La sindrome di Wagner è una malattia degenerativa retinica ereditaria caratterizzata da liquefazione del vitreo. Fu descritta per la prima volta da Wagner nel 1938. È causata da mutazioni del gene VCAN (CSPG2), che codifica per il versicano, un proteoglicano condroitin solfato. La trasmissione è autosomica dominante con penetranza completa, cioè tutti i pazienti con mutazione VCAN sviluppano la malattia in vario grado.
La prevalenza stimata è inferiore a 1 su 1.000.000, rendendola una malattia molto rara; in letteratura sono riportati circa 100 casi familiari e sporadici. Non vi è predilezione etnica; sono stati segnalati casi in diverse etnie, tra cui europei, asiatici e africani. Non sono presenti manifestazioni extraoculari né complicanze sistemiche.
La vitreoretinopatia erosiva (ERVR) autosomica dominante riportata da Brown et al. nel 1994 è risultata essere causata dalla stessa origine genetica della sindrome di Wagner. Inoltre, poiché presenta reperti clinici simili alla forma oculare localizzata della sindrome di Stickler, prima dell’identificazione del gene è stata talvolta considerata la stessa malattia.
A causa dell’ereditarietà autosomica dominante, la probabilità di ereditare una mutazione VCAN da un genitore affetto è del 50%. Se non viene trovata alcuna mutazione in nessuno dei due genitori (mutazione de novo), il rischio per i fratelli è basso, ma leggermente superiore rispetto alla popolazione generale a causa della possibilità di mosaicismo germinale. Il rischio per un figlio di una persona affetta di sviluppare la malattia è del 50%.
I reperti oculari della sindrome di Wagner sono vari. Possono essere suddivisi in due gruppi principali.
Reperti del vitreo
Vitreo otticamente vuoto: reperto definitorio confermato all’esame con lampada a fessura. Il vitreo è notevolmente liquefatto e il fenomeno di Tyndall è scomparso.
Cordoni e veli vitreali avascolari: opacità membranose o cordiformi all’interno del vitreo liquefatto adese alla retina equatoriale.
Degenerazione vitreale anulare avascolare periferica: un pattern anulare di degenerazione vitreale vicino all’equatore.
Reperti del fondo oculare e della retina
Inversione del decorso vascolare della papilla ottica: detta anche papilla invertita, un reperto caratteristico della sindrome di Wagner.
Atrofia corioretinica progressiva: presenta alterazioni varie tra cui aggregazione pigmentaria, guaine vascolari, degenerazione a reticolo pigmentaria e atrofia periferica.
Membrana epiretinica e alterazioni trazioniali: all’OCT si osserva una struttura iperriflettente a membrana adesa alla regione foveale (pattern diverso dal PVD legato all’età).
Distacco di retina: si verifica sia nella forma regmatogena (RRD) che in quella trazioniale. Alcuni casi presentano essudati simili alla malattia di Coats.
Frequenza del distacco di retina: in uno studio di follow-up di famiglie svizzere, l’RRD era presente nel 14% (età media di insorgenza 20 anni) e il distacco trazioniale periferico nel 25% di tutti gli occhi (55% nei soggetti sopra i 45 anni). In uno studio su famiglie francesi, 9 dei 12 soggetti esaminati presentavano distacco di retina, con un’età mediana di insorgenza di 8 anni.
Tra i reperti rari si segnalano anche: cristallino sferico, fovea ectopica, sineresi vitreale scintillante, atrofia ottica, vitreoretinopatia essudativa e uveite.
È significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale. Nel follow-up delle famiglie svizzere, il 55% dei pazienti sopra i 45 anni presentava distacco trazioniale periferico. Nelle famiglie francesi, 9 dei 12 soggetti hanno sviluppato distacco di retina, con un’età mediana di insorgenza di 8 anni. La frequenza varia notevolmente tra le famiglie.
La causa della sindrome di Wagner è esclusivamente genetica; non sono noti altri fattori di rischio.
Il gene VCAN è localizzato sul cromosoma 5q13-15 e codifica per la versicana, un proteoglicano della matrice extracellulare. La versicana esiste in quattro sottotipi (V0–V3) a seconda della presenza delle sequenze degli esoni 7 o 8. Nella sindrome di Wagner, i sottotipi contenenti l’esone 8 (V0 e V1) sono ridotti.
Tutte le mutazioni patogene riportate del gene VCAN sono mutazioni nei siti accettori o donatori di splicing degli introni 7 e 8, che causano un’anomalia dello splicing alternativo.
La maggior parte dei pazienti valutati per la sindrome di Wagner si presenta con una storia familiare consolidata. Con una storia familiare positiva e reperti clinici corrispondenti, è possibile una diagnosi clinica. In assenza di storia familiare, il test genetico aiuta a confermare la diagnosi.
