Hội chứng Wagner (Wagner syndrome) là bệnh thoái hóa võng mạc di truyền đặc trưng bởi sự hóa lỏng dịch kính. Lần đầu tiên được báo cáo bởi Wagner vào năm 1938. Nguyên nhân là đột biến gen VCAN (CSPG2) mã hóa versican, một proteoglycan chondroitin sulfate. Bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường với sự thâm nhập hoàn toàn, nghĩa là tất cả bệnh nhân có đột biến VCAN đều phát bệnh ở các mức độ khác nhau.
Tỷ lệ hiện mắc ước tính dưới 1 trên 1.000.000 người, rất hiếm, với chỉ khoảng 100 trường hợp được báo cáo trong y văn bao gồm cả gia đình và lẻ tẻ. Không có xu hướng chủng tộc cụ thể; đã được báo cáo ở nhiều chủng tộc khác nhau như châu Âu, châu Á và châu Phi. Không có triệu chứng ngoài mắt hoặc biến chứng toàn thân.
Bệnh võng mạc dịch kính ăn mòn (ERVR) di truyền trội nhiễm sắc thể thường do Brown và cộng sự báo cáo năm 1994 được phát hiện là có cùng nguyên nhân di truyền với hội chứng Wagner. Ngoài ra, vì có biểu hiện lâm sàng tương tự thể mắt khu trú của hội chứng Stickler, nên trước khi xác định được gen, nó từng được coi là cùng một bệnh.
Do di truyền trội nhiễm sắc thể thường, xác suất thừa hưởng đột biến VCAN từ cha hoặc mẹ bị bệnh là 50%. Nếu không tìm thấy đột biến ở cả cha lẫn mẹ (đột biến mới), nguy cơ cho anh chị em ruột thấp, nhưng cao hơn một chút so với dân số chung do khả năng khảm dòng mầm. Nguy cơ cho con của người bị bệnh là 50%.
Các dấu hiệu mắt trong hội chứng Wagner rất đa dạng. Có thể chia thành hai nhóm chính.
Dấu hiệu dịch kính
Dịch kính trống rỗng về mặt quang học: Dấu hiệu xác định khi soi đèn khe. Xảy ra hiện tượng hóa lỏng dịch kính đáng kể với sự biến mất của hiện tượng Tyndall.
Dây và màng dịch kính vô mạch: Các đám mờ dạng màng và dây trong dịch kính hóa lỏng, bám vào võng mạc vùng xích đạo.
Thoái hóa dịch kính vòng vô mạch ngoại vi: Dạng vòng của thoái hóa dịch kính gần xích đạo.
Kết quả khám đáy mắt và võng mạc
Đảo ngược đường đi mạch máu ở gai thị: còn gọi là nhú đảo ngược, là dấu hiệu đặc trưng của hội chứng Wagner.
Teo hắc mạc-võng mạc tiến triển: biểu hiện với nhiều thay đổi khác nhau bao gồm kết tụ sắc tố, bao bọc mạch máu, thoái hóa dạng lưới sắc tố và teo vùng ngoại vi.
Màng trước võng mạc và thay đổi do co kéo: Trên OCT, thấy cấu trúc tăng âm giống màng bám dính quanh hố mắt (kiểu khác với bong dịch kính sau do tuổi).
Bong võng mạc: Cả hai loại: bong võng mạc do rách (RRD) và bong do co kéo. Một số trường hợp có đám xuất tiết giống bệnh Coats.
Về tần suất bong võng mạc: Trong nghiên cứu theo dõi một gia đình Thụy Sĩ, RRD xảy ra ở 14% (tuổi khởi phát trung bình 20 tuổi), và bong võng mạc do co kéo vùng ngoại vi ở 25% tổng số mắt (55% ở người trên 45 tuổi). Trong nghiên cứu một gia đình Pháp, bong võng mạc được tìm thấy ở 9/12 người, với tuổi khởi phát trung vị là 8 tuổi.
Các dấu hiệu hiếm gặp bao gồm: thể thủy tinh hình cầu, hố mắt lạc chỗ, dịch kính hóa lỏng lấp lánh, teo thị thần kinh, bệnh dịch kính võng mạc xuất tiết và viêm màng bồ đào.
Cao hơn đáng kể so với dân số chung. Trong nghiên cứu gia đình Thụy Sĩ, 55% bệnh nhân trên 45 tuổi có bong võng mạc do co kéo vùng ngoại vi. Trong gia đình Pháp, bong võng mạc xảy ra ở 9/12 người, với tuổi khởi phát trung vị là 8 tuổi. Tần suất khác nhau nhiều giữa các gia đình.
Nguyên nhân của hội chứng Wagner chỉ do di truyền, không có yếu tố nguy cơ nào khác được biết đến.
Gen VCAN nằm trên nhiễm sắc thể 5q13-15, mã hóa versican, một proteoglycan của chất nền ngoại bào. Versican có bốn phân nhóm (V0-V3) tùy thuộc vào sự có mặt của trình tự exon 7 hoặc 8. Trong hội chứng Wagner, các phân nhóm chứa exon 8 (V0 và V1) giảm đặc trưng.
Tất cả các đột biến gây bệnh VCAN được báo cáo đều là đột biến tại vị trí nối (nhận hoặc cho) trong intron 7 và 8, gây ra bất thường trong nối thay thế.
Nhiều bệnh nhân được đánh giá hội chứng Wagner đến khám với tiền sử gia đình đã được xác định. Nếu tiền sử gia đình dương tính và có các dấu hiệu lâm sàng tương ứng, có thể chẩn đoán lâm sàng. Nếu không có tiền sử gia đình, xét nghiệm di truyền hỗ trợ chẩn đoán xác định.
