El síndrome de Wagner es una enfermedad degenerativa retiniana hereditaria caracterizada por licuefacción vítrea. Fue reportado por primera vez por Wagner en 1938. La causa son mutaciones en el gen VCAN (CSPG2), que codifica versican, un proteoglicano de sulfato de condroitina. Presenta herencia autosómica dominante con penetrancia completa, lo que significa que todos los individuos con una mutación en VCAN desarrollan la enfermedad en algún grado.
La prevalencia estimada es de menos de 1 en 1,000,000, lo que la convierte en una enfermedad extremadamente rara, con solo alrededor de 100 casos familiares y esporádicos reportados en la literatura. No hay predilección por ningún grupo étnico específico; se han reportado casos en poblaciones diversas, incluyendo ascendencia europea, asiática y africana. No hay manifestaciones extraoculares ni complicaciones sistémicas.
La vitreorretinopatía erosiva (ERVR), reportada por Brown et al. en 1994 como una condición autosómica dominante, se ha descubierto que surge de la misma causa genética que el síndrome de Wagner. Además, debido a que presenta hallazgos clínicos similares a la forma limitada ocular del síndrome de Stickler, a veces se consideraba la misma enfermedad antes de que se identificara el gen.
Debido a la herencia autosómica dominante, la probabilidad de heredar una mutación de VCAN de un progenitor afectado es del 50%. Si no se encuentra mutación en ninguno de los padres (mutación de novo), el riesgo para los hermanos es bajo, pero ligeramente superior al de la población general debido a la posibilidad de mosaicismo germinal. El riesgo de que un hijo de una persona afectada desarrolle la condición es del 50%.
Los hallazgos oculares en el síndrome de Wagner son diversos. Se pueden dividir ampliamente en los siguientes dos grupos.
Hallazgos del vítreo
Vítreo ópticamente vacío: Un hallazgo definitorio confirmado por microscopía de lámpara de hendidura. El vítreo está marcadamente licuado y el fenómeno de Tyndall está ausente.
Hebras y velos vítreos avasculares: Opacidades membranosas o en forma de hebra dentro del vítreo licuado que se adhieren a la retina ecuatorial.
Degeneración vítrea anular avascular periférica: Un patrón anular de degeneración vítrea cerca del ecuador.
Hallazgos en fondo de ojo y retina
Inversión del patrón vascular de la papila óptica: también llamada papila invertida, un hallazgo característico del síndrome de Wagner.
Atrofia coriorretiniana progresiva: presenta cambios diversos que incluyen agregación de pigmento, vainas vasculares, degeneración en empalizada pigmentaria y atrofia periférica.
Membrana epirretiniana y cambios traccionales: la OCT muestra una estructura hiperreflectiva membranosa adherida persistentemente alrededor de la fóvea (patrón diferente del DVP relacionado con la edad).
Desprendimiento de retina: ocurren tanto el tipo regmatógeno (DRR) como el traccional. Algunos casos presentan placas exudativas similares a la enfermedad de Coats.
Frecuencia del desprendimiento de retina: en un estudio de seguimiento de una familia suiza, el DRR ocurrió en el 14% (edad media de inicio 20 años), y el desprendimiento traccional periférico se encontró en el 25% de todos los ojos (55% en mayores de 45 años). En un estudio de una familia francesa, se encontró desprendimiento de retina en 9 de 12 individuos, con una mediana de edad de inicio de 8 años.
Los hallazgos raros incluyen esferofaquia, fóvea ectópica, sínquisis centelleante, atrofia óptica, vitreorretinopatía exudativa y uveítis.
Significativamente más alto que en la población general. En el seguimiento de una familia suiza, el 55% de los pacientes mayores de 45 años presentaron desprendimiento traccional periférico. En una familia francesa, 9 de 12 individuos tuvieron desprendimiento de retina, con una mediana de edad de inicio de 8 años. La frecuencia varía mucho según la familia.
La causa del síndrome de Wagner es únicamente la predisposición genética; no existen otros factores de riesgo conocidos.
El gen VCAN se localiza en el cromosoma 5q13-15 y codifica versican, un proteoglicano de la matriz extracelular. Versican tiene cuatro subtipos (V0–V3) según la presencia de las secuencias del exón 7 u 8. El síndrome de Wagner se caracteriza por una reducción de los subtipos que contienen el exón 8 (V0 y V1).
Todas las mutaciones patogénicas reportadas en VCAN se encuentran en los sitios aceptores o donantes de splicing de los intrones 7 y 8, causando un splicing alternativo anormal.
Muchos pacientes que se someten a una evaluación del síndrome de Wagner acuden con una historia familiar establecida. Si hay antecedentes familiares positivos y hallazgos clínicos correspondientes, es posible el diagnóstico clínico; en ausencia de antecedentes familiares, las pruebas genéticas pueden ayudar a confirmar el diagnóstico.
