La coroidermia (Choroideremia) è una distrofia coroidale progressiva legata all’X causata da una mutazione del gene CHM. Prima si atrofizza la coroide (inclusi i vasi dell’iride), poi i vasi coroidali medi e grandi, e successivamente vengono danneggiati anche i fotorecettori retinici e l’EPR (epitelio pigmentato retinico). È una malattia che compromette progressivamente la vista ed è classificata come una patologia correlata alla retinite pigmentosa. Inizia nell’infanzia e l’atrofia corioretinica progredisce lentamente 7).
Riportata per la prima volta da Ludwig Mauthner nel 1872. Il nome della malattia deriva dalle parole greche antiche «chorion» (pelle) e «eremia» (terra sterile).
La prevalenza è stimata in 1 persona su 50.000-100.000 3). Colpisce principalmente i maschi; le femmine sono solitamente portatrici asintomatiche. Nello stadio terminale, la coroide scompare quasi completamente e la sclera bianca è esposta su tutto il fondo dell’occhio.
Il gene CHM è localizzato in Xq21.2 e si estende per 186.382 bp. Comprende almeno 15 esoni, un ORF di 1.962 bp e codifica per la proteina Rab escort protein 1 (REP-1) di 653 amminoacidi e 95 kDa. REP-1 dirige le proteine dalla membrana cellulare al citoplasma e funge da coenzima di un enzima (Rab geranylgeranyltransferase) coinvolto nel trasporto vescicolare intracellulare. Sono state riportate oltre 280 mutazioni patogene 5), che mostrano un’elevata diversità. Le cinque mutazioni più frequenti costituiscono solo l’11% di tutte le mutazioni 1).
A causa dell’ereditarietà recessiva legata all’X, la malattia colpisce principalmente i maschi. Le donne portatrici sono generalmente asintomatiche, ma a seconda del pattern di inattivazione casuale del cromosoma X, possono sviluppare anomalie visive in età avanzata. Nel fondo oculare delle portatrici si possono osservare aree di depigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico (chiazze depigmentate o pigmentazione granulare) nella periferia media 6).
La maggior parte degli uomini affetti nota la cecità notturna in gioventù. A volte rimangono asintomatici fino all’età media.
A seconda dello stadio della malattia, si osservano reperti fundoscopici caratteristici. La scomparsa della coriocapillare è precoce.
Stadio precoce
Atrofia dell’EPR e pigmentazione: atrofia granulare dell’EPR che inizia all’equatore e nella periferia media. Pigmentazione associata nella periferia.
Scomparsa della coriocapillare: inizia nella periferia e progredisce verso la periferia media.
Stadio intermedio
Atrofia coroidea a isole: le aree di atrofia maculare e a isole si fondono. I grandi vasi coroidei sono visibili in trasparenza.
Atrofia centripeta della coroide residua: il bordo dell’atrofia progredisce verso il centro.
Stadio terminale
Atrofia coroidea diffusa (fondo bianco): la coroide scompare quasi completamente, esponendo la sclera bianca.
Foveal sparing: il tessuto foveale persiste a isola fino alla fine1).
Differenziazione dalla RP: minor restringimento dei vasi retinici e scarsa atrofia del nervo ottico.
Gli esami di imaging mostrano i seguenti reperti caratteristici:
| Esame | Reperto caratteristico |
|---|---|
| FAF | Scomparsa centripeta dell’autofluorescenza periferica. Tasso di scomparsa: 7,7% all’anno2) |
| OCT | Assottigliamento coroideo, scomparsa dell’EPR, scomparsa della zona ellissoidale, strutture tubulari retiniche dello strato nucleare esterno2) |
| ERG | Riduzione dell’ampiezza già nelle fasi iniziali7). Nei casi avanzati, sia la funzione dei bastoncelli che dei coni non sono registrabili. |
| FA | Le aree di scomparsa della coriocapillare sono ipofluorescenti, mentre le aree di perfusione residua sono iperfluorescenti. A causa dell’atrofia dell’EPR, i vasi coroideali sono facilmente visibili7). |
| OCTA | La diminuzione della densità vascolare coroideale precede la perdita dei fotorecettori2). |
Fondo oculare delle donne portatrici: Nella periferia media sono presenti macchie di depigmentazione a mosaico6). È stato anche riportato che nelle portatrici possono verificarsi lesioni vitelliformi6). L’ERG delle portatrici è quasi normale.
Le complicanze rare includono retinoschisi5) e neovascolarizzazione coroideale (CNV)4).
