Синдром Вагнера — это наследственное дегенеративное заболевание сетчатки, характеризующееся разжижением стекловидного тела. Впервые описан Вагнером в 1938 году. Причиной являются мутации гена VCAN (CSPG2), кодирующего версикан — хондроитинсульфатный протеогликан. Наследование аутосомно-доминантное с полной пенетрантностью, то есть все пациенты с мутацией VCAN заболевают в разной степени.
Предполагаемая распространенность составляет менее 1 на 1 000 000, что делает это заболевание крайне редким; в литературе описано около 100 семейных и спорадических случаев. Этнической предрасположенности нет; случаи зарегистрированы среди различных рас, включая европейцев, азиатов и африканцев. Экстраокулярные проявления и системные осложнения отсутствуют.
Аутосомно-доминантная эрозивная витреоретинопатия (ERVR), описанная Brown и соавт. в 1994 году, как было установлено, возникает по той же генетической причине, что и синдром Вагнера. Кроме того, из-за сходства клинических проявлений с глазной ограниченной формой синдрома Стиклера, до идентификации гена это заболевание иногда считали одним и тем же.
QПередается ли синдром Вагнера от родителей к детям?
A
Вследствие аутосомно-доминантного наследования вероятность наследования мутации VCAN от пораженного родителя составляет 50%. Если мутация не обнаружена ни у одного из родителей (новая мутация), риск для братьев и сестер низок, но несколько выше, чем в общей популяции, из-за возможности мозаицизма зародышевой линии. Риск развития заболевания у ребенка пораженного человека составляет 50%.
Снижение остроты зрения: вторичное по отношению к миопии, катаракте, тракции сетчатки, эпиретинальной мембране и т.д. В запущенных случаях отслойка сетчатки может привести к слепоте.
Куриная слепота: менее выражена, чем при пигментном ретините, но отражает прогрессирующую атрофию сетчатки и сосудистой оболочки.
Сужение поля зрения: появляется и усиливается по мере прогрессирования дегенерации сетчатки.
Экзотропия (псевдокосоглазие): может наблюдаться с детства.
Глазные проявления синдрома Вагнера разнообразны. Их можно разделить на две основные группы.
Проявления стекловидного тела
Оптически пустое стекловидное тело: определяющий признак, подтверждаемый при биомикроскопии с щелевой лампой. Стекловидное тело значительно разжижено, феномен Тиндаля исчезает.
Бессосудистые стекловидные тяжи и шварты: перепончатые или тяжистые помутнения внутри разжиженного стекловидного тела, прикрепленные к экваториальной сетчатке.
Периферическая бессосудистая кольцевидная дегенерация стекловидного тела: кольцевидный рисунок дегенерации стекловидного тела вблизи экватора.
Данные осмотра глазного дна и сетчатки
Инверсия хода сосудов диска зрительного нерва: также называется инвертированным соском, характерный признак синдрома Вагнера.
Прогрессирующая хориоретинальная атрофия: проявляется разнообразными изменениями, включая скопление пигмента, сосудистые влагалища, пигментную решетчатую дистрофию и периферическую атрофию.
Эпиретинальная мембрана и тракционные изменения: на ОКТ определяется мембраноподобная гиперрефлективная структура, прилежащая к фовеа (отличается от возрастной ЗСТ).
Отслойка сетчатки: встречается как регматогенная (РРО), так и тракционная. В некоторых случаях наблюдаются экссудативные пятна, напоминающие болезнь Коутса.
Частота отслойки сетчатки: в проспективном исследовании швейцарских семей РРО выявлена у 14% (средний возраст начала 20 лет), периферическая тракционная отслойка – у 25% всех глаз (55% у лиц старше 45 лет). В исследовании французских семей отслойка сетчатки обнаружена у 9 из 12 обследованных, медиана возраста начала составила 8 лет.
К редким находкам также относятся: сферический хрусталик, эктопическая фовеа, мерцающий стекловидный синерезис, атрофия зрительного нерва, экссудативная витреоретинопатия и увеит.
QКак часто возникает отслойка сетчатки?
A
Значительно чаще, чем в общей популяции. В проспективном исследовании швейцарских семей у 55% пациентов старше 45 лет выявлена периферическая тракционная отслойка сетчатки. Во французских семьях отслойка сетчатки развилась у 9 из 12 человек, медиана возраста начала составила 8 лет. Частота значительно варьирует в зависимости от семьи.
Причина синдрома Вагнера – только генетическая предрасположенность; других известных факторов риска нет.
Ген VCAN расположен на хромосоме 5q13-15 и кодирует версикан – протеогликан внеклеточного матрикса. Версикан существует в четырех подтипах (V0–V3) в зависимости от наличия последовательностей экзонов 7 или 8. При синдроме Вагнера подтипы, содержащие экзон 8 (V0 и V1), снижены.
Все описанные патогенные мутации VCAN представляют собой мутации в сайтах акцептора или донора сплайсинга интронов 7 и 8, что приводит к нарушению альтернативного сплайсинга.
Большинство пациентов, проходящих оценку на синдром Вагнера, обращаются с установленным семейным анамнезом. При положительном семейном анамнезе и соответствующих клинических данных возможен клинический диагноз. При отсутствии семейного анамнеза генетическое тестирование помогает подтвердить диагноз.
Электроретинография (ЭРГ) : Амплитуда волн a и b снижена как в палочковой, так и в колбочковой системах. Степень аномалии варьируется у разных людей.
Флюоресцентная ангиография : Выявляются атрофия РПЭ и исчезновение хориоидальных капилляров.