Las siguientes pruebas se utilizan para el diagnóstico y la evaluación:
| Prueba | Hallazgos/Propósito |
|---|---|
| Electrorretinograma de campo completo | Amplitud reducida de las ondas a y b (tanto en bastones como en conos) |
| Angiografía con fluoresceína | Atrofia del EPR y pérdida de capilares coroideos |
| OCT / OCTA | Estructuras membranosas, adelgazamiento retiniano, desaparición perivascular |
Para un diagnóstico definitivo, el análisis de secuencia de los sitios aceptores y donantes de splicing de los intrones 7 y 8 del gen VCAN es el mejor primer paso. Mediante PCR se amplifica el límite intrón 7-exón 8 o el límite exón 8-intrón 8, y se diagnostican cambios heterocigotos (anomalías de splicing) en la secuencia de bases. Dado que el versican también se expresa en los leucocitos de sangre periférica, se puede extraer ARN de la sangre y diagnosticar una disminución de la expresión del exón 8 mediante PCR en tiempo real. Si no se dispone de pruebas dirigidas, se realiza el análisis de secuencia de todo el gen VCAN. También están disponibles paneles multigénicos que incluyen VCAN y genes de otros síndromes en el diagnóstico diferencial.
La degeneración vítrea en forma de velo se asemeja a la vitreorretinopatía exudativa familiar (FEVR), el síndrome de Stickler y el síndrome de Goldmann-Favre. A medida que progresa la degeneración retiniana, la diferenciación de la retinitis pigmentosa y la coroideremia se vuelve difícil. Los principales diagnósticos diferenciales son los siguientes:
El diagnóstico clínico es posible si hay antecedentes familiares positivos y hallazgos clínicos característicos (vítreo ópticamente vacío, atrofia coriorretiniana, etc.). Para la confirmación, se realizan pruebas genéticas para identificar mutaciones en los sitios de splicing de los intrones 7 y 8 del gen VCAN. Dado que el tipo ocular limitado del síndrome de Stickler tiene hallazgos clínicos similares, la diferenciación mediante pruebas genéticas es esencial.
No se ha establecido un tratamiento fundamental (modificador de la enfermedad) para el síndrome de Wagner. El tratamiento se basa en la terapia sintomática según las condiciones asociadas, y son necesarios exámenes oftalmológicos regulares por un especialista en vítreo-retina al menos una vez al año. También se debe derivar a un genetista clínico y a un consejero genético.
Manejo de la catarata
Cirugía de catarata (implante de LIO): Se realiza para cataratas que causan deterioro visual significativo. Se recomienda la extracción extracapsular para prevenir la neovascularización del iris y el glaucoma neovascular.
Opacificación de la cápsula posterior (OCP): Si ocurre postoperatoriamente, se trata con capsulotomía posterior con láser YAG.
Manejo de enfermedades retinianas
Desgarro retiniano (sin desprendimiento): Tratar con fotocoagulación láser o crioterapia.
Desprendimiento de retina, tracción macular, membrana epirretiniana: Está indicada la vitrectomía (PPV) o la neumopexia. En el desprendimiento traccional, es necesario eliminar las membranas y las adherencias vitreorretinianas, y puede requerirse retinotomía.
Glaucoma: Puede requerir cirugía.
Las principales complicaciones de la PPV para la reparación del desprendimiento de retina incluyen nuevos desgarros retinianos, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) y agujero macular. Los pacientes con desgarros recurrentes a menudo requieren inyección de aceite de silicona o gas.
La patología central del síndrome de Wagner es que las anomalías de empalme en el gen VCAN alteran la estructura de versican, lo que lleva a una licuefacción temprana del vítreo.
El gen VCAN se localiza en el cromosoma 5q13-15 y codifica versican, un gran proteoglicano de la matriz extracelular. Versican tiene cuatro subtipos (V0 a V3) según la presencia o ausencia del exón 7 u 8. Normalmente, la región de glicosaminoglicanos (GAG) de versican inhibe la adhesión de las fibrillas de colágeno, manteniendo la naturaleza gelatinosa del vítreo.
En el síndrome de Wagner, las mutaciones en los sitios aceptores o donantes de empalme del intrón 7 u 8 causan un empalme alternativo anormal, reduciendo los subtipos que contienen el exón 8 (V0 y V1). Como resultado, la cantidad de glicosaminoglicanos en versican se reduce considerablemente, lo que lleva a la agregación de fibrillas de colágeno y a la licuefacción temprana del vítreo. En la cavidad vítrea licuada quedan opacidades membranosas y cordonales, que se adhieren a la retina ecuatorial o a la retina degenerada, causando tracción.
Esta serie de cambios subyace a la patología que conduce a la licuefacción vítrea, formación de velos, tracción retiniana y, posteriormente, a la atrofia coriorretiniana. Dado que muestra penetrancia completa, todos los individuos con mutaciones en VCAN presentan algún grado de degeneración vítrea.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