Greig et al. (2022) hanno riportato che la retinoschisi nei pazienti con coroideremia può assomigliare a un distacco di retina e può essere differenziata mediante imaging multimodale5). L’uso di OCT e OCTA contribuisce a una diagnosi accurata e a evitare interventi chirurgici non necessari.
La causa della coroideremia è una mutazione con perdita di funzione del gene CHM. Circa il 30% delle mutazioni sono mutazioni nonsenso2). Quasi tutte le mutazioni CHM sono di tipo con perdita di funzione1)5) e la funzione residua di REP-1 è quasi nulla.
A causa dell’ereditarietà recessiva legata all’X, i principali fattori di rischio sono il sesso maschile e la storia familiare (portatrice materna). Se il padre è affetto da coroideremia, il 50% delle figlie sarà portatrice. In assenza di REP-1, REP-2 compensa parzialmente ma in modo incompleto, e alcune proteine Rab come Rab27a utilizzano preferenzialmente REP-1, causando disfunzione.
Grandi delezioni della regione Xq21 (circa 13,5 Mbp, che coinvolgono più di 18 geni) causano coroideremia sindromica con ritardo dello sviluppo (78%) e sordità (56%)3).
La diagnosi prenatale è possibile, ma poiché attualmente non esiste una terapia consolidata, è necessaria una consulenza specialistica.
Sono state riportate oltre 280 mutazioni patogene, molte delle quali specifiche per ogni famiglia. Anche le cinque mutazioni più frequenti rappresentano solo l’11% di tutte le mutazioni patogene 1), indicando un’elevata diversità mutazionale. Circa il 30% sono mutazioni nonsenso 2). Conoscere il tipo di mutazione è importante per identificare i pazienti che possono essere candidati a terapie specifiche per mutazioni nonsenso, come ataluren.
L’aspetto caratteristico del fondo oculare e la storia familiare sono indizi diagnostici. La diagnosi definitiva si basa su uno dei seguenti:
Nell’angiografia con fluoresceina (FA), i vasi coroideali sono facilmente visibili a causa dell’atrofia dell’EPR, ed è utile per valutare l’estensione della scomparsa dei capillari coroideali 7). All’OCT, la differenziazione tra retinoschisi e distacco di retina è importante in alcune situazioni 5). La combinazione di imaging multimodale (FA, FAF, OCT, OCTA) è utile per la valutazione della patologia e la stadiazione.
Nelle linee guida per la gestione della RP, la coroideremia è classificata come una malattia correlata alla RP (malattia correlata di tipo IV) 7), ed è importante la differenziazione dalla RP.
Le principali malattie da differenziare sono le seguenti:
| Malattia | Modalità di trasmissione | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|---|
| Atrofia girata della coroide | AR | Iperornitinemia, deficit di OAT |
| Retinite pigmentosa | Vari | Depositi pigmentari a forma di corpuscoli ossei e marcato restringimento dei vasi retinici |
| RP legata all’X | Legata all’X | Diagnosi differenziale tramite test genetico; distinzione importante in fase terminale |
| Distrofia coroidale diffusa | AD | Esordio tra i 40 e i 50 anni |
Nella coroideremia sono caratteristiche aree di atrofia coroidale dai confini netti e un fondo oculare bianco in fase terminale. Nella retinite pigmentosa, i depositi pigmentari a forma di corpuscoli ossei e il pattern di pigmentazione all’equatore sono diversi, e si osserva un marcato restringimento dei vasi retinici. Nella coroideremia, il restringimento dei vasi retinici è minore e l’atrofia ottica è rara, il che rappresenta un importante punto di differenziazione. Dopo aver confermato la modalità di ereditarietà recessiva legata all’X e la storia familiare, la diagnosi viene confermata dal test genetico CHM.
Attualmente non esiste un trattamento efficace approvato per la coroideremia. Non esiste una terapia consolidata; il trattamento è principalmente sintomatico e di supporto per la bassa visione. La terapia si concentra sulla gestione delle complicanze e sul follow-up regolare.
Il trattamento sintomatico in base al declino della funzione visiva costituisce il cardine della terapia.
La ricerca sulla terapia genica, la terapia cellulare, ecc., sta progredendo. Per i dettagli, vedere la sezione «Ricerche recenti e prospettive future».
Al 2026 non esiste alcun farmaco di terapia genica approvato. Lo studio di fase III (STAR trial) non ha raggiunto l’endpoint primario (miglioramento di 3 linee) 1), ma è stata osservata una differenza significativa per il miglioramento di 2 linee 1). Attualmente sono in corso ridefinizioni degli endpoint e nuovi studi, e si spera in una futura approvazione.
La patologia della coroideremia è un disturbo del trasporto vescicolare dovuto a una carenza di REP-1 (Rab escort protein 1).