I seguenti esami sono utilizzati per la diagnosi e la valutazione:
| Esame | Reperti / Scopo |
|---|---|
| Elettroretinogramma a campo totale | Ampiezza ridotta delle onde a e b (sia sistema dei bastoncelli che dei coni) |
| Angiografia con fluoresceina | Atrofia dell’EPR e perdita dei capillari coroideali |
| OCT / OCTA | Strutture membranose, assottigliamento retinico, scomparsa perivascolare |
Per una diagnosi definitiva, l’analisi di sequenza dei siti accettori e donatori di splicing degli introni 7 e 8 del gene VCAN è il primo passo migliore. Con PCR si amplifica la giunzione introne 7-esone 8 o la giunzione esone 8-introne 8 e si diagnostica un cambiamento eterozigote (anomalia di splicing) nella sequenza nucleotidica. Poiché la versicana è espressa anche nei leucociti del sangue periferico, è possibile estrarre RNA dal sangue e diagnosticare una ridotta espressione dell’esone 8 mediante PCR in tempo reale. Se il test mirato non è disponibile, si esegue l’analisi di sequenza dell’intero gene VCAN. Sono disponibili anche pannelli multigenici che includono VCAN e altri geni di sindromi nella diagnosi differenziale.
La degenerazione vitreale a velo è simile alla vitreoretinopatia essudativa familiare (FEVR), alla sindrome di Stickler e alla sindrome di Goldmann-Favre. Con il progredire della degenerazione retinica, diventa difficile distinguerla dalla retinite pigmentosa e dalla coroideremia. Le principali malattie differenziali sono:
In presenza di anamnesi familiare positiva e reperti clinici caratteristici (vitreo otticamente vuoto, atrofia corioretinica, ecc.) è possibile una diagnosi clinica. Per la conferma si esegue un test genetico e si identifica una mutazione nei siti di splicing degli introni 7 e 8 del gene VCAN. Poiché il tipo oculare limitato della sindrome di Stickler presenta reperti clinici simili, la differenziazione tramite test genetici è essenziale.
Per la sindrome di Wagner non è stabilito alcun trattamento fondamentale (modificante la malattia). Il trattamento si basa sulla terapia sintomatica in base alle condizioni associate, ed è necessario un esame oculistico regolare da parte di uno specialista del vitreo-retina almeno una volta all’anno. Inoltre, si dovrebbe effettuare un rinvio a un genetista clinico e a un consulente genetico.
Gestione della cataratta
Chirurgia della cataratta (impianto di IOL): Eseguita per cataratte che causano un significativo disturbo. Si raccomanda l’estrazione extracapsulare per prevenire la neovascolarizzazione dell’iride e il glaucoma neovascolare.
Cataratta secondaria (PCO): Se si verifica post-operatoriamente, viene trattata con capsulotomia posteriore con laser YAG.
Gestione delle malattie retiniche
Rottura retinica (senza distacco): Trattata con fotocoagulazione laser o crioterapia.
Distacco di retina, trazione maculare, membrana epiretinica: Sono indicati vitrectomia (PPV) o pneumopessia. Nel distacco retinico trazionale è necessaria la rimozione di membrane e aderenze vitreoretiniche, che può richiedere una retinotomia.
Glaucoma: Può essere trattato chirurgicamente.
Le principali complicanze della PPV per la riparazione del distacco di retina sono nuove rotture retiniche, vitreoretinopatia proliferativa (PVR) e foro maculare. I pazienti con rotture ricorrenti spesso necessitano di iniezione di olio di silicone o gas.
Il fulcro della patologia della sindrome di Wagner è un’anomalia di splicing del gene VCAN che altera la struttura della versicana, causando una precoce liquefazione del vitreo.
Il gene VCAN si trova sul cromosoma 5q13-15 e codifica per la versicana, un grande proteoglicano della matrice extracellulare. La versicana ha quattro sottotipi (da V0 a V3) a seconda della presenza o assenza degli esoni 7 o 8. Normalmente, la regione glicosaminoglicanica (GAG) della versicana inibisce l’adesione delle fibrille di collagene e mantiene la natura gelatinosa del vitreo.
Nella sindrome di Wagner, mutazioni nei siti accettori o donatori di splicing degli introni 7 o 8 causano un’anomalia dello splicing alternativo, riducendo i sottotipi contenenti l’esone 8 (V0 e V1). Di conseguenza, la quantità di glicosaminoglicani nella versicana diminuisce drasticamente, portando all’aggregazione delle fibrille di collagene e alla precoce liquefazione del vitreo. Nella cavità vitreale liquefatta rimangono opacità membranose e cordiformi, che aderiscono alla retina equatoriale o alla retina degenerata, generando trazione.
Questa serie di cambiamenti è alla base della patologia che porta alla liquefazione del vitreo, alla formazione di veli, alla trazione retinica e, successivamente, all’atrofia corioretinica. Data la penetranza completa, tutti gli individui portatori di una mutazione VCAN mostrano un certo grado di degenerazione vitreale.
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