizados, com uma alteração mediana geral de ETDRS de +1,5 em 40 pacientes 2). No grupo de Oxford com 14 pacientes, foi relatada uma melhora mediana de ETDRS de +5,5 2).
No ensaio de Fase III (timrepigene emparvovec / STAR trial), 140 pacientes foram inscritos. O desfecho primário (melhora de 3 linhas) não foi alcançado, mas a alteração da acuidade visual no grupo de alta dose foi de -0,3 ETDRS (vs -2,3 ETDRS no grupo controle), e um efeito significativo foi observado na melhora de 2 linhas 1).
No ensaio REGENERATE, a preservação da zona lisa (área de autofluorescência uniforme em SW-AF) foi observada em pacientes em estágio inicial 1). Foi proposta a adoção da melhora de 2 linhas como desfecho primário em ensaios futuros 1).
Terapia genética alternativa
4D-110 (tipo de injeção intravítrea): Vetor de injeção intravítrea que não requer injeção sub-retiniana. Em teste no NCT04483440 2).
Atalureno (PTC124): Terapia direcionada a cerca de 30% dos pacientes com mutações sem sentido, visando o efeito de leitura contínua 2).
Terapia celular e edição genômica
Transplante de RPE derivado de iPSC: Pesquisa de transplante de células epiteliais pigmentares da retina diferenciadas a partir de células-tronco está em andamento 2).
CRISPR: Substituição do gene CHM cDNA em fase de prova de conceito. Também está sendo estudado em combinação com cirurgia robótica 1).
Em relação à coroideremia sintomática (deleção grande em Xq21), a análise detalhada da relação entre a extensão da deleção e o fenótipo está progredindo, aprofundando a compreensão genética3).