REP-1 è una proteina chaperone che promuove la prenilazione (aggiunta di un gruppo geranilgeranile) delle Rab GTPasi 1). La prenilazione conferisce idrofobicità alle proteine Rab, consentendo loro di legarsi alle membrane intracellulari 1). Le proteine Rab sono essenziali per il trasporto vescicolare endosoma-lisosoma e svolgono molte funzioni cellulari, inclusa la fagocitosi dei segmenti esterni dei fotorecettori nelle cellule dell’EPR 1).
La mutazione CHM causa una carenza di REP-1, che compromette la prenilazione delle proteine Rab 1). REP-2 compensa parzialmente, ma alcune proteine Rab come Rab27a utilizzano preferenzialmente REP-1, quindi la compensazione è incompleta 2).
Come conseguenza del disturbo del trasporto vescicolare, la lipofuscina si accumula nelle cellule dell’EPR 1) e i melanosomi diminuiscono 1). Le cellule dell’EPR seguono un pattern di ‘prima disfunzione, poi morte cellulare’ e si staccano, secondariamente progredisce la degenerazione dei fotorecettori e della coriocapillare 1). La scomparsa della coriocapillare precede la degenerazione dell’EPR e il danno ai fotorecettori, che è una caratteristica patologica di questa malattia.
Come meccanismo per cui la degenerazione inizia nella regione equatoriale e nella periferia media, si indica che in quella sede la densità di fotorecettori per cellula dell’EPR è massima 1). Si ritiene che il danno si verifichi prima nelle aree con il carico metabolico più elevato. Nella fovea la densità di fotorecettori è relativamente bassa, e questa regione viene preservata fino alla fine (risparmio foveale) 1).
La coroideremia è anche definita ‘prototipo delle malattie oculari legate all’età come la AMD’ 1). Un meccanismo simile al declino funzionale dell’EPR che si verifica nel normale invecchiamento, ma che progredisce fin dalla giovane età, caratterizza questa malattia.
Per quanto riguarda la complicanza della retinoschisi, si ipotizza che sia coinvolta una disfunzione secretoria dell’EPR causata dalla carenza di REP-1 5).
La terapia genica per la coroideremia è il settore più avanzato. La dimensione del cDNA CHM (1,96 kb) è compatibile con la capacità di carico degli AAV 1) e l’iniezione sottoretinica tramite vettore AAV2 è diventata la procedura standard. Nel 2014, MacLaren et al. hanno riportato i risultati del primo studio clinico di fase 1/2, mostrando un certo effetto almeno a breve termine 8). L’intervento chirurgico prevede l’iniezione di BSS nello spazio sottoretinico per indurre un distacco retinico localizzato, seguita dall’iniezione della soluzione AAV 1).
Sono stati condotti diversi studi di fase I/II, con una variazione mediana complessiva dell’ETDRS di +1,5 in 40 pazienti 2). Il gruppo di Oxford ha riportato un miglioramento mediano dell’ETDRS di +5,5 in 14 pazienti 2).
Lo studio di fase III (timrepigene emparvovec / STAR trial) ha arruolato 140 pazienti. L’endpoint primario (miglioramento di 3 linee) non è stato raggiunto, ma la variazione dell’acuità visiva nel gruppo ad alto dosaggio è stata di -0,3 ETDRS (gruppo di controllo -2,3 ETDRS), ed è stato osservato un effetto significativo per un miglioramento di 2 linee 1).
Nello studio REGENERATE, è stata osservata la preservazione della zona liscia (area di autofluorescenza uniforme in SW-AF) nei pazienti in fase precoce 1). È stato proposto di adottare un miglioramento di 2 linee come endpoint primario negli studi futuri 1).
Terapia genica alternativa
4D-110 (somministrazione intravitreale) : Vettore intravitreale che non richiede iniezione sottoretinica. In fase di sperimentazione in NCT04483440 2).
Ataluren (PTC124) : Trattamento mirato a circa il 30% dei pazienti con mutazioni nonsenso, volto a un effetto di read-through 2).
Terapia cellulare e editing genomico
Trapianto di RPE derivato da iPSC : La ricerca sul trapianto di RPE differenziato da cellule staminali è in corso 2).
CRISPR : La sostituzione genica del cDNA CHM è in fase di proof-of-concept. È in studio anche la combinazione con robot chirurgici 1).
Per quanto riguarda la coroideremia sintomatica (delezione estesa Xq21), l’analisi dettagliata della relazione tra estensione della delezione e fenotipo sta progredendo, approfondendo la comprensione genetica3).