Các xét nghiệm sau được sử dụng để chẩn đoán và đánh giá:
| Xét nghiệm | Kết quả / Mục đích |
|---|---|
| Điện võng mạc toàn trường | Giảm biên độ sóng a và b (cả hệ thống tế bào que và tế bào nón) |
| Chụp mạch huỳnh quang | Teo biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và mất mao mạch hắc mạc |
| OCT / OCTA | Cấu trúc màng, mỏng võng mạc, mất quanh mạch |
Để chẩn đoán xác định, phân tích trình tự vị trí nhận và cho nối (splice acceptor/donor) ở intron 7 và 8 của gen VCAN là bước đầu tiên tốt nhất. Khuếch đại vùng ranh giới intron 7-exon 8 hoặc exon 8-intron 8 bằng PCR và chẩn đoán sự thay đổi dị hợp tử trình tự base (bất thường nối). Vì versican cũng được biểu hiện trong bạch cầu máu ngoại vi, có thể chiết xuất RNA từ máu và chẩn đoán giảm biểu hiện exon 8 bằng real-time PCR. Nếu xét nghiệm đích không có sẵn, tiến hành phân tích trình tự toàn bộ gen VCAN. Các bảng đa gen bao gồm VCAN và gen của các hội chứng khác trong chẩn đoán phân biệt cũng có sẵn.
Thoái hóa dịch kính dạng màn giống với bệnh võng mạc dịch kính xuất tiết gia đình (FEVR), hội chứng Stickler và hội chứng Goldmann-Favre. Khi thoái hóa võng mạc tiến triển, khó phân biệt với viêm võng mạc sắc tố và chứng teo màng mạch. Các bệnh phân biệt chính như sau:
Nếu tiền sử gia đình dương tính và có các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng (dịch kính trống rỗng về mặt quang học, teo hắc võng mạc), có thể chẩn đoán lâm sàng. Để xác nhận, tiến hành xét nghiệm di truyền để xác định đột biến ở vị trí nối intron 7 và 8 của gen VCAN. Do sự tương đồng về dấu hiệu lâm sàng với thể mắt giới hạn của hội chứng Stickler, việc phân biệt bằng xét nghiệm di truyền là cần thiết.
Chưa có phương pháp điều trị triệt để (làm thay đổi bệnh) nào được thiết lập cho hội chứng Wagner. Điều trị dựa trên liệu pháp triệu chứng theo các tình trạng bệnh kèm theo, và cần khám mắt định kỳ bởi bác sĩ chuyên khoa dịch kính võng mạc ít nhất mỗi năm một lần. Ngoài ra, nên giới thiệu đến bác sĩ di truyền lâm sàng và tư vấn di truyền.
Xử trí Đục thủy tinh thể
Phẫu thuật đục thủy tinh thể (đặt IOL): Thực hiện khi đục thủy tinh thể gây suy giảm thị lực đáng kể. Phẫu thuật lấy thủy tinh thể ngoài bao được khuyến cáo để ngăn ngừa tân mạch mống mắt hoặc glôcôm tân mạch.
Đục thủy tinh thể thứ phát (PCO): Nếu xảy ra sau phẫu thuật, được xử trí bằng mở bao sau bằng laser YAG.
Xử trí Bệnh Võng mạc
Rách võng mạc (không bong): Điều trị bằng quang đông laser võng mạc hoặc áp lạnh.
Bong võng mạc, kéo hoàng điểm, màng trước võng mạc: Cắt dịch kính (PPV) hoặc tạo khí ép võng mạc (pneumopexy) được chỉ định. Trong bong võng mạc co kéo, cần loại bỏ màng và dính dịch kính-võng mạc, đôi khi cần cắt võng mạc (retinotomy).
Glôcôm: Có chỉ định phẫu thuật.
Các biến chứng chính của PPV để sửa bong võng mạc bao gồm rách võng mạc mới, bệnh võng mạc tăng sinh dịch kính (PVR) và lỗ hoàng điểm. Bệnh nhân có rách tái phát thường cần tiêm dầu silicon hoặc khí.
Trọng tâm bệnh sinh của hội chứng Wagner là bất thường nối ghép gen VCAN làm thay đổi cấu trúc versican, gây hóa lỏng dịch kính sớm.
Gen VCAN nằm trên nhiễm sắc thể 5q13-15 và mã hóa versican, một proteoglycan lớn của chất nền ngoại bào. Versican có bốn phân nhóm (V0-V3) tùy thuộc vào sự có hay không của exon 7 hoặc 8. Bình thường, vùng glycosaminoglycan (GAG) của versican ức chế sự kết dính của các sợi collagen, duy trì tính chất gel của dịch kính.
Trong hội chứng Wagner, các đột biến tại vị trí nhận/cho nối ghép của intron 7 hoặc 8 gây ra bất thường nối ghép thay thế, làm giảm các phân nhóm chứa exon 8 (V0 và V1). Kết quả là lượng glycosaminoglycan trong versican giảm đáng kể, gây kết tụ các sợi collagen và hóa lỏng dịch kính sớm. Các đục dạng màng và dạng dây tồn tại trong khoang dịch kính đã hóa lỏng, bám vào võng mạc xích đạo hoặc võng mạc thoái hóa, gây kéo.
Chuỗi thay đổi này là nền tảng của bệnh sinh dẫn đến hóa lỏng dịch kính, hình thành màng, kéo võng mạc và sau đó là teo hắc võng mạc. Do tính thâm nhập hoàn toàn, tất cả các cá thể mang đột biến VCAN đều biểu hiện một số mức độ thoái hóa dịch kính.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