ОКТ : Наблюдается разрушение наружного плексиформного слоя и значительное истончение всех слоев сетчатки. На витреоретинальном интерфейсе видны гиперрефлективные многослойные мембраны, образующие характерный паттерн «моста» над фовеа, оставаясь прикрепленными вокруг фовеа. Это отличается от типичной возрастной задней отслойки стекловидного тела.
OCTA: периваскулярное исчезновение поверхностной сети капилляров сетчатки.
Исследование поля зрения: может наблюдаться сужение поля зрения.
Для окончательного диагноза наилучшим первым шагом является анализ последовательности акцепторных и донорных сайтов сплайсинга интронов 7 и 8 гена VCAN. С помощью ПЦР амплифицируют границу интрона 7 и экзона 8 или границу экзона 8 и интрона 8 и диагностируют гетерозиготное изменение (аномалию сплайсинга) в нуклеотидной последовательности. Поскольку версикан также экспрессируется в лейкоцитах периферической крови, существует метод выделения РНК из крови и диагностики снижения экспрессии экзона 8 с помощью ПЦР в реальном времени. Если целевой тест недоступен, проводят анализ последовательности всего гена VCAN. Также доступны мультигенные панели, включающие VCAN и другие гены синдромов, входящих в дифференциальный диагноз.
Вуалеподобная дегенерация стекловидного тела напоминает семейную экссудативную витреоретинопатию (FEVR), синдром Стиклера и синдром Гольдманна-Фавра. По мере прогрессирования дегенерации сетчатки становится трудно отличить от пигментного ретинита и хориоидеремии. Основные дифференцируемые заболевания:
Синдром Стиклера: наиболее важный. Наличие или отсутствие системных симптомов (нейросенсорная тугоухость, дегенерация суставов, гипоплазия лица, расщелина неба) является ключом к дифференциации. Глазной ограниченный тип (COL2A1) различают с помощью генетического тестирования.
Эрозивная витреоретинопатия (ERVR): вызвана той же мутацией гена VCAN, что и синдром Вагнера.
При положительном семейном анамнезе и характерных клинических находках (оптически пустое стекловидное тело, хориоретинальная атрофия и др.) возможен клинический диагноз. Для подтверждения проводят генетическое тестирование и выявляют мутацию в сайтах сплайсинга интронов 7 и 8 гена VCAN. Поскольку глазной ограниченный тип синдрома Стиклера имеет сходные клинические проявления, дифференциация с помощью генетического тестирования необходима.
Для синдрома Вагнера не установлено фундаментального (модифицирующего заболевание) лечения. Лечение основано на симптоматической терапии в зависимости от сопутствующих состояний, и необходим регулярный офтальмологический осмотр специалистом по стекловидному телу и сетчатке не реже одного раза в год. Кроме того, следует направить пациента к клиническому генетику и генетическому консультанту.
Коррекция рефракции: Использование очков или контактных линз при близорукости.
Лечение амблиопии: Частота близорукости высока, и у детей необходим скрининг и лечение амблиопии.
Регулярное наблюдение: Продолжать осмотр у специалиста по витреоретинальной патологии не реже одного раза в год (BCVA, щелевая лампа, внутриглазное давление, непрямая офтальмоскопия).
Операция по удалению катаракты (имплантация ИОЛ): Проводится при катаракте, вызывающей значительные нарушения. Для предотвращения неоваскуляризации радужки и неоваскулярной глаукомы рекомендуется экстракапсулярная экстракция.
Вторичная катаракта (ПКО): При возникновении после операции лечится с помощью YAG-лазерной задней капсулотомии.
Лечение заболеваний сетчатки
Разрыв сетчатки (без отслойки): Лечится лазерной фотокоагуляцией или криотерапией.
Отслойка сетчатки, макулярная тракция, эпиретинальная мембрана: Показаны витрэктомия (PPV) или пневмопексия. При тракционной отслойке сетчатки необходимо удаление мембран и витреоретинальных спаек, может потребоваться ретинотомия.
Глаукома: Подлежит хирургическому лечению.
Основные осложнения PPV при восстановлении отслойки сетчатки включают новые разрывы сетчатки, пролиферативную витреоретинопатию (ПВР) и макулярное отверстие. Пациентам с рецидивирующими разрывами часто требуется инъекция силиконового масла или газа.
В основе патологии синдрома Вагнера лежит нарушение сплайсинга гена VCAN, которое изменяет структуру версикана и вызывает раннюю жидкостную дегенерацию стекловидного тела.
Ген VCAN расположен на хромосоме 5q13-15 и кодирует версикан — крупный протеогликан внеклеточного матрикса. Версикан имеет четыре подтипа (V0–V3) в зависимости от наличия или отсутствия экзонов 7 или 8. В норме гликозаминогликановая (GAG) область версикана подавляет адгезию коллагеновых фибрилл и поддерживает гелеобразную структуру стекловидного тела.
При синдроме Вагнера мутации в акцепторных или донорных сайтах сплайсинга интронов 7 или 8 вызывают нарушение альтернативного сплайсинга, что приводит к уменьшению подтипов, содержащих экзон 8 (V0 и V1). В результате количество гликозаминогликанов в версикане значительно снижается, происходит агрегация коллагеновых фибрилл и ранняя жидкостная дегенерация стекловидного тела. В разжиженной полости стекловидного тела остаются мембраноподобные и тяжистые помутнения, которые прилипают к экваториальной сетчатке или дегенерированной сетчатке, вызывая тракцию.
Эта последовательность изменений лежит в основе патологии, ведущей к жидкостной дегенерации стекловидного тела, образованию вуалей, тракции сетчатки и, в дальнейшем, к хориоретинальной атрофии. Учитывая полную пенетрантность, все носители мутации VCAN имеют ту или иную степень дегенерации стекловидного тела.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
